細(xì)胞的程式性死亡

細(xì)胞的程式性死亡多細(xì)胞生物生命過程中重要的生理或病理現(xiàn)象01簡介程序性細(xì)胞死亡參考文獻(xiàn)非程序性細(xì)胞死亡總結(jié)目錄03050204基本信息細(xì)胞死亡是多細(xì)胞生物生命過程中重要的生理或病理現(xiàn)象。細(xì)胞死亡有很多種，基于不同的分類標(biāo)準(zhǔn)，其分類結(jié)果也不一樣。細(xì)胞死亡有程序性和非程序性之分；也可按照死亡時(shí)細(xì)胞的形態(tài)特征進(jìn)行分類；還可按照Clarke形態(tài)學(xué)進(jìn)行分類。形態(tài)學(xué)分類與機(jī)制分類有很大的重疊，本文總結(jié)了它們之間的對應(yīng)關(guān)系。簡介簡介細(xì)胞死亡有很多種，基于不同的分類標(biāo)準(zhǔn)，其分類結(jié)果也不一樣。細(xì)胞死亡有程序性和非程序性之分，后者即壞死。程序性細(xì)胞死亡按其發(fā)生機(jī)制不同可以分為凋亡、自吞噬性程序性細(xì)胞死亡、Paraptosis、細(xì)胞有絲分裂災(zāi)難、脹亡等。也有很多學(xué)者按照死亡時(shí)細(xì)胞的形態(tài)特征進(jìn)行分類：按照細(xì)胞核形態(tài)可以分為凋亡、凋亡樣程序性細(xì)胞死亡、壞死樣程序性細(xì)胞死亡和壞死；按照Clarke形態(tài)學(xué)分類，程序性細(xì)胞死亡分為I、II、III類。形態(tài)學(xué)分類與機(jī)制分類有很大的重疊，我們總結(jié)了它們的對應(yīng)關(guān)系。非程序性細(xì)胞死亡非程序性細(xì)胞死亡程序性細(xì)胞死亡的共同點(diǎn)在于它們是細(xì)胞主動(dòng)的死亡過程，能夠被細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制劑阻斷，而非程序性細(xì)胞死亡則是細(xì)胞被動(dòng)的死亡過程，不能被細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制劑阻斷。非程序性細(xì)胞死亡即壞死，是指細(xì)胞在受到環(huán)境中的物理或化學(xué)刺激時(shí)所發(fā)生的細(xì)胞被動(dòng)死亡。其主要形態(tài)學(xué)特點(diǎn)是胞膜的破壞，細(xì)胞及細(xì)胞器水腫（胞漿泡化），但染色質(zhì)不發(fā)生凝集。細(xì)胞死亡后，細(xì)胞內(nèi)容物及前炎癥因子釋放，趨化炎癥細(xì)胞浸潤引起炎癥，以去除有害因素及壞死細(xì)胞并進(jìn)行組織重建。哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的袁均英教授和她的研究小組通過高通量的篩選，找到了一種化學(xué)小分子Necrostatin-1，能夠抑制Fas/TNFR引起的壞死。該分子能專一性地阻斷細(xì)胞壞死，但對凋亡沒有抑制作用，這種死亡方式被他們命名為Necroptosis。他們的研究還指出，壞死也能由細(xì)胞信號(hào)通路介導(dǎo)。所以說，壞死不都是非程序性的，很多信號(hào)通路介導(dǎo)壞死的發(fā)生，其原因可能是由于認(rèn)識(shí)的局限性，很多和壞死形態(tài)相似的死亡被誤認(rèn)為是壞死，因此應(yīng)該把傳統(tǒng)意義的壞死分為兩類，即壞死和壞死樣程序性細(xì)胞死亡。程序性細(xì)胞死亡一、基于機(jī)制的程序性細(xì)胞死亡分類三、形態(tài)學(xué)分類與機(jī)制分類的關(guān)系二、基于形態(tài)的程序性細(xì)胞死亡分類程序性細(xì)胞死亡一、基于機(jī)制的程序性細(xì)胞死亡分類1.凋亡1972年Kerr從形態(tài)學(xué)的角度描述了細(xì)胞的生理死亡，并將其命名為凋亡。凋亡的形態(tài)學(xué)特征為染色質(zhì)凝集、邊緣化，細(xì)胞皺縮，細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)的磷脂酰絲氨酸外翻，細(xì)胞出泡形成凋亡小體。細(xì)胞凋亡受到一系列相關(guān)基因的嚴(yán)格調(diào)控。根據(jù)凋亡信號(hào)的來源可以將細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路分成兩條：外源性通路（死亡受體通路）和內(nèi)源性通路（線粒體通路）。兩條信號(hào)通路匯集于下游的效應(yīng)Caspase。效應(yīng)Caspase在細(xì)胞凋亡的執(zhí)行階段能夠直接引起重要蛋白質(zhì)的降解和核酸酶的激活并最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。也有一些凋亡不依賴于Caspase，而是通過AIF等分子發(fā)揮效應(yīng)，其形態(tài)學(xué)變化屬于凋亡樣程序性細(xì)胞死亡。2.自吞噬性程序性細(xì)胞死亡1966年Duve和Wattiaux在發(fā)現(xiàn)溶酶體的同時(shí)發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞的自吞噬現(xiàn)象，1977年Mortimore和Schworer發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞在處于饑餓狀態(tài)時(shí)，自吞噬對其維持自身的穩(wěn)態(tài)發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。自吞噬細(xì)胞形態(tài)學(xué)上最主要的特征是細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)大量泡狀結(jié)構(gòu)，即雙層膜自吞噬泡，吞噬泡內(nèi)為胞質(zhì)及細(xì)胞器。調(diào)控自吞噬的細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)有很多，其中相對比較清楚的是PI3K和mTOR。PI3K對于早期吞噬泡的形成至關(guān)重要，而mTOR則對吞噬泡的形成及成熟起抑制作用。另外已知有十?dāng)?shù)種ATG分子參與了吞噬泡的形成。當(dāng)細(xì)胞處于氨基酸饑餓、營養(yǎng)缺乏或生長因子去除時(shí)，細(xì)胞的mTOR就會(huì)受到抑制，從而發(fā)生自吞噬。二、基于形態(tài)的程序性細(xì)胞死亡分類1.基于細(xì)胞核改變的分類細(xì)胞核在細(xì)胞死亡時(shí)變化比較明顯，所以很多人以此為標(biāo)準(zhǔn)將細(xì)胞死亡分為凋亡、凋亡樣程序性細(xì)胞死亡、壞死樣程序性細(xì)胞死亡和壞死，其中前三種是程序性細(xì)胞死亡，壞死是非程序性細(xì)胞死亡。如前所述，凋亡細(xì)胞核的特點(diǎn)是染色質(zhì)凝聚，成球狀或半月狀。其它的形態(tài)學(xué)變化還有磷脂酰絲氨酸外翻、細(xì)胞皺縮、凋亡小體形成等。凋亡一般都會(huì)伴有Caspase尤其是Caspase3的活化。凋亡樣程序性細(xì)胞死亡核的特征是染色質(zhì)凝聚的程度較低，比凋亡細(xì)胞的染色體疏松一些，同時(shí)可以有凋亡細(xì)胞其它方面的形態(tài)學(xué)的變化，多數(shù)文獻(xiàn)中描述的Caspase非依賴的凋亡歸于此類。壞死樣程序性細(xì)胞死亡一般無染色質(zhì)的凝聚或者只有疏松的點(diǎn)狀分布，一些特殊的Caspase非依賴的死亡歸于此類。線粒體在細(xì)胞死亡中扮演著核心角色，其所釋放的促進(jìn)細(xì)胞死亡的分子大致有三類。第一類是細(xì)胞色素C，它與胞漿里的Apaf-1，ATP和Caspase-9前體分子形成Apoptosome，引起Caspase-9的激活，進(jìn)而激活Caspase-3，引起典型的凋亡。第二類是超氧自由基，可以使細(xì)胞發(fā)生壞死樣程序性細(xì)胞死亡，且此效應(yīng)劑可以被抗氧化劑所拮抗。第三類是AIF，AIF可以切割染色體產(chǎn)生大的DNA片段（約50kB），而Caspase激活的DNA酶切割DNA產(chǎn)生的片段則很?。◣资畟€(gè)堿基對），二者對細(xì)胞核形態(tài)的影響也不相同。AIF可以使細(xì)胞發(fā)生凋亡樣程序性細(xì)胞死亡。三、形態(tài)學(xué)分類與機(jī)制分類的關(guān)系上述程序性細(xì)胞死亡分類似乎有些復(fù)雜，因?yàn)樾螒B(tài)學(xué)分類與機(jī)制分類具有很大的重疊；所以，如果能夠?qū)⒍呗?lián)系起來，找出它們的對應(yīng)關(guān)系，將有利于我們對于細(xì)胞死亡的理解（見表一）。1、機(jī)制分類中的凋亡按核形態(tài)分類屬于凋亡或凋亡樣程序性細(xì)胞死亡；Clarke分類屬于I型程序性細(xì)胞死亡。2、機(jī)制分類中的自吞噬性程序性細(xì)胞死亡按核形態(tài)分類應(yīng)該屬于壞死樣程序性細(xì)胞死亡，因?yàn)槠錄]有明顯的染色質(zhì)凝聚；Clarke分類屬于II型程序性細(xì)胞死亡。值得注意的是，凋亡可以以自吞噬開始，而自吞噬可以以凋亡結(jié)束，其機(jī)制為溶酶體的活化可以激活典型的內(nèi)源性凋亡通路。所以，很多自吞噬性程序性細(xì)胞死亡結(jié)果表現(xiàn)為凋亡，但也有文獻(xiàn)報(bào)道有獨(dú)立的自吞噬性程序性細(xì)胞死亡，同時(shí)又沒有凋亡發(fā)生。3、機(jī)制分類的Paraptosis按核形態(tài)分類應(yīng)該屬于壞死樣程序性細(xì)胞死亡，因其核沒有明顯的變化；Clarke分類屬于III型程序性細(xì)胞死亡。4、機(jī)制分類的細(xì)胞有絲分裂災(zāi)難嚴(yán)格來說應(yīng)該歸于凋亡，因?yàn)槠浔憩F(xiàn)出明顯的染色體凝聚。但由于其誘因比較特殊，所以習(xí)慣上把它單獨(dú)歸于一類?？偨Y(jié)總結(jié)隨著近年來對于細(xì)胞死亡的深入研究，經(jīng)典的“凋亡——壞死”的死亡分類模型已經(jīng)顯得過于簡單。一般來說，某一種死亡刺激可能引起細(xì)胞多個(gè)死亡通路的活化，細(xì)胞最終發(fā)生什么樣的死亡主要取決于被活化通路發(fā)揮作用的速度。多數(shù)情況下，Caspase通路發(fā)揮作用最快，因此程序性細(xì)胞死亡最常表現(xiàn)為凋亡。但是某些情況下，比如Caspase通路受阻時(shí)，Caspase通路不發(fā)揮作用或者速度慢于其它通路，細(xì)胞就會(huì)表現(xiàn)為凋亡樣或壞死樣程序性細(xì)胞死亡。在某些Bcl-2高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞系中，死亡刺激也往往引起凋亡樣或壞死樣程序性細(xì)胞死亡。細(xì)胞具有多種死亡方式是有其進(jìn)化必然性的。多細(xì)胞生物在生命過程中會(huì)有大量“多余的”或“生病的”細(xì)胞死掉，單一的死亡方式對于生命來說是十分危險(xiǎn)的，因?yàn)橐坏┐送肥艿揭种?，后果將不可想象。多種死亡方式的存在就像一個(gè)多重保險(xiǎn)，會(huì)“千方百計(jì)”地使應(yīng)該死亡的細(xì)胞死掉，即便是某些死亡通路受阻?，F(xiàn)在對于細(xì)胞死亡的分類還有一些混亂，隨著對于細(xì)胞死亡機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，我們期待著一個(gè)更為合理的細(xì)胞死亡分類方法。參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)ClarkePGandClarkeS.Nineteenthcenturyresearchonnaturallyoccurringcelldeathandrelatedphenomena.AnatEmbryol(Berl).1996,193:81-99LeistMandJaattelaM.Fourdeathsandafuneral:fromcaspasest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