9-內(nèi)外對(duì)話之腫瘤部位之內(nèi)科視角-陳治宇-從內(nèi)科視角看腫瘤部位對(duì)mCRC藥物治療的影響0531

從內(nèi)科視角看“腫瘤部位”對(duì)mCRC治療策略的影響復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院陳治宇隨著研究的深入，腫瘤十大特征的發(fā)現(xiàn)是藥物精準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)Cell.2000Jan7;100(1):57-70.Cell.2011Mar4;144(5):646-74PIK3CAHER2EGFRMSITP53CTNNB1RASBRAFKRAS目前ESMO指南僅推薦RAS/BRAF作為常規(guī)臨床檢測(cè)，其它檢測(cè)僅供臨床研究既往標(biāo)準(zhǔn)治療新的標(biāo)準(zhǔn)治療更多的分子標(biāo)志物AKTPTENAREGEREGmiRNACaiazza,etal.BiomarkMed2015ESMOguideline2016對(duì)于結(jié)直腸癌，驅(qū)動(dòng)基因的探索仍然在繼續(xù)，“精準(zhǔn)治療”之路仍然很長(zhǎng)如何看待腸癌腫瘤部位的預(yù)后作用？左右半結(jié)腸胚胎起源不同右半結(jié)腸起源于中胚層的中腸，而左半結(jié)腸和直腸起源于中胚層的后腸VenookAP,etal.2016ASCOAbstract3504右半及左半腸癌的主要區(qū)別比例較低上升女性多見年齡較大流行病學(xué)更高下降男性多見年齡較小腺癌↓、粘液癌↑、未分化癌↑、印戒細(xì)胞癌↑低分化↑息肉狀腫瘤↓腫瘤呈環(huán)形生長(zhǎng)↓膨脹性腫瘤邊緣多見組織學(xué)和腫瘤特征腺癌↑、粘液癌↓、未分化癌↓、印戒細(xì)胞癌↓低分化↓息肉狀腫瘤↑腫瘤呈環(huán)形生長(zhǎng)↑侵潤(rùn)性腫瘤邊緣多見因腫瘤、便秘及急診入院↓因腫瘤相關(guān)癥狀、疼痛及肛周出血/大便潛血入院↑合并癥↑腫瘤分期較晚僅肝或（和）肺轉(zhuǎn)移↓，轉(zhuǎn)移至其他部位↑臨床表現(xiàn)及癥狀因腫瘤、便秘及急診入院↑因腫瘤相關(guān)癥狀、疼痛及肛周出血/大便潛血入院↓合并癥↓腫瘤分期較早僅肝或（和）肺轉(zhuǎn)移↑，轉(zhuǎn)移至其他部位↓右半（升結(jié)腸、橫結(jié)腸）40%左半（降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸）60%回顧性分析包含6個(gè)薈萃分析，12個(gè)回顧性，62個(gè)觀察研究和7個(gè)追加支持文章

BRAF,v-raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1;CIMP,cytosine-鳥苷(CpG島甲基化表型;MSI,微衛(wèi)星不穩(wěn)定性;TNM,美國(guó)癌癥腫瘤聯(lián)合委員會(huì)，腫瘤-淋巴-轉(zhuǎn)移階段;LeeGH,etal.EurJSurgOncol2015;41:300–308手術(shù)：右半結(jié)腸癌預(yù)后差于左半結(jié)腸癌1.FrankBet.DisColonRectum2010;53:57-64.2.MeguidRA,etal.AnnSurgOncol2008;15:2388–2394.III-IV期差異顯著FrankBSEER右側(cè)差于左側(cè)化療：右半結(jié)直腸癌OS差于左半結(jié)腸癌FuFIRI:irinotecan80mg/m2asa0.5-hinfusionfollowedbyfolinicacid500mg/m2appliedover2hand5fluorouracil2000mg/m2administeredasa24-hinfusion.mIROXregimen(mIROX):irinotecan80mg/m2asa0.5-hinfusionsixtimesweeklyplusoxaliplatin85mg/m2as2-hinfusionondays15and29ofeachcycleFIRE-1研究

擴(kuò)展分析mCRC(n=423)年齡18-75既往無化療FuFIRIq49dmIROXq49dR1;1左半(n=341)vs.右半(n=82)緩解率PFSOS腫瘤部位FuFIRImIROX右半OS，月12.514.5左半OS，月25.020.4ModestDP,etal.AntiCancerDrugs2014;25(2):212-218化療+靶向：右半結(jié)直腸癌OS仍劣于左半結(jié)腸癌抗EGFR治療的左右半數(shù)據(jù)OSBev治療的左右半數(shù)據(jù)OSEGFR單抗在左右半腸癌的療效差異巨大，而貝伐珠單抗差異較小KRAS？為何右半結(jié)腸癌預(yù)后差于左半？CIMP-HMSI-HBRAF突變RAS突變CMS1和CMS3右半結(jié)腸癌預(yù)后不良基因頻率更高1.LeeGHetal.EurJSurgOncol.2015;41(3):300-8.2.LeeMS,etal.2016ASCOAbstract35063VenookAP,etal.2016ASCOAbstract3504.CIMP-HMSI-HBRAF突變KRAS突變PIK3CA突變CMS1和CMS3更低的EREG/AREGCIMP:甲基化LeeMS,etal.2016ASCOAbstract3506.右側(cè)n=63(32%)左側(cè)n=135(68%)ORP中位年齡，歲62(30-81)56(24-76)1.05(1.02-1.08)0.001男性37/63(58.7%)84/135(62.2%)0.64白人55/63(87.3%)103/135(76.3%)0.09MSI高表達(dá)5/31(16.1%)2/71(2.8%)6.63(1.21-36.3)0.026PIK3CA突變7/51(13.7%)19/112(17.0%)0.65BRAF突變22/61(36.1%)12/116(10.3%)5.45(2.47-12.0)0.00003NRAS突變7/50(14.0%)14/107(13.1%)1.00CIMP高表達(dá)24/63(38.1%)28/135(20.7%)2.35(1.22-4.54)0.015年齡、MSI、BRAF和CIMP與右側(cè)原發(fā)腫瘤相關(guān)，且這些相關(guān)因素也具預(yù)后意義PresentedByMichaelLeeat2016ASCOAnnualMeeting100500050100150100500050100150時(shí)間(月)時(shí)間(月)生存率(%)生存率(%)低表達(dá)(N=146)高表達(dá)(N=52)BRAFWT(N=155)BRAFMUT(N=34)HR1.53(1.08-2.16)P=0.001HR2.46(1.61-3.74)P<0.0001CIMPBRAFBRAFMT和CIMP高表達(dá)更多見于右側(cè)，且這些患者預(yù)后更差VenookAPetal.2017ASCOAbstract3503.CALGB/SWOG80405(Alliance)研究分析：在年齡、性別、同時(shí)或異時(shí)性轉(zhuǎn)移、CMS、MSI和BRAF狀態(tài)調(diào)整后，原發(fā)灶位置仍然是獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)2017ASCORAS野生型右半腸癌如何選擇靶向治療方案？多項(xiàng)研究均證實(shí)右半mCRC

近期療效ORR：貝伐珠單抗與西妥昔單抗相當(dāng)FIRE3：右半腸癌兩者ORR數(shù)據(jù)相當(dāng)P=0.83ORR（%）兩項(xiàng)H2H研究：右半腸癌兩種靶向藥物ORR相當(dāng)多項(xiàng)H2H研究均證實(shí)右半mCRC

長(zhǎng)期療效OS：貝伐珠單抗優(yōu)于西妥昔單抗80405：右半腸癌RASWT數(shù)據(jù)FIRE3：右半腸癌RASWT數(shù)據(jù)01224364860720.00.20.40.60.81.0OS18.323.0西妥昔單抗貝伐珠單抗HR=1.31(95%CI:0.81-2.11)P=0.28VenookA,etal.Presentedat2016ESMOStintzingS,etal.LancetOncol2016100806040200OS(%)自進(jìn)入研究后時(shí)間(月)西妥昔單抗貝伐珠單抗02448728460361213.729.2HR=1.36(95%CI:0.93-1.99)P=0.10自進(jìn)入研究后時(shí)間(月)是否進(jìn)一步排除BRAF突變患者能夠體現(xiàn)西妥昔單抗的獲益？FIRE3研究：RAS/BRAF雙野生的患者，仍然無法逆轉(zhuǎn)西妥昔單抗在右半腸癌OS劣勢(shì)FIRE3RASWTRAS/BRAFWTFOLFIRI+CETN=38FOLFIRI+BEVN=50FOLFIRI+CETN=28FOLFIRI+BEVN=37ORR(%)52.65047.442P值0.830.61PFS(%)7.69.08.010.5P值0.110.046OS(%)18.32318.923.6P值0.280.34R2016ESMOVenookAPetal.2017ASCOAbstract3503.是否進(jìn)一步排除BRAF突變患者能夠體現(xiàn)西妥昔單抗的獲益？CALGB/SWOG80405(Alliance)研究分析：即使RAS/BRAFWT的右半腸癌患者，仍無法從西妥昔單抗中獲益LeeGHetal.EurJSurgOncol.2015Mar;41(3):300-8貝伐珠單抗右半結(jié)腸癌獲益明顯的原因之一：高免疫原性？

VEGF介導(dǎo)血管生成是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素，此外腫瘤分泌VEGF對(duì)免疫系統(tǒng)亦會(huì)產(chǎn)生抑制

腫瘤源性VEGF可通過抑制樹突狀細(xì)胞的分化成熟最終來影響免疫效應(yīng)細(xì)胞對(duì)于腫瘤細(xì)胞的清除抗VEGF藥物與免疫治療的協(xié)同作用

增加腫瘤中T細(xì)胞的浸潤(rùn)、增加誘導(dǎo)調(diào)節(jié)型T細(xì)胞（Tregs）減少抑制細(xì)胞因子、髓源性抑制細(xì)胞群（MDSCs)的浸潤(rùn)10.1038/nrc2403Publishedonline3July2008BendellJ,etal.2015

ASCO-GI

Abstract

704.是否右半腸癌貝伐珠單抗是唯一靶向藥物選擇？西妥昔單抗是否優(yōu)于單純化療？西妥昔單抗在不同研究中的右半OS（月）(K)RASWT或EGFR表達(dá)患者KRAS狀態(tài)未經(jīng)選擇KRAS野生KRAS野生RAS野生n=78n=33n=46n=30n=43右半化療基線西妥昔單抗在右半獲益甚微，對(duì)比化療可能療效受損DISEASESOFTHECOLON&RECTUMVOLUME53:1(2010)Wangetal.ChineseJournalofCancer(2015)34:24

J.C.vonEinem,JCancerResClinOncol(2014)140:1607–1614HeinemannV,etal.Presentedat:ASCO.2014(abstr3600).HoutsA,etal.Poster.ASCOGI.2016(abstr550)LenzHJ,etal.2016ASCOAbstract3515.KRAS野生RAS野生型左半腸癌如何選擇靶向治療方案？左半腸癌兩種靶向藥物較單純化療均有顯著獲益兩個(gè)靶向藥物的一線PFS相當(dāng)FIRE3左半腸癌數(shù)據(jù)80405左半腸癌數(shù)據(jù)P=0.7P=0.38兩個(gè)靶向藥物的OS均優(yōu)于單純化療左半結(jié)腸癌也可具有右側(cè)基因特征YamauchiMetal.Gut2012,61:847-54.HER2擴(kuò)增病例原發(fā)灶部位多位于左半結(jié)腸SeoAN等1：HERACLES2PLoSONE9(5):e98528

LancetOncol.2016Apr20.pii:S1470-2045(16)00150-980%的病例位于左半結(jié)直腸HER2擴(kuò)增是抗EGFR單抗療效負(fù)向預(yù)測(cè)因子BertottiA,etal.CancerDiscov2011;2.JClinOncol34,2016(suppl;abstr3517)