高等藥物化學(xué)高等藥物化學(xué)

高等藥物化學(xué)高等藥物化學(xué)第一頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六第一章藥物發(fā)展簡(jiǎn)史從植物提取物到基因技術(shù)的變遷第二頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六植物生物堿成分的提取1815~1820年間，從植物中分離得到第一批具有活性的化學(xué)成分：1805年從阿片中提取得到了嗎啡生物堿概念的接受吐根堿中得到吐根素1817馬錢子中得到馬錢子堿1817金雞鈉屬植物中提取得到奎寧1820第三頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六其他：蕃木鱉堿1819胡椒堿1819咖啡因1819秋水仙堿1820毒覃堿1826（第一個(gè)被人工合成的生物堿1889）可卡因，183219世紀(jì)前60年中，上述純化的生物堿很少使用.第四頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六水楊酸和阿司匹林—第一個(gè)暢銷藥從植物中提取得到水楊酸蘇格蘭醫(yī)生提取得到了水楊苷阿司匹林1853年合成1899年阿司匹林被引入臨床阿司匹林為貝爾公司帶來巨大利潤(rùn)第五頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六第一個(gè)用于心臟病的藥物洋地黃葉中含有某中成分，可以增加泵血。后來從地黃中提取出地黃苷地高辛（1875）硝酸甘油（1844），小劑量誘發(fā)頭疼1874年發(fā)現(xiàn)舌下含服可以治療心絞痛第六頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六抗高血壓藥物直到20世紀(jì)30年代和40年代，高血壓的治療方法均是很少的，常見的有：交感神經(jīng)切除術(shù)，極低鈉飲食，熱原療法第一個(gè)用于臨床的治療高血壓的藥物是二戰(zhàn)后研制成功的--四乙胺肼屈嗪是另一個(gè)在研究抗瘧疾藥物時(shí)發(fā)現(xiàn)的第七頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素II受體拮抗劑第八頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六全身麻醉和局部麻醉藥物1776年發(fā)現(xiàn)了笑氣（NO），但并不具備鎮(zhèn)痛作用，使手術(shù)中不發(fā)生血液噴出事件乙醚的使用，乙醚和NO聯(lián)合使用（牙醫(yī)）氯仿的使用，但毒性很大氯乙烷，氟烷1956巴比妥類藥物1903筒箭毒堿第九頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六局部麻醉藥物—可卡因第十頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六抗癲癇藥物苯巴比妥藥物苯妥英鈉卡馬西平（1860年合成）和丙戊酸（1882年合成，65年后才被發(fā)現(xiàn)）20世紀(jì)90年代，新一代的看癲癇藥物被發(fā)現(xiàn)：拉莫三嗪，托吡酯等第十一頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六磺胺類抗菌藥物染料工業(yè)的興起：活細(xì)胞能被染料染色而死亡的細(xì)胞不能氨基苯胂酸鈉的化合物具有優(yōu)良的療效胂凡納明首次1910年使用，治療梅毒磺胺類藥物第十二頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六抗生素1945年抗生素的發(fā)現(xiàn)和使用上世紀(jì)40年代就發(fā)現(xiàn)了耐藥性氨基糖苷類-鏈霉素其他的抗菌藥物：對(duì)氨基水楊酸，異煙肼，環(huán)絲氨酸利福平四環(huán)素類喹諾酮類第十三頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六抗愛滋病藥物1981年發(fā)現(xiàn)第一例1984年巴斯德研究所和美國國立癌癥研究所證明了是逆轉(zhuǎn)錄病毒引起的第一個(gè)藥物是齊多夫定核苷類類和非核苷類的藥物蛋白酶抑制劑制備疫苗是唯一途徑第十四頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六抗內(nèi)分泌紊亂的藥物1891年發(fā)現(xiàn)注射羊甲狀腺素可以治療黏液性水腫用狗的胰腺提取物治療糖尿病可的松的發(fā)現(xiàn)治療炎癥性反應(yīng)和關(guān)節(jié)炎提供了新方法化學(xué)家從薯蕷科植物中提取得到的含皂苷配基的甾體類化合物植被了孕激素第十五頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六炔諾酮乙諾酮第十六頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六抗精神病藥物抗抑郁藥物抗精神病的氯丙嗪類藥物第十七頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六腫瘤的化療藥物生物烷化劑抗代謝藥物植物提取物抗腫瘤的抗生素，含蒽環(huán)的抗腫瘤藥物第十八頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六基因藥物第十九頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六藥物化學(xué)的定義和目的，藥物作用的3個(gè)階段第二十頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六定義藥物化學(xué)是研究用于預(yù)防診斷和治療人和動(dòng)物疾病的化合物的設(shè)計(jì)和制造的學(xué)科從歷史角度來看：藥物化學(xué)也包括對(duì)既存藥物的藥理性質(zhì)和構(gòu)效關(guān)系的研究IUPAC給出的正式定義為：藥物化學(xué)涉及生理活性物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和鑒定，以及在分子水平上對(duì)生理活性物質(zhì)作用機(jī)制的研究。藥物化學(xué)重要是以藥物研究為主，對(duì)一般生理活性物質(zhì)也進(jìn)行研究，同時(shí)包括對(duì)藥物及其關(guān)聯(lián)物質(zhì)代謝物的研究鑒定和合成第二十一頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六藥物化學(xué)研究的3個(gè)階段發(fā)現(xiàn)階段優(yōu)化階段開發(fā)階段第二十二頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六藥物作用的3個(gè)階段階段內(nèi)容目的藥劑學(xué)階段給藥途徑的選擇，最佳劑型的制備優(yōu)化分布，易于吸收，消除藥物的不良感官性質(zhì)藥代動(dòng)力學(xué)階段吸收，分布，代謝，排泄（ADME）調(diào)節(jié)生物利用度；投藥量與作用部位藥物濃度的比率藥效學(xué)階段藥物-受體相互作用最大活性，選擇性，最小毒性第二十三頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六先導(dǎo)化合物的探索方法及獨(dú)特的研究方法第二十四頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六1引言先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)重要有4種方法：1，既存生理藥物的修飾和改良2利用某些特定的生物學(xué)評(píng)價(jià)方法對(duì)任意選定的化合物進(jìn)行篩選3充分利用生物學(xué)，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的新發(fā)現(xiàn)以及偶然發(fā)現(xiàn)的各種生物學(xué)信息4以病理學(xué)異常有關(guān)的分子知識(shí)為基礎(chǔ)，對(duì)新的生理活性物質(zhì)進(jìn)行合理設(shè)計(jì)第二十五頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六2既存藥物的改良對(duì)已知活性的化合物進(jìn)行各種化學(xué)變換，發(fā)現(xiàn)活性更高的藥物一類是早期階段類似物，結(jié)構(gòu)類似（ME-TOO）一類是藥物類似物（ME-TOOCOPY）第二十六頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六2.1模仿新藥的贊與否1，模仿新藥最終得到藥物的可能性很高2，模仿新藥研究的第二個(gè)理由是可以利用現(xiàn)有的信息3，從經(jīng)濟(jì)上考慮研究模仿新藥是有利的，不需要進(jìn)行基礎(chǔ)研究，但競(jìng)爭(zhēng)激烈4，但這些方法因?yàn)槿狈?chuàng)新而受到譴責(zé)第二十七頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六5，模仿新藥在進(jìn)行藥理實(shí)驗(yàn)時(shí)會(huì)發(fā)現(xiàn)意想不到的原化合物沒有的新作用。如：氯丙嗪衍生物丙米嗪具有很好的抗抑郁作用。第二十八頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六3第二種方法系統(tǒng)篩選3.1徹底篩選：對(duì)化合物進(jìn)行徹底的評(píng)價(jià)如：抗組胺藥物和吩噻嗪藥物進(jìn)行篩選得到氯丙嗪3.2隨機(jī)篩選用同一種模型對(duì)大量化合物進(jìn)行篩選，如：抗生素的篩選第二十九頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六3.3高通量篩選將以上兩種方法聯(lián)合使用，也就是說可以用多種生物學(xué)靶體對(duì)數(shù)千化合物進(jìn)行篩選第三十頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六3.4高通量篩選的局限性結(jié)構(gòu)相似、性差成功率低，0.01%質(zhì)量差：生物利用度和毒性未知成本高第三十一頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六4生物信息學(xué)的利用4.1在人體內(nèi)觀察的作用4.1.1民間藥物的研究4.1.2臨床觀察到的藥物副作用第三十二頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六4.1.2臨床觀察到的藥物副作用利用副作用是發(fā)現(xiàn)新先導(dǎo)化合物的重要線索如：吩噻嗪類藥物的發(fā)現(xiàn)磺胺類藥物到降糖藥物和利尿藥物第三十三頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六4.1.3老藥新用胺碘酮最初治療心絞痛型冠心病，但后來發(fā)現(xiàn)副作用強(qiáng)后來發(fā)現(xiàn)對(duì)某些心率失常很有作用，后導(dǎo)人市場(chǎng)反應(yīng)停后來發(fā)現(xiàn)它具有免疫調(diào)節(jié)的作用對(duì)麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑具有療效。第三十四頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六4.2從植物和微生物得到的生理活性物質(zhì)吲哚乙酸的類似物5-羥色胺的類似物第三十五頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六5。有計(jì)劃的研究及其合理方法以上的藥物發(fā)現(xiàn)都是靠運(yùn)氣，更科學(xué)的方法是基于分子靶體的認(rèn)識(shí)而建立的第三十六頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六5.1L-多巴和帕金森病5.2血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑5.3Ｈ２受體拮抗藥物第三十七頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六5.5計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)第三十八頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生第三十九頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六一，天然生物活性物質(zhì)-次級(jí)代謝產(chǎn)物天然產(chǎn)物又稱為次級(jí)代謝產(chǎn)物次級(jí)代謝產(chǎn)物是生物體為了保護(hù)自己和繁衍物種而產(chǎn)生的防御性或引誘性的物質(zhì)：如植物產(chǎn)生萜類化合物以模擬昆蟲激素;再如：高緯度生長(zhǎng)的植物中黃酮和異黃酮含量較高；強(qiáng)心甙；青霉素；熱帶雨林中植物含有多種抗真菌成分第四十頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六（一）紫杉醇：促進(jìn)微管蛋白的聚合，并促進(jìn)其穩(wěn)定性，阻止微管蛋白在有絲分裂中的作用第四十一頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六（二）洛伐他汀第四十二頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六第四十三頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六（三）靛玉紅我國中藥方劑“當(dāng)歸蘆薈丸”，含有10味中藥，臨床治療慢性粒細(xì)胞白血病青黛靛玉紅水溶性小，口服吸收差甲異靛改善了溶解度和吸收性第四十四頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六第四十五頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六（四）大環(huán)內(nèi)酯類抗生素第四十六頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六環(huán)孢素A和他克莫司第四十七頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六烯二炔類抗腫瘤抗生素第四十八頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六第四十九頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六石杉?jí)A從石杉科植物千層塔分離，抑制乙酰膽堿酯酶的活性第五十頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六二，組合化學(xué)第五十一頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六以生物化學(xué)為基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)

先導(dǎo)化合物（一）5-羥色胺受體調(diào)節(jié)劑5-羥色胺是神經(jīng)遞質(zhì)，腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)5-HT水平降低引起偏頭疼5-羥色胺口服生物利用度低第五十二頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六第五十三頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六舒馬普坦選擇性5-HT1第五十四頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六IIb/IIIa糖蛋白受體拮抗劑許多內(nèi)源性激動(dòng)劑刺激血小板并發(fā)生聚集，最后導(dǎo)致纖維蛋白源與血小板Iib/IIIa受體結(jié)合被Iib/IIIa受體識(shí)別和相互作用的主要區(qū)域是纖維蛋白原的三肽殘基Arg-Gly-Asp（RGD）第五十五頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六蛇毒或水蛭素中含有RGD的線形或環(huán)狀肽，是受體的阻滯劑第五十六頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六第五十七頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六第五十八頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六第五十九頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六維甲類化合物全反式維甲酸是調(diào)節(jié)細(xì)胞分化和維持細(xì)胞正常生長(zhǎng)和發(fā)育的外源物質(zhì)，膳食中缺乏該物質(zhì)，動(dòng)物停止生長(zhǎng)維甲酸治療早幼粒白血病。第六十頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六第六十一頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六H2受體拮抗劑第六十二頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六基于臨床副作用發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)化合物（一）治療關(guān)節(jié)炎的含金藥物20世紀(jì)20年代人們認(rèn)為含金化合物可治療微生物感染，在使用時(shí)發(fā)現(xiàn)減輕了關(guān)節(jié)炎患者的癥狀第六十三頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六（二）有利尿作用的苯并噻二嗪第六十四頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六（三）降糖作用的磺酰脲第六十五頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六第六十六頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六（四）抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的D-青霉胺青酶胺能與多種金屬離子Cu2+，Pb2+，Hg2+，Zn2+等發(fā)生絡(luò)合作用，臨床上用于重金屬解毒在使用D-青梅胺解重金屬中毒時(shí)，發(fā)現(xiàn)可緩解風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀。生物化學(xué)研究表明含巰基的化合物可以溶解巨球蛋白，后者是引起結(jié)締組織免疫反應(yīng)的抗原，引起關(guān)節(jié)炎。第六十七頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六第六十八頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六（五）單胺氧化酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)酰胺基不是必需基團(tuán)第六十九頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六基于藥物代謝發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物保泰松的代謝物第七十頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六解熱鎮(zhèn)痛藥物對(duì)乙酰氨基酚第七十一頁，共七十七頁，編輯于2023年，星期六抗抑郁藥物的代謝