替雷利珠單抗注射液Tislelizumab-詳細(xì)說明書與重點(diǎn)

替雷利珠單抗注射液Tislelizumab英文名：TislelizumabInjection【成份】活性成份：替雷利珠單抗，針對程序性死亡受體-1（PD-1）的人源化單克隆抗體（IgG4變體）。輔料：檸檬酸鈉二水合物、檸檬酸一水合物、L-組氨酸鹽酸鹽一水合物、L-組氨酸、海藻糖二水合物、聚山梨酯20和注射用水。【性狀】本品為澄清至可帶輕微乳光，無色至淡黃色液體?！具m應(yīng)癥】本品適用于至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的治療。?本適應(yīng)癥是基于一項單臂臨床試驗(yàn)的客觀緩解率和緩解持續(xù)時間結(jié)果給予的有條件批準(zhǔn)。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在計劃開展中的確證性隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)?zāi)芊褡C實(shí)替雷利珠單抗治療相對于標(biāo)準(zhǔn)治療的顯著臨床獲益。尿路上皮癌。【規(guī)格】10ml:100mg【用法用量】本品須在有腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下用藥。推薦劑量：本品采用靜脈輸注的方式給藥，推薦劑量為200mg,每3周給藥一次。用藥直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。有可能觀察到非典型療效反應(yīng)（例如最初幾個月內(nèi)腫瘤暫時增大或出現(xiàn)新的病灶，隨后腫瘤縮小或新病灶消失）。如果患者臨床癥狀穩(wěn)定或持續(xù)減輕，即使有初步的疾病進(jìn)展表現(xiàn)，基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用本品治療，直至證實(shí)疾病進(jìn)展。根據(jù)個體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或永久停藥，不建議增加或減少劑量。有關(guān)暫停給藥和永久停藥的指南，請參見表1。有關(guān)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)管理的詳細(xì)指南，請參見【注意事項】。肝功能不全：目前本品尚無針對中重度肝功能不全患者的研究數(shù)據(jù)，中度或重度肝功能不全患者不推薦使用。輕度肝功能不全患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品，如需使用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。腎功能不全：目前本品尚無針對重度腎功能不全患者的研究數(shù)據(jù)，重度腎功能不全患者不推薦使用。輕度或中度腎功能不全患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品，如需使用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。兒童人群：尚無本品在18歲以下兒童及青少年中的安全性和有效性數(shù)據(jù)。老年人群：本品目前在三65歲的老年患者中應(yīng)用數(shù)據(jù)有限，建議在醫(yī)生的指導(dǎo)下慎用，如需使用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。給藥方法：本品僅供靜脈輸注使用。第一次輸注時間應(yīng)不短于60分鐘；如果耐受良好，則后續(xù)每一次輸注時間應(yīng)不短于30分鐘。輸注時所采用的輸液管須配有一個無菌、無熱源、低蛋白結(jié)合的輸液管過濾器（孔徑0.2或0.22|jm）。本品不得采用靜脈推注或單次快速靜脈注射給藥。將本品用注射用氯化鈉溶液（9mg/ml,0.9%）稀釋至1~5mg/ml之間的濃度后進(jìn)行靜脈輸注。【不良反應(yīng)】本說明書描述了在臨床試驗(yàn)中觀察到的可能由替雷利珠單抗引起的不良反應(yīng)近似發(fā)生率。由于臨床試驗(yàn)在各種不同條件下進(jìn)行，因此在不同臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能直接比較，也可能不能反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。安全性特性總結(jié)：本產(chǎn)品的安全性信息來自三項單藥臨床研究（BGB-A317-001[N=451],BGBA317-102[N=300],和BGB-A317-203[N=70]）,共涉及821例患者。腫瘤類型包括非小細(xì)胞肺癌（N=105）、食道癌（N=81）、胃癌（N=78）、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（N=70）、肝細(xì)胞癌（N=69）、結(jié)直腸癌（N=54）、卵巢癌（N=51）、尿路上皮癌（N=39）、腎細(xì)胞癌（N=37）、黑色素瘤（N=36）、乳腺癌（N=32）、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（N=29）、鼻咽癌（N=27）、膽管癌（N=18）、胰腺癌（N=10）、小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（N=10）、肉瘤（N=10）、間皮瘤（N=9）、宮頸癌（N=7）、其他類型腫瘤（N=49）O上述研究中383例接受了200mg每3周1次的替雷利珠單抗治療，355例接受了5mg/kg每3周1次的替雷利珠單抗治療，各有26例分別接受了2mg/kg或5mg/kg每2周1次的替雷利珠單抗治療,21例接受了2mg/kg每3周1次的替雷利珠單抗治療，7例接受了10mg/kg每2周1次的替雷利珠單抗治療，3例接受了0.5mg/kg每2周1次的替雷利珠單抗治療。替雷利珠單抗中位給藥時間為16周（范圍:0.6~162周）,35.7%的患者接受替雷利珠單抗治療三6個月，20.0%的患者接受替雷利珠單抗治療三12個月。接受替雷利珠單抗治療的821例患者中所有級別的不良反應(yīng)發(fā)生率為71.0%，發(fā)生率三10%的不良反應(yīng)包括：疲乏，皮疹，甲狀腺功能減退癥，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高。3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為18.4%,發(fā)生率三1%的包括:Y-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高、肺部炎癥、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、重度皮膚反應(yīng)、貧血。臨床研究中的不良反應(yīng)經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤:BGB-A317-203研究是一項在至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者中開展的開放、多中心、單臂、II期臨床試驗(yàn)，評價替雷利珠單抗單藥的安全性和有效性。共入組70例患者，接受替雷利珠單抗200mg每3周1次靜脈給藥。中位治療時間為57周（范圍:6~84周）。81.4%的患者接受替雷利珠單抗治療時間三6個月，74.3%的患者接受替雷利珠單抗治療時間三12個月。本研究中，所有級別的治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)發(fā)生率為91.4%，發(fā)生率三10%的不良反應(yīng)為發(fā)熱、甲狀腺功能減退癥、體重增加、瘙癢癥、白細(xì)胞計數(shù)降低、上呼吸道感染、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、皮疹、中性粒細(xì)胞計數(shù)降低、咳嗽、疲乏、血膽紅素升高。3級及以上的不良反應(yīng)發(fā)生率為21.4%，發(fā)生率三2%的為肺部炎癥、體重增加、重度皮膚反應(yīng)、高血壓。與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件（SAE）發(fā)生率為15.7%，發(fā)生超過1例患者的與藥物相關(guān)的SAE為肺部炎癥、發(fā)熱。4例（5.7%）患者因不良反應(yīng)永久終止替雷利珠單抗治療，分別為肺部炎癥2例（3級）、機(jī)化性肺炎1例（3級）、局灶節(jié)段性腎小球腎炎1例（3級）。8例（11.4%）患者因不良反應(yīng)暫停替雷利珠單抗治療，包括:發(fā)熱合并頭痛、乏力、帶狀皰疹、結(jié)節(jié)性紅斑、甲狀腺功能減退合并血肌酸磷酸激酶升高、骨關(guān)節(jié)炎、間質(zhì)性肺病和機(jī)化性肺炎。免疫相關(guān)性肺炎:在接受本品治療的患者中，共24例（2.9%）發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎，其中1級為3例（0.4%），2級為7例（0.9%），3級為13例（1.6%），5級為1例（0.1%）。至免疫相關(guān)性肺炎發(fā)生的中位時間為2.8個月（范圍:7天~20.8月），中位持續(xù)時間為3.3個月（范圍:0.1+~16.3+月）。有12例（1.5%）患者永久停止本品治療，有9例（1.1%）患者暫停給藥。24例中14例（58.3%）患者接受了系統(tǒng)激素治療，中位起始劑量為50mg/天（范圍:30?125mg/天），中位給藥持續(xù)時間為1.2個月（范圍:0.2?13.7+月）；24例中有13例（54.2%）患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天強(qiáng)的松等效劑量）。24例中12例（50.0%）患者肺炎緩解，至緩解的中位時間為1.0個月（范圍:0.3?3.7月）。免疫相關(guān)性腹瀉及結(jié)腸炎:在接受本品治療的患者中共9例（1.1%）發(fā)生了免疫相關(guān)性腹瀉或結(jié)腸炎，其中5例（0.6%）發(fā)生免疫相關(guān)性腹瀉，2例為3級，其余3例為1~2級；4例（0.5%）發(fā)生3級結(jié)腸炎。至免疫相關(guān)性腹瀉或結(jié)腸炎的中位發(fā)生時間為1.2個月（2天~9.9月）。中位持續(xù)時間為0.4個月（范圍：0.03~29.2+月）。有3例（0.4%）患者永久停止本品治療，有3例（0.4%）患者暫停給藥。9例中4例（44.4%）患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天強(qiáng)的松等效劑量），中位起始劑量為65mg/天（范圍：50?100mg/天），中位給藥持續(xù)時間為1.0個月（范圍：0.5?29.7+月）。9例中6例（66.7%）患者腹瀉或結(jié)腸炎緩解，至緩解的中位時間為0.3個月（范圍：0.03~5.3月）。免疫相關(guān)性肝炎：在接受本品治療的患者中，共15例（1.8%）發(fā)生免疫相關(guān)性肝功能異常，其中1級為1例（0.1%），2級為6例（0.7%），3級為8例（1.0%）。至免疫相關(guān)性肝炎發(fā)生的中位時間為1.5個月（范圍：8天?11.8月），中位持續(xù)時間為0.9個月（范圍：0.1?6.1+月）。3例（0.4%）患者永久停止本品治療，9例（1.1%）患者暫停給藥。15例中10例（66.7%）患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天強(qiáng)的松等效劑量），中位起始劑量為60mg/天（范圍：50~156.3mg）,中位給藥持續(xù)時間為0.9個月（范圍:0.4~6.0+月）。15例中7例（46.7%）患者緩解，至緩解的中位時間為0.6個月（范圍:0.1~3.6月）。免疫相關(guān)性腎炎：在接受本品治療的患者中，有2例（0.2%）患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性腎炎，分別為2級和3級。首次給藥后至腎炎發(fā)生時間分別為0.5個月和2.1個月。2級腎炎患者因此導(dǎo)致暫停本品給藥，3級腎炎患者因此永久停用本品。2例患者均接受了皮質(zhì)類固醇治療，強(qiáng)的松起始劑量分別為80mg/天和20mg/天。2例腎炎患者皮質(zhì)類固醇逐漸減量維持治療，至數(shù)據(jù)截止日，2例患者均在恢復(fù)中。免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾?。杭谞钕俟δ軠p退：在接受本品治療的患者中，共61例（7.4%）發(fā)生甲狀腺功能減退，其中1級為15例（1.8%），2級為46例（5.6%）。至發(fā)生的中位時間為3.4個月（范圍：20天?24.2月）。61例中48例（78.7%）患者使用甲狀腺激素替代治療。61例中10例（16.4%）患者緩解，至緩解的中位時間為2.1個月（范圍：0.7?5.6月）。甲狀腺功能亢進(jìn)：在接受本品治療的患者中，共28例（3.4%）發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)，其中1級為17例（2.1%），2級為10例（1.2%），3級為1例（0.1%）。至發(fā)生的中位時間為1.4個月（范圍：20天?9.0月），中位持續(xù)時間為2.1個月（范圍：0.7?30.2月）。2例（0.2%）患者暫停給藥，10例（1.2%）患者使用抗甲狀腺藥物治療。28例中21例（75.0%）患者緩解，至緩解的中位時間1.5個月（范圍：0.7?3.5月）。輸液反應(yīng):在接受本品治療的患者中，共62例（7.6%）患者出現(xiàn)輸液反應(yīng)，其中3級或4級有4例（0.5%）。大多數(shù)輸液反應(yīng)為替雷利珠單抗首次輸注時出現(xiàn)的發(fā)熱。發(fā)生輸液反應(yīng)的患者均在接受觀察或?qū)ΠY處理后痊愈，18例患者接受了糖皮質(zhì)激素治療，其中接受高劑量糖皮質(zhì)激素治療的有4例（3例2級患者分別接受87.5mg、66.7mg及50mg等效劑量強(qiáng)的松治療，1例3級患者接受50mg等效劑量強(qiáng)的松療）。3例（0.4%）患者永久停止本品治療，15例（1.8%）患者暫停給藥。免疫原性:所有治療用蛋白質(zhì)均有發(fā)生免疫原性的可能?？顾幬锟贵w（ADA）發(fā)生率的高低和檢測方法的靈敏性及特異性密切相關(guān)，并且受多種因素的影響，包括分析方法、樣本的處理方法、樣本的收集時間、合并用藥，以及患者的其他基礎(chǔ)疾病等。因此比較不同產(chǎn)品的ADA發(fā)生率時應(yīng)慎重。在接受本品0.5至10mg/kg每2周1次或每3周1次治療的患者中，采用電化學(xué)發(fā)光（ECL）免疫分析法檢測血清中是否存在抗替雷利珠單抗的抗體（ADA）。觀察到治療期間出現(xiàn)的ADA的發(fā)生率為15.1%（704例可評價患者中有106例））對ADA陽性患者的血清進(jìn)一步采用競爭性ECL配體結(jié)合測定法進(jìn)行替雷利珠單抗的中和抗體（Nab）檢測，其中4例（0.6%）患者檢測為陽性。在344例接受推薦劑量（200mg每3周1次）治療的可評價患者中，46例（13.4%?；颊邫z測到治療期間出現(xiàn)的ADA,4例（1.2%）患者檢測到中和抗體?；诂F(xiàn)有數(shù)據(jù)，尚不能判斷ADA產(chǎn)生對本品藥代動力學(xué)、有效性和安全性的影響?！窘伞繉钚猿煞莼颉境煞荨宽椣滤械娜魏屋o料存在超敏反應(yīng)的患者?！咀⒁馐马棥棵庖呦嚓P(guān)不良反應(yīng)：接受本品治療的患者可發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)，包括嚴(yán)重和致死病例。免疫相關(guān)不良反應(yīng)可發(fā)生在本品治療期間及停藥以后，可能累及任何組織器官。對于疑似免疫相關(guān)不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分的評估以排除其他病因。大多數(shù)免疫相關(guān)不良反應(yīng)是可逆的，并且可通過中斷本品治療、皮質(zhì)類固醇治療和/或支持治療來處理。整體而言，對于大部分2級以及某些特定的3級和4級免疫相關(guān)性不良反應(yīng)需暫停給藥。對于4級及某些特定的3級免疫相關(guān)性不良反應(yīng)需永久停藥（參見【用法用量】）。對于3級和4級及某些特定的2級免疫相關(guān)不良反應(yīng)，根據(jù)臨床指征，給予1~2mg/kg/天強(qiáng)的松等效劑量及其他治療，直至改善到W1級。皮質(zhì)類固醇需至少一個月的時間逐漸減量直至停藥，快速減量可能引起不良反應(yīng)惡化或復(fù)發(fā)。如果不良反應(yīng)在皮質(zhì)類固醇治療后繼續(xù)惡化或無改善，則應(yīng)增加非皮質(zhì)類固醇類別的免疫抑制劑治療。本品給藥后任何復(fù)發(fā)性3級免疫相關(guān)不良反應(yīng)，末次給藥后12周內(nèi)2級或3級免疫相關(guān)不良反應(yīng)未改善到0~1級（除外內(nèi)分泌疾?。?，以及末次給藥后12周內(nèi)皮質(zhì)類固醇未能降至WIOmg/天強(qiáng)的松等效劑量，應(yīng)永久停藥。免疫相關(guān)性肺炎：已經(jīng)在本品治療中觀察到了免疫相關(guān)性肺炎，包括致死病例（參見【不良反應(yīng)】）。應(yīng)監(jiān)測患者是否有肺炎癥狀和體征，如呼吸困難、缺氧表現(xiàn)、咳嗽、胸痛等，以及放射學(xué)改變（例如局部毛玻璃樣混濁、斑塊樣浸潤）。疑似免疫相關(guān)性肺炎的病例應(yīng)采用影像學(xué)、肺功能、動脈血氧飽和度等檢查進(jìn)行評估和確認(rèn)，并排除感染、疾病相關(guān)等其他病因。對于2級免疫相關(guān)性肺炎的患者，應(yīng)暫停本品治療，出現(xiàn)3級或4級或復(fù)發(fā)性2級免疫相關(guān)性肺炎的應(yīng)永久停止本品治療（參見【用法用量】）。免疫相關(guān)性腹瀉及結(jié)腸炎：在接受本品治療的患者中有免疫相關(guān)性腹瀉及結(jié)腸炎的報告（參見【不良反應(yīng)】）。應(yīng)監(jiān)測患者是否有免疫相關(guān)性結(jié)腸炎相關(guān)癥狀和體征，如腹痛、腹瀉、粘液便或血樣便，并排除感染和基礎(chǔ)疾病相關(guān)性病因。2級或3級免疫相關(guān)性腹瀉或結(jié)腸炎的患者，應(yīng)暫停本品治療。4級或復(fù)發(fā)性3級免疫相關(guān)性腹瀉或結(jié)腸炎，應(yīng)永久停止本品治療（參見【用法用量】）。應(yīng)考慮腸穿孔的潛在風(fēng)險，必要時行影像學(xué)和/或內(nèi)鏡檢查以確認(rèn)。免疫相關(guān)性肝炎：在接受本品治療的患者中有免疫相關(guān)性肝炎報告（參見【不良反應(yīng)】）。應(yīng)定期（每個月）監(jiān)測患者肝功能的變化及肝炎相應(yīng)的癥狀和體征，并排除感染及與基礎(chǔ)疾病相關(guān)的病因。如發(fā)生免疫相關(guān)性肝炎，應(yīng)增加肝功能檢測頻率。2級免疫相關(guān)性肝炎，應(yīng)暫停本品治療。3級或4級免疫相關(guān)性肝炎，應(yīng)永久停止本品治療（參見【用法用量】）。免疫相關(guān)性腎炎：在接受本品治療的患者中有免疫相關(guān)性腎炎報告（參見【不良反應(yīng)】）。應(yīng)定期（每個月）監(jiān)測患者腎功能的變化及腎炎相應(yīng)的癥狀和體征。如發(fā)生免疫相關(guān)性腎炎，應(yīng)增加腎功能檢測頻率。多數(shù)出現(xiàn)血清肌酐升高的患者無臨床癥狀。應(yīng)排除腎功能損傷的其他病因。2級或3級血肌酐升高應(yīng)暫停本品治療。4級血肌酐升高應(yīng)永久停止本品治療（參見【用法用量】）。免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病甲狀腺疾?。涸诮邮鼙酒分委煹幕颊咧杏屑谞钕俟δ芪蓙y的報告，包括甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退及甲狀腺炎（參見【不良反應(yīng)】）。應(yīng)密切監(jiān)測患者甲狀腺功能的變化及相應(yīng)的臨床癥狀和體征。對于癥狀性2級或3級甲狀腺功能減退，應(yīng)暫停本品治療，并根據(jù)需要開始甲狀腺激素替代治療。對于癥狀性2級或3級甲狀腺亢進(jìn)，應(yīng)暫停本品治療，并根據(jù)需要給予抗甲狀腺藥物。如果懷疑有甲狀腺急性炎癥，可考慮暫停本品治療并給予皮質(zhì)類固醇治療。當(dāng)甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進(jìn)的癥狀改善及甲狀腺功能檢查恢復(fù)，可根據(jù)臨床需要重新開始本品治療。對于4級甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀腺功能減退，須永久停止本品治療。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測甲狀腺功能，確保恰當(dāng)?shù)募に靥娲委煟▍⒁姟居梅ㄓ昧俊浚４贵w炎：應(yīng)對垂體炎患者的體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測（包括垂體功能減退和繼發(fā)性腎上腺功能不全），并排除其他病因。監(jiān)測和評估垂體相關(guān)的激素水平，必要時行功能試驗(yàn)，考慮垂體MRI檢查和自身免疫性抗體檢查。發(fā)生癥狀性2級或3級垂體炎時應(yīng)暫停本品治療，并根據(jù)臨床需要給予激素替代治療。如果懷疑急性垂體炎，可給予皮質(zhì)類固醇治療。發(fā)生4級垂體炎時必須永久停止本品治療。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測垂體功能、腎上腺功能和激素水平，根據(jù)臨床指征給予皮質(zhì)類固醇和其他激素替代療法（參見【用法用量】）。腎上腺功能不全：接受本品治療的患者報告了腎上腺功能不全（參見【不良反應(yīng)】）。應(yīng)對腎上腺功能不全患者的體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測，并排除其他病因。監(jiān)測和評估腎上腺功能相關(guān)的激素水平，必要時行功能試驗(yàn)。發(fā)生癥狀性2級腎上腺功能不全時應(yīng)暫停本品治療，并根據(jù)臨床需要給予皮質(zhì)類固醇替代治療。發(fā)生3~4級腎上腺功能不全時必須永久停止本品治療。根據(jù)臨床指征給予皮質(zhì)類固醇和其他激素替代療法（參見【用法用量】）。高血糖癥及1型糖尿?。航邮鼙酒分委煹幕颊邎蟾媪?型糖尿?。▍⒁姟静涣挤磻?yīng)】）和高血糖癥。應(yīng)對患者的高血糖或其他糖尿病體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測。根據(jù)臨床需要給予胰島素替代治療。3級高血糖癥或1型糖尿病患者應(yīng)暫停本品治療，4級高血糖癥或1型糖尿病患者必須永久停止本品治療，應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測血糖水平，確保適當(dāng)?shù)囊葝u素替代治療（參見【用法用量】）。免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)：在接受本品治療的患者中有免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)報告（參見【不良反應(yīng)】）。對1級或2級皮疹，可繼續(xù)本品治療，并對癥治療或進(jìn)行局部皮質(zhì)類固醇治療。發(fā)生3級皮疹時應(yīng)暫停本品治療，并對癥治療或進(jìn)行局部皮質(zhì)類固醇治療。發(fā)生4級皮疹、確診SJS或TEN時應(yīng)永久停止本品治療（參見【用法用量】）。免疫相關(guān)性心肌炎：在接受本品治療的患者中有免疫相關(guān)性心肌炎報告（參見【不良反應(yīng)】）。應(yīng)對心肌炎的臨床體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測，對于疑似免疫相關(guān)性心肌炎，應(yīng)進(jìn)行充分的評估以確認(rèn)病因或排除其他病因，并進(jìn)行心肌酶譜等相關(guān)檢查。發(fā)生2級心肌炎時，應(yīng)暫停本品治療，并給予皮質(zhì)類固醇治療。心肌炎恢復(fù)至0~1級后能否重新開始本品治療的安全性尚不明確。發(fā)生3級或4級心肌炎時，應(yīng)永久停止本品治療，并給予皮質(zhì)類固醇治療，應(yīng)密切監(jiān)測心肌酶譜、心功能等（參見【用法用量】）。免疫相關(guān)性胰腺炎：在接受本品治療的患者中有免疫相關(guān)性胰腺炎及免疫相關(guān)性脂肪酶升高的報告（參見【不良反應(yīng)】）。應(yīng)對血淀粉酶和脂肪酶（治療開始時、治療期間定期以及基于臨床評估具有指征時）及胰腺炎相關(guān)的臨床體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測。發(fā)生3級或4級血淀粉酶升高或脂肪酶升高、2級或3級胰腺炎時，應(yīng)暫停本品治療。發(fā)生4級胰腺炎或任何級別復(fù)發(fā)的胰腺炎時，應(yīng)永久停止本品治療（參見【用法用量】）。免疫相關(guān)性血小板減少癥：應(yīng)密切監(jiān)測患者血小板水平及有無出血傾向的癥狀和體征，如牙齦出血、瘀斑、血尿等癥狀，并排除其他病因及合并用藥因素。發(fā)生3級血小板減少時，應(yīng)該暫停用藥，給予對癥支持治療，直至改善至0~1級，根據(jù)臨床判斷是否給予皮質(zhì)類固醇治療及是否可重新開始本品治療。發(fā)生4級血小板減少時，永久停藥并積極對癥處理，必要時給予皮質(zhì)類固醇治療（參見【用法用量】）。免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)：外周神經(jīng)毒性：發(fā)生2級外周神經(jīng)毒性應(yīng)暫停本品治療，3級或4級外周神經(jīng)毒性必須永久停止本品治療（參見【用法用量】）。重癥肌無力：發(fā)生2級重癥肌無力應(yīng)暫停本品治療，給予口服吡啶斯的明治療，可根據(jù)癥狀增加劑量，并考慮開始給予皮質(zhì)類固醇治療。3級或4級重癥肌無力必須永久停止本品治療，開始皮質(zhì)類固醇治療，監(jiān)測癥狀、肺功能和神經(jīng)系統(tǒng)評估，根據(jù)臨床指征可給予血漿置換或靜脈用丙種球蛋白等治療（參見【用法用量】）。其他免疫相關(guān)不良反應(yīng)：此外，小于1%接受替雷利珠單抗治療的患者發(fā)生以下免疫相關(guān)性不良反應(yīng)：肌炎、關(guān)節(jié)炎、免疫性眼疾。其他抗PD-1/PD-L1抗體也報告了未曾在本品治療中觀察到的其他免疫相關(guān)不良反應(yīng)（參見【不良反應(yīng)】）。如果同時發(fā)生葡萄膜炎及其他免疫相關(guān)不良反應(yīng)，應(yīng)檢測是否發(fā)生了伏格特小柳-原田綜合征，需全身使用皮質(zhì)類固醇治療以防止永久失明。對于其他疑似免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分的評估以確認(rèn)病因或排除其他病因。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，首次發(fā)生2級或3級免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)暫停本品治療。對于任何復(fù)發(fā)性3級免疫相關(guān)性不良反應(yīng)（除外內(nèi)分泌疾病）和任何4級免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，必須永久停止本品治療，根據(jù)臨床指征，給予皮質(zhì)類固醇治療（參見【用法用量】）。經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者異體造血干細(xì)胞移植并發(fā)癥在同類抗PD-1抗體產(chǎn)品中,在治療開始前或終止后進(jìn)行異體造血干細(xì)胞移植（HSCT）,均有致命和嚴(yán)重并發(fā)癥報道。移植相關(guān)并發(fā)癥包括超急性移植物抗宿主?。℅VHD）、急性GVHD、慢性GVHD、降低強(qiáng)度預(yù)處理后發(fā)生的肝靜脈閉塞性疾?。╒OD）和需要皮質(zhì)類固醇治療的發(fā)熱綜合征。需要密切監(jiān)測患者的移植相關(guān)并發(fā)癥，并及時進(jìn)行干預(yù)。需要評估同種異體HSCT之前或之后使用抗PD-1抗體治療的獲益與風(fēng)險。輸液反應(yīng)：在使用替雷利珠單抗治療時可能會觀察到輸液反應(yīng)，癥狀包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、惡心、瘙癢癥、血管性水腫、低血壓、頭痛、支氣管痙攣、蕁麻疹、皮疹、嘔吐、肌痛、頭暈或高血壓?？赡馨l(fā)生罕見的危及生命的反應(yīng)。因此在輸液期間應(yīng)密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)這些癥狀和體征。出現(xiàn)2級輸液反應(yīng)時，應(yīng)降低滴速或暫停給藥，當(dāng)癥狀緩解后可考慮恢復(fù)用藥并密切觀察。如果出現(xiàn)3級或4級輸液反應(yīng)，必須停止輸液并永久停止本品治療，給予適當(dāng)?shù)乃幬镏委煟▍⒁姟居梅ㄓ昧俊浚︸{駛和操作機(jī)器能力的影響：基于本品可能出現(xiàn)疲乏等不良反應(yīng)（參見【不良反應(yīng)】），因此，建議患者在駕駛或操作機(jī)器期間慎用本品，直至確定本品不會對其產(chǎn)生不良影響。配伍禁忌：在沒有進(jìn)行配伍性研究的情況下，本品不得與其他醫(yī)藥產(chǎn)品混合。本品不應(yīng)與其它醫(yī)藥產(chǎn)品經(jīng)相同的靜脈通道合并輸注?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】妊娠期：尚無妊娠女性使用本品治療的數(shù)據(jù)。動物研究已顯示PD-1阻斷性抗體具有胚胎胎兒毒性（參見【藥理毒理】）。已知人lgG4會穿過胎盤屏障，作為一種lgG4,本品可能會經(jīng)母體傳輸給發(fā)育中的胎兒。除非臨床獲益大于潛在風(fēng)險，不建議在妊娠期間使用本品治療。哺乳期：目前尚不清楚本品是否會經(jīng)人乳分泌,以及本品對母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒及母乳產(chǎn)量的影響。由于人IgG會分泌到母乳中，本品對母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒可能存在潛在的風(fēng)險，故建議哺乳期婦女在接受本品治療期間及末次給藥后至少5個月內(nèi)停止哺乳。避孕：育齡期婦女在接受本品治療期間，以及最后一次本品給藥后至少5個月內(nèi)應(yīng)采用有效避孕措施。生育力：尚無本品對生育力潛在影響的研究數(shù)據(jù)，因此本品對男性和女性生育力的影響不詳?！緝和盟帯勘酒酚糜?8歲以下兒童和青少年的安全性和有效性尚不明確?！纠夏昊颊哂盟帯勘酒纺壳芭R床試驗(yàn)中三65歲老年患者占所有患者數(shù)的30.1%,老年患者與＜65歲的較年輕患者所有級別的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為69.2%和67.8%、3級及以上的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為18.2%和18.5%、導(dǎo)致暫停給藥的不良反應(yīng)發(fā)生率為5.3%和2.3%、導(dǎo)致永久停藥的不良反應(yīng)為5.9%和6.1%，臨床研究中沒有對老年患者進(jìn)行特殊劑量調(diào)整。由于目前臨床試驗(yàn)中老年患者人數(shù)有限，建議老年患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用，如需使用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整?！舅幬镞^量】臨床試驗(yàn)中尚未報告過藥物過量病例。若出現(xiàn)藥物過量，應(yīng)密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)不良反應(yīng)的癥狀或體征，并立即給予適當(dāng)?shù)膶ΠY治療?！九R床試驗(yàn)】經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤：在一項在中國開展的單臂、多中心、II期研究（BGB-A317-203）中評估了本品單藥用于治療復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）的療效和安全性。入組患者為經(jīng)中心病理組織學(xué)確認(rèn)的、既往自體干細(xì)胞移植（ASCT）治療無效或疾病進(jìn)展、或接受過至少兩線系統(tǒng)治療且不適合自體干細(xì)胞移植的cHL患者?；颊弑仨氂兄辽僖粋€可測量病灶，定義為最長徑＞1.5cm的結(jié)節(jié)病灶，或最長徑＞1cm的結(jié)外病灶；美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分（ECOGPS）為0或1,并有足夠的器官功能（包括肝臟、腎臟、骨髓、心肺功能等）。有中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、間質(zhì)性肺病、自身免疫性疾病、需要全身治療的嚴(yán)重急性或慢性感染的患者、首次研究藥物給藥前100天內(nèi)曾進(jìn)行自體干細(xì)胞移植或首次研究藥物給藥前4周內(nèi)接受過任何抗腫瘤治療的患者均被排除。患者接受替雷利珠單抗固定劑量200mg每3周一次靜脈給藥，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可接受的毒性，治療期間不允許升高或降低劑量，允許劑量延遲。腫瘤影像學(xué)評估采用增強(qiáng)CT和PET-CT，增強(qiáng)CT檢查時間為篩選期、第12、18、30、42、57周以及之后的每15周；PET-CT檢查時間為篩選期、第12、24、42、57周以及之后的每30周。入組的70例患者均為中國患者。全分析人群（FAS）定義為：挽救化療后接受自體干細(xì)胞移植，之后復(fù)發(fā)或進(jìn)展；對于未接受自體干細(xì)胞移植的受試者則要求：第一線化療須為全身多藥聯(lián)合化療，后續(xù)化療要求至少有一線化療為全身多藥聯(lián)合化療1）對于難治患者，指接受三2個周期化療未達(dá)到部分緩解（PR）；或者接受三4個周期化療未達(dá)完全緩解（CR）；如最佳療效或結(jié)束原因?yàn)榧膊∵M(jìn)展（PD）則化療周期數(shù)不作要求。2）對于復(fù)發(fā)患者，要求復(fù)發(fā)前近期內(nèi)至少接受過二線化療。符合上述FAS定義的患者共65人。FAS人群中，患者中位年齡為31歲（范圍:18至69歲），其中39例患者（60%）為男性患者。基線時，患者ECOG評分分別為0（72.3%）或1（27.7%）。距離初次診斷的中位時間為25.1個月，既往治療線數(shù)的中位數(shù)為3線（范圍：2至11），既往治療線數(shù)三3個的占64.6%。20%的患者既往接受過自體干細(xì)胞移植，30.8%的患者既往接受過放療，4.6%的患者接受過維布妥昔治療。最常見的病理亞型為結(jié)節(jié)硬化型58.5%，臨床分期以III、IV期為主，占83%。36.9%的患者基線時存在B癥狀，最常見癥狀為發(fā)熱，47例患者存在肺部或縱隔病灶，10.8%的患者有巨大腫塊，19例患者基線存在淋巴瘤骨髓浸潤本研究的主要終點(diǎn)為獨(dú)立審查委員會（IRC）評估的客觀緩解率（ORR）,定義為最佳療效為CR和PR的患者百分率，由IRC根據(jù)Lugano2014標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評估。次要療效終點(diǎn)包括由IRC評估的無進(jìn)展生存期（PFS）,緩解持續(xù)時間（DOR），完全緩解率（CRR）和至疾病緩解時間（TTR）。尿路上皮癌：據(jù)悉，此次替雷利珠單抗治療UC的上市申請是基于一項關(guān)鍵2期臨床研究（CTR20170071）結(jié)果，該研究共入組113例先前接受過治療的、PD-L1呈陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性中國和韓國UC患者，中位隨訪時間為8個月。結(jié)果顯示:替雷利珠單抗單藥二線治療UC的總緩解率（ORR）為23.1%，完全緩解率（CR）為7.7%，部分緩解率（PR）為15.4%。【藥理毒理】藥理作用：替雷利珠單抗為人源化重組抗PD-1單克隆抗體。T細(xì)胞表達(dá)的PD-1受體與其配體PD-L1和PD-L2結(jié)合,可以抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子生成。部分腫瘤細(xì)胞的PD-1配體上調(diào)，通過這個通路信號傳導(dǎo)可抑制激活的T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視。替雷利珠單抗與人重組PD-1結(jié)合的EC50為0.12nM,Kd值為1.45x10-10（PD-1低密度）、1.10x10-11（PD-1高密度），抑制PD-1與PD-L1結(jié)合的IC50約為0.5nM，抑制PD-1與PD-L2結(jié)合的IC50約為0.4?0.6nM。毒理研究遺傳毒性：替雷利珠單抗尚未進(jìn)行遺傳毒性試驗(yàn)。生殖毒性：替雷利珠單抗未進(jìn)行生殖毒性試驗(yàn)。替雷利珠單抗在食蟹猴重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，雌、雄動