臨床放射生物學(xué)

關(guān)于臨床放射生物學(xué)第1頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三放射生物學(xué)(radiobiology)：是研究放射線(電離輻射)對(duì)生物體作用的學(xué)科。(觀察不同質(zhì)射線照射后的各種生物效應(yīng)，以及不同內(nèi)、外因素對(duì)生物效應(yīng)的影響)臨床放射生物學(xué)(clinicalradiobiology)：是研究放射線對(duì)腫瘤和正常組織的作用機(jī)制及其照射后的反應(yīng)過程。第2頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三電離輻射生物效應(yīng)的基本過程各種不同質(zhì)的電離輻射在生物體內(nèi)能產(chǎn)生次級(jí)電子，引起電離，從電離輻射被吸收至觀察到細(xì)胞微細(xì)結(jié)構(gòu)損傷和破壞等生物效應(yīng)的這段過程，稱為原初作用過程。在此過程中放射能量的吸收和傳遞、原子的激發(fā)和電離(物理階段)、自由基的產(chǎn)生、化學(xué)鍵的斷裂等分子水平(化學(xué)階段)的變化又引起細(xì)胞、組織器官和系統(tǒng)(生物階段)的變化，最終引起整體功能變化。第3頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三放射治療中的生物物理因素是指次級(jí)粒子徑跡單位長(zhǎng)度上的能量傳遞，即帶電粒子傳給其徑跡物質(zhì)上的能量。常用單位：KeV/umLET分為兩類：低LET射線(X、γ、β射線)，LET值＜10KeV/um；高LET射線(快中子、負(fù)π介子、重粒子)，LET值＞100KeV/um輻射生物效應(yīng)與LET值有重要關(guān)系。在相同吸收劑量下，射線LET值越大，其生物效應(yīng)越大。*線性能量傳遞(linearenergytransfer,LET)第4頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三高LET射線的特性高LET射線系指快中子、質(zhì)子、負(fù)π介子以及氦、碳、氮、氧、氖等重粒子。特性：Bragg峰：高LET射線對(duì)細(xì)胞中含氧狀態(tài)依賴性??；細(xì)胞亞致死損傷修復(fù)率低細(xì)胞周期依賴性小第5頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三Bragg峰：第6頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三相對(duì)生物效應(yīng)(relativebiologicaleffect,RBE)定義：RBE=———————————————產(chǎn)生同一生物效應(yīng)的某種射線劑量

250kVX射線引起某一生物效應(yīng)所需劑量第7頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三細(xì)胞對(duì)射線的反應(yīng)從放射生物學(xué)觀點(diǎn)，對(duì)一個(gè)細(xì)胞來講，如果失去了無限增殖的能力，就意味著細(xì)胞的死亡，因?yàn)榧?xì)胞只有在不斷分裂的情況下才能生存下去。對(duì)于已分化不再增殖的細(xì)胞，只要喪失其功能便可認(rèn)為死亡。放射治療的效果，主要是根據(jù)是否殘留具有無限增殖能力的細(xì)胞，而不是要求瘤體內(nèi)的細(xì)胞達(dá)到全部破壞。第8頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三細(xì)胞致死機(jī)制——靶學(xué)說第9頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三1924年Crowther首先提出照射抑制細(xì)胞有絲分裂的原因在于染色體像著絲點(diǎn)那樣大小的體積中發(fā)生了一次電離輻射，并證明細(xì)胞分裂的抑制與照射劑量之間存在有定量關(guān)系。1946年英國放射生物學(xué)家Led出版《輻射對(duì)活細(xì)胞的作用》一書，成為靶學(xué)說的經(jīng)典之作。1947年德國物理學(xué)家Timofeeff-Ressovsky&Zimmer合著《生物學(xué)中的擊中原理》對(duì)靶學(xué)說的基本概念做了完善和補(bǔ)充?！?0頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三靶學(xué)說要點(diǎn)生物結(jié)構(gòu)內(nèi)存在對(duì)放射敏感的部分，稱之為“靶”，其損傷將引發(fā)某種生物效應(yīng)；電離輻射以離子簇的形式撞擊靶區(qū)，擊中概率遵循泊松(Poisson)分布；單次或多次擊中靶區(qū)可產(chǎn)生某種放射生物效應(yīng)，如大分子的失活或斷裂等。第11頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三細(xì)胞致死機(jī)制照射所致細(xì)胞死亡的敏感部位在核內(nèi)；DNA是射線殺傷細(xì)胞的主要靶；DNA的破壞，中斷了細(xì)胞分裂所必須的DNA復(fù)制過程；DNA損傷主要為單鏈或雙鏈的斷裂；單鏈斷裂在一定條件下還可能修復(fù)，雙鏈斷裂則難以修復(fù)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。第12頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三*射線導(dǎo)致DNA損傷的兩種方式直接作用：如果入射的放射線直接引起DNA損傷，稱為照射的直接作用。間接作用：如果放射線通過對(duì)水的電離產(chǎn)生羥自由基OH·，引起DNA損傷，稱為照射的間接作用。(據(jù)估算哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)X線所致DNA損傷的2/3是由OH·基引起的)。第13頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三*影響射線引起DNA損傷的因素(1)最重要的是細(xì)胞內(nèi)的氧，氧可以延長(zhǎng)電離輻射間接作用產(chǎn)生的羥自由基的生存時(shí)間，在明顯低氧和腫瘤壞死區(qū)域，間接作用效果降低。

第14頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三氧效應(yīng)：定義：放射效應(yīng)隨介質(zhì)中氧濃度的增加而增加，這種現(xiàn)象稱為氧效應(yīng)。氧增強(qiáng)比(oxygenenhancementratioOER)：OER值＞1，X(γ)射線OER值一般為2.5-3；高LET射線對(duì)細(xì)胞內(nèi)含氧狀態(tài)依賴性小，快中子OER值為1.5-1.7。OER=———————————————有氧條件下產(chǎn)生同樣效應(yīng)的該射線劑量缺氧條件下產(chǎn)生一定效應(yīng)的某種射線劑量第15頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三乏氧細(xì)胞：腫瘤生長(zhǎng)迅速，血管生長(zhǎng)不能滿足腫瘤生長(zhǎng)，腫瘤內(nèi)部供血不足，導(dǎo)致細(xì)胞乏氧；乏氧細(xì)胞放射敏感性只有有氧細(xì)胞的1/3；乏氧細(xì)胞損傷修復(fù)能力強(qiáng)；直徑>1mm腫瘤就會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞乏氧；實(shí)體瘤中乏氧細(xì)胞比例在10~50%左右，瘤體越大比例越高；第16頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三*影響射線引起DNA損傷的因素(2)處于不同細(xì)胞周期時(shí)相的細(xì)胞對(duì)射線敏感性不同，M期細(xì)胞對(duì)射線最敏感，其次為G2期細(xì)胞；G1期和S期細(xì)胞不敏感。電離輻射直接作用(高LET射線)引起DNA損傷較少依賴于細(xì)胞內(nèi)氧水平和細(xì)胞周期時(shí)相。第17頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三*細(xì)胞存活曲線細(xì)胞存活的概念：具有無限增殖能力細(xì)胞存活率隨照射劑量增加呈指數(shù)下降細(xì)胞存活曲線的臨床意義：研究各種細(xì)胞生物效應(yīng)與放射劑量的定量關(guān)系第18頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三D1(初始斜率)：細(xì)胞存活曲線的初始部分。是將存活細(xì)胞數(shù)目降至照射前數(shù)目的37%所需的射線劑量。表示受照射細(xì)胞在低劑量范圍的放射敏感性。D0(最終斜率)：是指細(xì)胞存活從0.1下降到0.037或從0.01下降到0.0037所需的劑量，亦稱為平均致死劑量。表示受照射細(xì)胞在高劑量區(qū)的放射敏感性。

D0值越大，細(xì)胞對(duì)放射越抗拒。Dq(準(zhǔn)域劑量)：是指肩區(qū)的寬度，將細(xì)胞存活曲線直線部分延長(zhǎng)，與通過存活率為1的橫軸相交點(diǎn)的劑量。表示亞致死損傷的修復(fù)能力，Dq值越大，說明造成細(xì)胞指數(shù)性死亡所需的劑量越大。N(外推數(shù))：是指細(xì)胞內(nèi)所含放射敏感區(qū)域數(shù)，即靶數(shù)。(因隨實(shí)驗(yàn)條件改變而有較大幅度的變化，與實(shí)際情況不符，現(xiàn)已少用)第19頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三*α/β比值與線性二次模式(LQ模式)電離輻射作用于靶細(xì)胞并造成該細(xì)胞損傷由α和β兩個(gè)損傷概率復(fù)合而成，并分別對(duì)應(yīng)于早、晚反應(yīng)兩項(xiàng)殺傷。α：?jiǎn)螕綦p鏈斷裂系數(shù)；即單次擊中，DNA雙鏈斷裂，其損傷與吸收劑量成正比，N1=αD。β：多擊單鏈斷裂系數(shù)；是指多次擊中，DNA單鏈斷裂，其損傷與吸收劑量的平方成正比，

N2=βD2。α/β比值：表示引起細(xì)胞殺傷中單擊和雙擊成分相等時(shí)的射線劑量。

αD=βD2；D=α/β第20頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三DNA分子發(fā)生雙鏈斷裂的兩種能量沉積形式第21頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三*線性二次模式(Linear-quadraticmodel,LQ)S=e-n(αd+βd2)S:細(xì)胞存活率；e:自然對(duì)數(shù)；n:照射次數(shù)：d:分次劑量公式兩邊取自然對(duì)數(shù)得出：-lnS=n(αd+βd2)-lnS代表放射線的生物效應(yīng)，用“E”表示，則為：E=n(αd+βd2)E：生物效應(yīng)；n：照射次數(shù)；d：分次劑量根據(jù)細(xì)胞存活曲線推導(dǎo)得出：第22頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三*LQ模式的臨床意義描述了組織生物效應(yīng)與分次照射及劑量之間的關(guān)系預(yù)測(cè)不同劑量分割方式的生物效應(yīng)進(jìn)行不同劑量分割方式的等效轉(zhuǎn)換S=e-n(αd+βd2)E=n(αd+βd2)n1(αd1+βd12)=n2(αd2+βd22)第23頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織不同組織射線照射后反應(yīng)不同。根據(jù)細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)和α/β比值將正常組織分成早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織。早反應(yīng)組織：指機(jī)體內(nèi)分裂、增殖活躍并對(duì)放射線早期反應(yīng)強(qiáng)烈的組織，如上皮、黏膜、造血組織、精原細(xì)胞等；(包括大多數(shù)腫瘤組織)晚反應(yīng)組織：指機(jī)體內(nèi)無再增殖能力，損傷后僅以修復(fù)代償其功能的細(xì)胞組織，如脊髓、腎、肺、肝、結(jié)締組織等。第24頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三第25頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三早反應(yīng)組織和大多數(shù)腫瘤的α/β值大(10Gy左右)；晚反應(yīng)組織的α/β值小(約2~3Gy)。早、晚反應(yīng)組織對(duì)不同分次照射的反應(yīng)不同。晚反應(yīng)組織比早反應(yīng)組織有較大的修復(fù)能力，分次劑量對(duì)晚反應(yīng)組織的影響比早反應(yīng)組織大，因此，大分次劑量對(duì)晚反應(yīng)組織更為有害。第26頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三不同單次劑量與等效常規(guī)分割劑量對(duì)照*常規(guī)分割：2Gy/次，5次/周。第27頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三放射損傷與修復(fù)致死性損傷(lethaldamage,LD)：在任何情況下都不能使細(xì)胞修復(fù)的損傷。亞致死性損傷(sublethaldamage,SLD)：照射后經(jīng)過一定時(shí)間能完全修復(fù)的損傷。(DNA單鏈斷裂)潛在致死性損傷(potentiallethaldamage,PLD)：受照射后在一定條件下可以修復(fù)的損傷。(DNA雙鏈斷裂)*細(xì)胞放射損傷的分類：第28頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三細(xì)胞放射損傷的修復(fù)：亞致死性損傷的修復(fù)(SLDR)：潛在致死性損傷的修復(fù)(PLDR)：射線的性質(zhì)：低LET射線有SLDR

及PLDR劑量率：劑量率高修復(fù)差氧效應(yīng)：處于乏氧狀態(tài)的細(xì)胞修復(fù)能力強(qiáng)細(xì)胞所處周期時(shí)相：S期存活曲線肩區(qū)最大其他：輻射增敏劑和防護(hù)劑、加熱影響細(xì)胞放射損傷及修復(fù)的因素：第29頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三*分次照射后的組織反應(yīng)——4個(gè)“R”亞致死損傷修復(fù)(repairofsublethaldamage)再群體化(repopulation)細(xì)胞周期時(shí)相再分布(redistributionwithinthecellcycle)腫瘤乏氧細(xì)胞再氧合(reoxygenation)第30頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三亞致死損傷修復(fù)(repairofsublethaldamage)分次照射的主要目的是保護(hù)正常組織，但亦使部分腫瘤組織亞致死損傷得到修復(fù)。早反應(yīng)組織及腫瘤組織修復(fù)的主要方式是增殖，亞致死損傷修復(fù)作用較小晚反應(yīng)組織的修復(fù)能力較強(qiáng)，且?guī)缀醪淮嬖诩?xì)胞的再增殖，亞致死損傷修復(fù)對(duì)其至關(guān)重要分次劑量減低或照射次數(shù)增加，對(duì)晚反應(yīng)組織具有“保護(hù)”作用大分割劑量對(duì)晚反應(yīng)組織更為有害較小的分次劑量會(huì)獲得較好的治療增益為保證晚反應(yīng)組織亞致死損傷完全修復(fù)，兩次照射之間要留有充足的時(shí)間間隔(＞6小時(shí))第31頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三再群體化(再增殖)(repopulation)組織損傷后，干細(xì)胞及子代細(xì)胞在機(jī)體調(diào)節(jié)機(jī)制作用下，增殖、分化、恢復(fù)組織原來形態(tài)的過程，稱為再群體化。腫瘤細(xì)胞的再群體化：實(shí)驗(yàn)表明，放射治療后殘留腫瘤細(xì)胞存在快速再增殖，稱為加速再群體化。在常規(guī)放療期間，大部分早反應(yīng)組織有一定程度的快速再群體化；而晚反應(yīng)組織一般認(rèn)為療程中不發(fā)生再群體化。細(xì)胞的加速再增殖對(duì)早反應(yīng)正常組織放射損傷的修復(fù)具有重要作用。(口腔黏膜、皮膚)第32頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三細(xì)胞周期再分布

(redistribution)分次照射后，處于敏感時(shí)相的腫瘤細(xì)胞群損傷最重乃至死亡，殘留細(xì)胞部分出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞周期的再分布。隨時(shí)間推移處于細(xì)胞周期中敏感時(shí)相(G2-M期)的細(xì)胞比例增大。因此，腫瘤細(xì)胞周期的再分布起到“自身增敏”作用。第33頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三腫瘤乏氧細(xì)胞再氧合

(reoxygenation)分次照射中，由于腫瘤體積縮小，乏氧細(xì)胞變得接近血管，使供血供氧改善。腫瘤乏氧細(xì)胞的再氧合對(duì)提高放射治療增益比有益。腫瘤細(xì)胞照射后再氧合時(shí)間大多數(shù)在6-24小時(shí)內(nèi)完成。第34頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三分次照射的生物效應(yīng)分次照射增加了正常組織的耐受性而不增加腫瘤對(duì)射線的耐受，同時(shí)由于腫瘤細(xì)胞具有較大的再增殖能力，因此增加了照射的敏感性。分次次數(shù)少和大劑量時(shí)，晚期并發(fā)癥增加，而對(duì)急性反應(yīng)影響較小。第35頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三第36頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三正常組織的放射反應(yīng)B-T定律(Bergonie＆Tribendeau,1906)：細(xì)胞和組織的放射敏感性與其分裂活動(dòng)成正比，與其分化程度成反比。早反應(yīng)組織：皮膚、黏膜、造血系統(tǒng)、生殖腺等晚反應(yīng)組織：脊髓、腎、肺、肝、骨、血管系統(tǒng)等第37頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三正常組織耐受量(cGy)第38頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三TD5/5：最小耐受劑量；指在標(biāo)準(zhǔn)治療條件下治療后5年內(nèi)，小于或等于5%的病例發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的劑量。TD50/5：最大耐受劑量；指在標(biāo)準(zhǔn)治療條件下治療后5年內(nèi)，50%的病例發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的劑量。第39頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三腫瘤組織的放射反應(yīng)大多數(shù)腫瘤屬于早反應(yīng)組織根據(jù)腫瘤組織受到射線照射后的反應(yīng)程度，依敏感性將腫瘤分為三類：敏感的腫瘤：主要來源于生殖造血系統(tǒng)及低分化腫瘤——精原細(xì)胞瘤，惡性淋巴瘤，小細(xì)胞肺癌，腎母細(xì)胞瘤等；較敏感的腫瘤：大多為鱗狀上皮組織來源——鼻咽癌，食管癌，非小細(xì)胞肺癌，皮膚癌等；不敏感的腫瘤：多為間葉組織來源——軟組織纖維肉瘤，脂肪肉瘤，骨肉瘤，黑色素瘤等。第40頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三腫瘤的放射敏感性與放射可治愈性放射敏感性是指腫瘤對(duì)放射的反應(yīng)，即照射后腫瘤縮小的程度及速度。腫瘤的放射敏感性取決于它們的組織來源、分化程度、腫瘤的大體類型及病人的一般狀況。放射可治愈性是指在腫瘤的原發(fā)部位或區(qū)域把腫瘤清除掉。放射敏感性與放射可治愈性之間無明顯相關(guān)。一個(gè)腫瘤可能放射敏感但不能治愈，或反之。第41頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三如何提高腫瘤的放射敏感性？第42頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三*治療比(therapeuticratio,TR)放療方案的設(shè)計(jì)原則是：最大限度地控制腫瘤，同時(shí)將并發(fā)癥降至最低。(尋求劑量的平衡點(diǎn))臨床上常用治療增益系數(shù)(therapeuticgainfactor,TGF)表達(dá)某治療方案的臨床可行性TGF必須＞1，值愈大愈好。TGF=———————————————同一治療手段對(duì)正常組織的影響某治療手段對(duì)腫瘤的影響第43頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三第44頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三第45頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三1932年Coutard提出的經(jīng)典常規(guī)分割方式，在使腫瘤得到控制，而不造成正常組織嚴(yán)重急性反應(yīng)和晚期損傷方面，取得了最優(yōu)秀的平衡。在這種平衡下，腫瘤得到了控制，但并沒有被最大限度地殺滅，因?yàn)椴坏貌豢紤]到正常組織所受到的損傷，并為此而妥協(xié)。第46頁，講稿共54頁，2023年5月2日，星期三*時(shí)間—?jiǎng)┝俊执侮P(guān)系晚反應(yīng)組織受照后多以亞致死損傷修復(fù)補(bǔ)充細(xì)胞丟失，而早反應(yīng)組織則以再增殖方式補(bǔ)充細(xì)胞丟失；晚反應(yīng)組織受單次劑量影響大，故多分次每次小劑量有利于保護(hù)晚反應(yīng)正常組織；常規(guī)分割治療中，受照組織再氧合速度快于二次分割的時(shí)間間隔；早反應(yīng)組織有很大的增殖能力，加速放療能較好地控制早反應(yīng)腫瘤組織的增殖；常規(guī)分割中，如出現(xiàn)停照情況，則會(huì)發(fā)生腫瘤細(xì)胞的加速再增殖；總劑量相同，治療時(shí)間延長(zhǎng)，腫瘤控制率降低。第47頁，講稿共54頁，2