胰管狹窄的內(nèi)鏡下支架置入術(shù)發(fā)展歷史及臨床進(jìn)展

2022胰管狹窄的內(nèi)鏡下支架置入術(shù)發(fā)展歷史及臨床進(jìn)展（全文）摘要胰管狹窄是胰腺疾病常見(jiàn)的病理生理改變，可導(dǎo)致胰液流出受阻、胰腺實(shí)質(zhì)高壓和局部缺血，誘發(fā)腹痛和加速胰腺內(nèi)外分泌功能減退。擴(kuò)張胰管、通暢引流為胰管狹窄的治療核心。隨著經(jīng)內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)的不斷完善，內(nèi)鏡治療逐漸成為胰管狹窄的一線治療方法，常用手段有括約肌切開(kāi)術(shù)、狹窄擴(kuò)張術(shù)和支架置入術(shù)。其中，括約肌切開(kāi)術(shù)和狹窄擴(kuò)張術(shù)效果不持久，常作為支架置入術(shù)的先導(dǎo)步驟。本文就胰管狹窄的內(nèi)鏡下支架置入術(shù)發(fā)展歷史及臨床進(jìn)展進(jìn)行了綜述。胰管狹窄是胰腺疾病常見(jiàn)的病理生理改變，多位于胰頭部，可導(dǎo)致胰管梗阻、胰腺實(shí)質(zhì)高壓和局部缺血，誘發(fā)腹痛及加速胰腺內(nèi)外分泌功能減退。目前對(duì)主胰管狹窄的定義尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)鏡學(xué)會(huì)認(rèn)定的標(biāo)準(zhǔn)為：主胰管上游直徑不小于6mm;在狹窄上游插入6Fr導(dǎo)管時(shí)造影劑無(wú)法流出；從狹窄上游插入的鼻胰管中連續(xù)注入1L鹽水持續(xù)12?24h引起腹痛，以上3條滿(mǎn)足1條即可m。擴(kuò)張胰管、通暢引流為胰管狹窄的治療核心。隨著ERCP的不斷完善，內(nèi)鏡治療逐漸成為胰管狹窄的一線治療方法，常用手段有括約肌切開(kāi)術(shù)、狹窄擴(kuò)張術(shù)（塑料探條、金屬探條、柱狀球囊）和支架置入術(shù)。括約肌切開(kāi)術(shù)和狹窄擴(kuò)張術(shù)效果不持久，常作為支架置入術(shù)的先導(dǎo)步驟。因此，胰管支架置入術(shù)在胰管狹窄的治療中占據(jù)重要地位。01胰管狹窄的形成原因我們根據(jù)狹窄類(lèi)型的不同，將胰管狹窄分為廣義狹窄和狹義狹窄。狹義的胰管狹窄是指炎癥、創(chuàng)傷和先天發(fā)育異常等原因?qū)е乱认倮w維化、瘢痕攣縮，進(jìn)而導(dǎo)致管腔狹窄，常見(jiàn)病因有慢性胰腺炎(chronicpancreatitisCP)、車(chē)禍傷、醫(yī)源性損傷和胰腺分裂(pancreasdivisum，PD)。廣義的胰管狹窄除了以上病因外，還包括外部因素導(dǎo)致的胰管狹窄，但胰管本身結(jié)構(gòu)并未明顯改變，如外源性壓迫(胰腺癌、膽管癌、壺腹癌等)、Oddi括約肌功能障礙(sphincterofOddidysfunction，SOD)和胰管結(jié)石等。02胰管支架的發(fā)展歷史自1983年Seigel[2]首次在十二指腸鏡下成功將塑料胰管支架置入主胰管用來(lái)緩解CP癥狀以來(lái)，胰管支架的應(yīng)用日益廣泛。根據(jù)材質(zhì)的不同，胰管支架可分為塑料支架、自膨式金屬支架(self-expandingmetalstents，SEMS)、生物可降解自膨式支架(biodegradableself-expandingstents，BD-SESs)和放射性粒子支架等。塑料支架：根據(jù)支架的材質(zhì)不同，塑料胰管支架可分為聚乙烯支架、聚氨酯支架或聚四氟乙烯支架；根據(jù)形狀不同，又可分為直線型、豬尾型和S型。塑料支架向著材質(zhì)更柔軟、不易移位和形狀更符合胰管生理彎曲的方向發(fā)展。為更好地適應(yīng)主胰管的生理形態(tài)，研究者主要從支架形狀和材質(zhì)兩個(gè)方面進(jìn)行改進(jìn)。26年Ishihara等［3］在20例合并胰管狹窄的CP患者中應(yīng)用一種外觀類(lèi)似“?”型物Fr塑料支架，其中19例患者術(shù)后腹痛明顯緩解。28年Boursier等［4］將聚氨酯多側(cè)孔塑料支架應(yīng)用于13例CP患者，其中11例患者腹痛得到有效緩解。相較于聚乙烯支架，聚氨酯支架順應(yīng)性更好，同時(shí)側(cè)孔可以提高引流效率。針對(duì)不適于ERCP治療的患者，有研究者嘗試在EUS引導(dǎo)下置入胰管支架來(lái)緩解胰管狹窄。2015年Itoi等技］首次設(shè)計(jì)了可在EUS引導(dǎo)下順行放置的單豬尾塑料支架，該支架有4個(gè)凸緣(近遠(yuǎn)端各2個(gè))和豬尾末端，可以防止支架移位，納入的8例因主胰管狹窄或胰腸吻合術(shù)后吻合狹窄而導(dǎo)致急性復(fù)發(fā)性胰腺炎的患者均成功置入該支架，并且臨床癥狀完全緩解。SEMS:由鎳鈦合金或不銹鋼制成，根據(jù)支架表面有無(wú)覆膜可分為無(wú)覆膜型、部分覆膜型和全覆膜型，覆膜的材質(zhì)可有硅樹(shù)脂、聚氨酯或聚四氟乙烯。1999年Eisendrath和Deviere［6］首次應(yīng)用SEMS治療伴有主胰管狹窄的CP患者，發(fā)現(xiàn)無(wú)覆膜支架更易因支架內(nèi)上皮增生導(dǎo)致狹窄復(fù)發(fā)和支架取出困難。隨著材料科學(xué)的飛速發(fā)展，28年P(guān)ark等［7］首次于CP患者中應(yīng)用聚四氟乙烯全覆膜自膨式金屬支架(fullycoveredself-expandingmetalstents，F(xiàn)CSEMS)，術(shù)后患者的胰管狹窄均得到改善，隨訪5個(gè)月胰腺疼痛的癥狀無(wú)復(fù)發(fā)。為預(yù)防支架向胰尾部移位，2010年Moon等［8］設(shè)計(jì)了一種表面覆有硅膠、兩端漸進(jìn)性增大的FCSEMS,32例曾接受過(guò)塑料支架治療但疼痛復(fù)發(fā)的患者均成功置入該支架，術(shù)后3個(gè)月未出現(xiàn)支架移位并順利取出支架，但16%的患者出現(xiàn)新生導(dǎo)管狹窄。為了減輕喇叭對(duì)胰管的壓迫，2016年Ogura等［9］對(duì)上述支架進(jìn)行了改良，設(shè)計(jì)了1種非擴(kuò)FCSEMS，并增加1根輔助牽引線方便支架取出。2020年Lee等［10］也設(shè)計(jì)了1種非擴(kuò)FCSEMS，包括防止支架遷移的鞍狀結(jié)構(gòu)和減少支架誘導(dǎo)導(dǎo)管損傷的圓形非擴(kuò)邊緣，隨訪37個(gè)月，僅2例患者因主胰管狹窄復(fù)發(fā)需再次介入治療。3.BD-SESs:多由聚-L-乳酸、聚卡普隆或聚對(duì)二氧環(huán)己酮制成，支架可以在堿性環(huán)境和胰酶的作用下分解為乳酸從而轉(zhuǎn)化為二氧化碳和水。盡管20年就有將生物可降解支架應(yīng)用于胰腺外科術(shù)中胰腸吻合引流的報(bào)道［11］，但直到2011年，Itoi等［12］才在內(nèi)鏡下將BD-SESs置入實(shí)驗(yàn)豬的主胰管，該支架是由單絲4-0縫線在塑料管上編織而成，完全膨脹后支架直徑3mm、長(zhǎng)度35mm，實(shí)驗(yàn)者在ERCP引導(dǎo)下將支架置入4只實(shí)驗(yàn)豬的胰管、膽管內(nèi)，置入后立即尸檢，發(fā)現(xiàn)所有支架順利通過(guò)乳頭，并且十二指腸內(nèi)的部分已膨脹到最大直徑，該實(shí)驗(yàn)證實(shí)豬模型胰管內(nèi)使用BD-SESs是可行的，但支架在X線下無(wú)法透視，應(yīng)用價(jià)值有待進(jìn)一步評(píng)估。2018年Cahen等［13］首次在19例合并胰管狹窄的CP患者中應(yīng)用BD-SESs，支架直徑6mm、長(zhǎng)度3-4cm，材質(zhì)為聚二惡烷酮纖維，鉑標(biāo)記保證了放射學(xué)可視性，支架在3?6個(gè)月內(nèi)降解，隨訪12個(gè)月，10例不需要進(jìn)一步胰管引流。4.放射性粒子支架：為了兼顧引流與局部放療，29年Liu等［14］在明確動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的安全性后，首次報(bào)道了125I放射性粒子支架的臨床研究，該支架由聚氨酯制成以減少對(duì)Y射線的屏蔽，輻射窗位于支架側(cè)壁上，輻射范圍為距粒子軸心5mm的區(qū)域，研究者在11例胰腺癌患者中成功置入16個(gè)放射性粒子支架，其中胰管支架2個(gè)，長(zhǎng)度分別為9cm和6cm，直徑分別為8.5mm和8.0mm，患者的平均生存期為5個(gè)月，72.7%的患者病情穩(wěn)定，未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。該研究證實(shí)放射性粒子支架在胰腺癌治療中是可行的，同時(shí)應(yīng)當(dāng)根據(jù)胰腺腫瘤的大小、形狀和部位來(lái)合理設(shè)計(jì)支架。但放射性粒子支架的內(nèi)直徑較小，放置的中位期比塑料支架短［15］。03胰管狹窄內(nèi)鏡下支架置入術(shù)的臨床進(jìn)展胰管支架的材質(zhì)不同，對(duì)疾病的適應(yīng)證不同，在臨床應(yīng)用中也各有特點(diǎn)。總體而言，塑料支架在臨床應(yīng)用中最為廣泛，CP、創(chuàng)傷性胰管斷裂、PD等良性胰管狹窄應(yīng)以置入塑料支架為主，金屬支架因價(jià)高且易造成胰管損傷，僅用于塑料支架治療無(wú)效的患者，但隨著新型材料和設(shè)計(jì)的改善，金屬支架因韌性好、管腔大和引流時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)，應(yīng)用范圍日益擴(kuò)大。放射性粒子支架和生物可降解支架目前僅局限于小范圍臨床試驗(yàn)，并未廣泛應(yīng)用。1.CP：胰頭部胰管單發(fā)狹窄是內(nèi)鏡下放置胰管支架的最佳適應(yīng)證，位于胰尾部以及胰管多發(fā)狹窄少見(jiàn)且難以用內(nèi)鏡治療［16］。26年Costamagna等e］在單根胰管支架治療胰管狹窄失敗的患者中首次嘗試置入多根塑料胰管支架，每例患者平均置入3根，隨訪38個(gè)月，84%的患者無(wú)癥狀復(fù)發(fā)。2018年歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(huì)建議：合并主胰管狹窄的CP患者若內(nèi)鏡引流后癥狀改善，應(yīng)使用單個(gè)10Fr塑料支架連續(xù)治療1年，每6個(gè)月隨訪胰管造影，必要時(shí)更換支架；對(duì)于上述治療失敗的CP患者，可以考慮手術(shù)或者使用多根并行塑料支架［18］。對(duì)于不能手術(shù)或者不能在內(nèi)鏡下置入支架的復(fù)雜病例，可以行EUS引導(dǎo)下支架置入術(shù)，但是指南建議只能在有條件的專(zhuān)業(yè)中心進(jìn)行［19］。胰腺癌：是造成胰管惡性梗阻最主要的原因。對(duì)于晚期患者的姑息治療，置入胰管支架的指征有：（1）主胰管狹窄伴上游管腔擴(kuò)張并有與進(jìn)食相關(guān)的梗阻性疼痛；（2）腔內(nèi)近程放射治療；（3）因內(nèi)鏡操作如胰管造影、胰管活檢術(shù)繼發(fā)的胰管感染［20］。研究表明，置入胰管支架可使60%的患者疼痛完全緩解，20%?50%的患者減少止痛藥的用量［21］，但腫瘤增生易造成支架堵塞。2018年Mizandari等［22］在7例無(wú)手術(shù)指征的惡性胰管梗阻患者中應(yīng)用經(jīng)皮射頻消融治療后再置入SEMS，其中5例患者的金屬支架獲得終生再通，證實(shí)經(jīng)皮腔內(nèi)消融術(shù)可以有效解決壞死物堵塞胰管支架的問(wèn)題、延長(zhǎng)支架的放置期。胰管斷裂：是由于各種原因?qū)е碌闹饕裙懿煌耆蛲耆珨嗔?。壞死性胰腺炎是最主要的原因，多位于缺乏血供的胰頸部。有研究表明，38%的壞死性胰腺炎患者合并胰管斷裂，其中44%為完全斷裂［23］。外傷性胰管斷裂多由交通意外和腹部穿透?jìng)斐桑?4］。當(dāng)胰管完全中斷時(shí)，斷端遠(yuǎn)端具有分泌功能的胰腺組織仍繼續(xù)分泌胰液，但無(wú)法正常排入胰管，液體于胰周積聚形成胰瘦［25］。胰管支架引流可用于治療胰管斷裂。1996年Huckfeldt等［26］首次在胰腺損傷致主胰管斷裂的患者中成功應(yīng)用胰管支架，5d后患者腹痛減輕且血淀粉酶恢復(fù)正常，3個(gè)月后成功拔除支架。影響愈合的因素包括支架能否成功橋接斷裂部位以及支架放置時(shí)間的長(zhǎng)短。對(duì)于胰管不完全斷裂的患者，胰管支架引流預(yù)后更好［27］。目前缺少針對(duì)側(cè)支胰管損傷進(jìn)行內(nèi)鏡治療的報(bào)道。PD:是胚胎時(shí)背、腹側(cè)胰管未能融合的先天性發(fā)育異常，狹窄的副胰管和副乳頭成為胰腺外分泌的主要通道。根據(jù)解剖特點(diǎn)，PD可分為4型：（1）主副胰管完全分離，此型最常見(jiàn)，也稱(chēng)完全性PD；（2）腹側(cè)胰管缺如；（3）主副胰管之間有細(xì)小的交通支，也稱(chēng)不完全PD；（4）背側(cè)胰管缺如°PD患者可行副胰管支架置入術(shù)［28］。支架多采用塑料支架，以擴(kuò)張胰管、通暢引流［29］。29年Lia。等［30］報(bào)道了3例使用塑料支架治療失敗后經(jīng)副乳頭置入覆膜型SEMS的PD病例，6個(gè)月后所有支架自行脫落，平均隨訪27個(gè)月，患者無(wú)腹痛、脂肪瀉等不適癥狀。5.SOD:根據(jù)Oddi括約肌動(dòng)力異常的部位，SOD可分為膽管SOD和胰管SOD，本文主要討論胰管SOD。除了常用的內(nèi)鏡下括約肌切開(kāi)術(shù)，放置胰管支架也可用于胰管SOD的治療。Jacob等［31］認(rèn)為胰管支架可以減少患者發(fā)生急性胰腺炎的概率，但樣本量小，療效仍需進(jìn)一步研究。04胰管狹窄內(nèi)鏡下支架置入術(shù)的并發(fā)癥主要包括支架功能障礙和菌群易位。支架功能障礙包括支架阻塞、移位和斷裂。上述并發(fā)癥會(huì)誘發(fā)腹痛、胰腺膿毒癥和膽汁淤積性肝功能障礙等。一般而言，支架放置時(shí)間越長(zhǎng)，越易發(fā)生并發(fā)癥。支架堵塞是最常見(jiàn)的并發(fā)癥，發(fā)生率約為65%［32］。當(dāng)發(fā)生支架堵塞從而影響胰液引流時(shí)，應(yīng)更換支架。支架向胰尾部遷移的發(fā)生率為5.2%，向胰頭部遷移的發(fā)生率為7.5%。支架向胰尾部遷移不僅造成技術(shù)操作上的困難，而且還會(huì)損傷胰管甚至是臨近臟器；而支架向胰頭部移位會(huì)落入十二指腸，且很少造成穿孔。當(dāng)支架移位時(shí)，可選用擴(kuò)張充氣球囊、鉗夾器和圈套器等取出支架［33］。支架斷裂較少見(jiàn)，多發(fā)生于長(zhǎng)期放置帶凸緣的長(zhǎng)支架的患者。移除斷裂的支架非常困難，有時(shí)需要經(jīng)皮操作甚至外科手術(shù)［34］。此外，胰管支架還易造成菌群易位。Harsch等［35］發(fā)現(xiàn)取出的胰管支架上有混合菌群的定植，幾周后研