腫瘤的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展演示文稿

腫瘤的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展演示文稿本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第1頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)16分（優(yōu)選）腫瘤的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第2頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)16分目錄CIT對(duì)化療的影響CIT常用治療方法TPO用藥時(shí)機(jī)的探討本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第3頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)16分CIT----化療所致血小板減少（Chemotherapy-InducedThrombocytopenia）本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第4頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)16分血小板減少的原因血小板生成減少：①遺傳性②獲得性：骨髓浸潤(rùn)（腫瘤、白血病、骨髓纖維化及結(jié)核等）、骨髓抑制藥物、輻射、巨核細(xì)胞再生障礙、病毒感染等。血小板破壞增加：①非免疫性血小板破壞增強(qiáng)：血栓性血小板減少性紫癜、感染、藥物引起、急性呼吸窘迫綜合征、嚴(yán)重?zé)齻?。②免疫性血小板破壞增?qiáng)：特發(fā)性血小板減少性紫癜、藥物引起、肝素引起、輸血后紫癜等。血小板分布異常：脾腫大等。本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第5頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)16分ShippMAetal.JClinOncol.1995;13:2916-2923.KabgerCjetal.SeminOncol.1999;26:12-18

在接受化療的患者中,約20%的患者血小板減少程度達(dá)到III/IV度，嚴(yán)重影響化療足量足程的進(jìn)行。多種化療方案均可導(dǎo)致CIT本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第6頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)16分隨著化療進(jìn)程，血小板呈下降趨勢(shì)反復(fù)化療更容易導(dǎo)致血小板減少本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第7頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)16分CIT帶來(lái)諸多臨床問(wèn)題JOncolPharmPractSeptember7,2010本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第8頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)16分CIT對(duì)化療的影響生存期縮短III、IV度血小板減少病人增加輸血，（P<0.0001）6%化療周期延期（≥7天）（P=0.003）15％化療周期降低化療劑量（降低≥20%）9%化療周期在血小板計(jì)數(shù)低于50000/ul的病人中發(fā)生出血JClinOncol.2001;19:1137-46.609名實(shí)體瘤和淋巴瘤患者，1,262個(gè)化療周期本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第9頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)16分血小板降低導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加對(duì)1262個(gè)化療周期分析顯示，隨著血小板降低，出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加Elting,etal.JClinOncol.2001;19:1137本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第10頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)16分哪些病人更容易出血？對(duì)1262個(gè)化療周期分析，在其中114個(gè)（9%）化療周期內(nèi)發(fā)生出血，出血危險(xiǎn)因素包括：①既往有出血史（P<0.0001）②化療前血小板計(jì)數(shù)<75000/ul（P<0.0001）③順鉑、卡鉑、卡氮芥、洛莫司汀化療（P=0.0002）④骨髓轉(zhuǎn)移（P=0.001）⑤體能評(píng)分差（P=0.03）⑥既往接受過(guò)放療（P=0.03）Elting,etal.JClinOncol.2001;19:1137本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第11頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)16分CIT的危害CIT危害直接出血輸血間接延期減量增加治療費(fèi)用降低化療效果降低生活質(zhì)量縮短生存周期本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第12頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)16分目錄CIT對(duì)化療的影響CIT常用治療方法TPO用藥時(shí)機(jī)的探討本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第13頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)16分CIT常用治療方法血小板輸注血小板生長(zhǎng)因子（IL-11、TPO）本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第14頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)16分血小板輸注的利弊臨床利益：1.減少微小出血的發(fā)病率2.降低大量出血的發(fā)病率/死亡率3.起效快，迅速提高血小板臨床弊端：1.來(lái)源困難，價(jià)格昂貴2.產(chǎn)生抗體，輸注無(wú)效3.可能感染血源性疾病4.迅速消耗，維持期短本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第15頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)16分

血小板輸注無(wú)效血小板輸注無(wú)效（refractorinesstoplatelettransfusion，RPT）定義：把監(jiān)控血小板輸注校正計(jì)數(shù)增值（CCI）和血小板回收率作為判別依據(jù)，當(dāng)輸注后1hCCI<7.5和20hCCI<4.5或1h回收率<20%，則認(rèn)為血小板輸注無(wú)效。連續(xù)兩次以上輸PLT后未能使PLT計(jì)數(shù)升高至預(yù)期值STEPHEN,etal.2001OncologySpecialEdition.Vo4.本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第16頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)16分血小板輸注無(wú)效的原因非同種免疫因素：血小板質(zhì)量、發(fā)熱感染、彌漫性血管內(nèi)凝血、骨髓移植、脾腫大等因素同種免疫因素：血小板抗體。研究證實(shí)血小板相關(guān)抗體中79.9%為HLA抗體，HLA抗體與血小板特異性抗體共存占17.6%，血小板特異性抗體占2.7%血小板相關(guān)抗體常出現(xiàn)在血小板輸注6次以上的患者中，有報(bào)道稱反復(fù)大量的輸注血小板可導(dǎo)致50%左右患者產(chǎn)生同種免疫抗體，相當(dāng)于紅細(xì)胞同種抗體產(chǎn)生頻率的幾十倍本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第17頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)16分血小板多次輸注易導(dǎo)致輸注無(wú)效QingdaoMedJ,2007,Vol39No.5輸注次數(shù)輸注無(wú)效發(fā)生率%本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第18頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)16分血小板生長(zhǎng)因子的利弊臨床利益：預(yù)防出血減少血小板輸注維持化療劑量強(qiáng)度，確保化療效果療效持久，有利于度過(guò)出血危險(xiǎn)期臨床不足：1.挽救性用藥不如輸注血小板快速2.某些血小板生長(zhǎng)因子副作用較大本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第19頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)16分常見(jiàn)血小板生長(zhǎng)因子IL-1（因副作用大，沒(méi)有上市）IL-3（因副作用大，沒(méi)有上市）IL-6（因副作用大，沒(méi)有上市）白細(xì)胞介素-11（rhIL-11）（1997年上市）血小板生成素（特比澳）（2005年上市）羅米司亭（Romiplostim，Nplate）（ITP）艾曲波帕（Eltrombopag，Promacta）（ITP）巨核細(xì)胞生長(zhǎng)因子（PEG-MGDF）（未上市）本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第20頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)16分白細(xì)胞介素（IL-11）白介素-11(interleukin11，IL-11)是由造血微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞和部分間葉細(xì)胞產(chǎn)生的多效性細(xì)胞因子：成熟的IL-11編碼178個(gè)氨基酸，分子量為19.2kDa為4-螺旋束型結(jié)構(gòu)，每個(gè)功能域由7個(gè)反平行的β折疊片層組成IL-11通過(guò)與受體(IL-11R)結(jié)合促進(jìn)信號(hào)傳導(dǎo)，從而促進(jìn)造血干細(xì)胞和巨核祖細(xì)胞的增殖，DimitriHARMEGNIES,el.Characterizationofapotenthumaninterleukin-11agonist.Biochem.J.(2003)375,23–32NC位點(diǎn)I位點(diǎn)III位點(diǎn)II本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第21頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)16分白細(xì)胞介素11（IL-11）FDA于1997年底批準(zhǔn)GeneticsInstitute公司的IL-11用于發(fā)生3\4度CIT的惡性腫瘤病人研究顯示使用IL-11能使血小板恢復(fù)更快并減少血小板輸注的次數(shù)起效慢rhIL-11用藥注意事項(xiàng)副作用較大：50%，水腫，呼吸困難，暈厥，以及心血管副反應(yīng)腎功能受損患者須減量使用老年患者，尤其有心臟病史者慎用：房撲房顫的發(fā)生率較高。既往有液體儲(chǔ)留，心力衰竭，心律不齊，冠脈病變者慎用本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第22頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)16分TPO是血小板生成的特異性調(diào)控因子血小板生成素（TPO）又稱c-mpl配體，在體內(nèi)外均可刺激巨核細(xì)胞的增殖和分化血小板生成素（TPO）與TPO-R（c-mpl）特異性結(jié)合c-mpl表達(dá)于巨核細(xì)胞、血小板和原始干細(xì)胞表面TPO刺激c-mpl后5-14天，骨髓中血小板數(shù)量增加本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第23頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)16分TPO調(diào)控血小板生成的各個(gè)階段誘導(dǎo)干細(xì)胞向巨核細(xì)胞分化刺激巨核細(xì)胞增殖和核內(nèi)復(fù)制增加巨核胞漿物，形成碎片促進(jìn)血小板的生成促進(jìn)血小板釋放本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第24頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)16分TPO與IL-11對(duì)比項(xiàng)目特比澳IL-11獨(dú)創(chuàng)性一類新藥，全球首家上市國(guó)內(nèi)仿制品上市時(shí)間2005年1997年作用部位調(diào)控巨核細(xì)胞分化、成熟及血小板釋放全過(guò)程僅作用于巨核細(xì)胞分化的早期階段選擇性選擇性高，對(duì)紅系和粒系幾乎沒(méi)有影響選擇性低，對(duì)紅系和粒系具有刺激作用表達(dá)系統(tǒng)不含內(nèi)毒素，不良反應(yīng)少而輕易含內(nèi)毒素，容易出現(xiàn)發(fā)熱等不良反應(yīng)劑型及效期高穩(wěn)定水劑，活性高，有效期36個(gè)月凍干粉針劑，活性低，有效期24個(gè)月起效時(shí)間1周起效，2周到達(dá)高峰，快速升高血小板，減少出血風(fēng)險(xiǎn)一般3周起效，起效慢，患者出血風(fēng)險(xiǎn)更高半衰期40小時(shí)，藥效持久，給藥次數(shù)少，省心6-7小時(shí)，常規(guī)給藥不易達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，影響療效本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第25頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)16分TPO與IL-11的對(duì)比臨床研究（一）重組人血小板生成素治療化療相關(guān)血小板減少的臨床價(jià)值華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心喻杰，戴曉芳，劉莉，伍鋼中華腫瘤雜志，2008，30（8）：623-625本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第26頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)16分試驗(yàn)基本資料目的：目的評(píng)價(jià)rhTPO治療實(shí)體瘤化療后血小板減少的臨床療效和安全性。方法：前瞻、隨機(jī)、平行對(duì)照。納入標(biāo)準(zhǔn)：化療后PLT<75×109／L。治療組35例，rhTPO，15000U/d，IH；對(duì)照組37例，rhIL-11,3mg/d,IH；觀察指標(biāo)：療效評(píng)估指標(biāo)：血小板的變化情況及外源性血小板輸注情況安全性指標(biāo)：不良反應(yīng)分級(jí)本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第27頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)16分Ⅲ/Ⅳ度血小板減少的發(fā)生率更低本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第28頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)16分血小板恢復(fù)更快特比澳組PLT恢復(fù)至≧75*10E9/L的時(shí)間縮短2.36

天本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第29頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)16分血小板輸注率更低本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第30頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)16分Ⅲ/Ⅳ度血小板減少持續(xù)時(shí)間更短本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第31頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)16分不良反應(yīng)發(fā)生率更低特比澳組（5例）：發(fā)熱2例（5.0%）水鈉蓄溜1例（2.5%）肌肉關(guān)節(jié)痛2例（5.0%）頭痛1例（2.5%）對(duì)照組（33例）：發(fā)熱7例（13.7%）水鈉蓄溜12例（23.5%）心律失常10例（19.6%）結(jié)膜充血14例（27.5%）肌肉關(guān)節(jié)痛5例（9.8%）頭痛3例（5.9%）本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第32頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)16分總結(jié)：TPOvsIL-11:更好的療效和安全性來(lái)源：戴曉芳等。中華腫瘤雜志，2008更好的療效血小板升高比例血小板減少癥平均持續(xù)時(shí)間血小板輸注次數(shù)更好的安全性更少比例的發(fā)熱、頭痛更少比例的肌肉關(guān)節(jié)痛更少比例的水腫更少比例的心率失常更少比例的結(jié)膜充血本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第33頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)16分目錄CIT對(duì)化療的影響CIT常用治療方法TPO用藥時(shí)機(jī)的探討CIT治療總結(jié)本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第34頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)16分血小板值化療日TPO升血小板效應(yīng)PLT下降及恢復(fù)過(guò)程血小板下降及rhTPO升血小板時(shí)間示意圖本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第35頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)16分JClinOncol21:3158-3167.2003國(guó)外rhTPO預(yù)防用藥研究進(jìn)展提前應(yīng)用重組人血小板生成素以減輕化療引起的早期血小板減少的重要性本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第36頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)16分

預(yù)試驗(yàn)階段1.2ug/Kg×4dose治療日期SarojVadhan-RajJClinOncol21:3158-3167.2003AI方案（阿霉素/異環(huán)磷酰胺）試驗(yàn)階段治療日期提前應(yīng)用rhTPO用于肉瘤患者的研究目的：確定一個(gè)能最大程度減輕早期血小板減少的rhTPO應(yīng)用方案。本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第37頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)16分預(yù)試驗(yàn)階段結(jié)果注：AI方案的化療導(dǎo)致累積性血小板減少。（歷史性對(duì)照）相同劑量的AI方案在Cycle2中導(dǎo)致的血小板最低值比Cycle1低:51±10×103/μL和80±14×103/μL；（P=0.001）

組1:-3,-1,4,6對(duì)照組早期血小板增多

血小板最低值增高早期血小板恢復(fù)組2:d-5,-3,-1,4組3:d-1,4,6,8,早期血小板增多

但血小板恢復(fù)較慢，說(shuō)明化療后用藥同樣重要組4:d4,6,8,10組5:d-7,

-5,-3,-1本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第38頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)16分預(yù)試驗(yàn)階段的最優(yōu)組組2：d-5,-3,-1,4本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第39頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)16分試驗(yàn)階段：劑量?jī)?yōu)化a）提前應(yīng)用rhTPO的劑量?jī)?yōu)化;b）化療后應(yīng)用rhTPO的劑量最優(yōu)化。治療日期本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第40頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)16分試驗(yàn)階段的最優(yōu)組組6:d-5,4(1.2ug)本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第41頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)16分

預(yù)試驗(yàn)階段的最優(yōu)組

試驗(yàn)階段的最優(yōu)組組2:d-5,-3,-1,4組6:d-5,4（1.2ug）提前應(yīng)用rhTPO用于肉瘤患者的研究本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第42頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)16分該研究最具吸引力的發(fā)現(xiàn)是以低單位劑量（1.2ug/Kg）的rhTPO，在化療前5天和化療后第4天各一個(gè)單位劑量就能產(chǎn)生足夠的血小板保護(hù)效應(yīng)。這表明為獲得最佳效應(yīng)而在化療時(shí)合理安排rhTPO應(yīng)用時(shí)間的極度重要性。提前應(yīng)用rhTPO用于肉瘤患者的研究本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第43頁(yè)；編輯于星期一\19點(diǎn)16分結(jié)論：把握用藥時(shí)機(jī)至關(guān)重要提前使用rhTPO的保護(hù)作用表現(xiàn)在以下方面：增加儲(chǔ)備：提前應(yīng)用rhTPO（d-5）使得化療前骨髓巨核細(xì)胞的數(shù)量明顯增加。因此增加了血小板前體細(xì)胞的儲(chǔ)備，使得在化療誘導(dǎo)的血小板數(shù)量下降之前就增加了其數(shù)量。巨核細(xì)胞保護(hù)作用：盡管化療后總的細(xì)胞數(shù)有明顯下降，但巨核細(xì)胞數(shù)仍然顯著高于基線值，表明rhTPO保護(hù)了巨核細(xì)胞不受化療的細(xì)胞凋亡的影響。促進(jìn)化療后PLT恢復(fù)：化療后成熟巨核細(xì)胞數(shù)的增加可以進(jìn)一步增加血小板產(chǎn)量，從而提高血小板的谷值，促進(jìn)恢復(fù)。Vadhan-RajS,etal.JClinOncol.2003;21:3158-67.本文檔共47頁(yè)；當(dāng)前第44