糖尿病自身抗體臨床意義詳解演示文稿

糖尿病自身抗體臨床意義詳解演示文稿本文檔共64頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期二\4點57分（優(yōu)選）糖尿病自身抗體臨床意義本文檔共64頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期二\4點57分1型糖尿病2型糖尿病自身免疫系統(tǒng)錯誤地攻擊和損傷胰島β細(xì)胞，使胰島素的合成和分泌減少或完全缺乏的自身免疫性疾病以胰島素抵抗為主伴胰島素分泌不足本文檔共64頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期二\4點57分糖尿病糖尿?。―M）2型糖尿病其他類型的糖尿病妊娠糖尿病1型

糖尿病

自身免疫介導(dǎo)

（type1ADM）

青少年

（<35歲），

胰島素依賴

（IDDM）

患病率：0.4%（全人群），4%（一級親屬）發(fā)病率：

全球每年增長3.0%1.5型糖尿病成人隱匿性自身免疫性糖尿?。↙ADA），發(fā)病緩慢的I型糖尿病本文檔共64頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期二\4點57分成人隱匿性自身免疫性糖尿病也稱作：LADA，1.5型糖尿病,發(fā)病緩慢的1型糖尿病LADA全稱為成人隱匿性免疫性糖尿?。╨atentautoimmunediabetesinadult,LADA），其介于1型糖尿病和2型糖尿病之間，屬于免疫介導(dǎo)型1型糖尿病的亞型。其患病率約占初診2型糖尿病患者的10%—15%（患病率是1型糖尿病的2倍），其中胰島B細(xì)胞功能衰退速度是2型糖尿病患者的3倍。本文檔共64頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期二\4點57分成人隱匿性自身免疫性糖尿病也稱作：LADA，1.5型糖尿病,發(fā)病緩慢的1型糖尿病

患者年齡通常大于25歲通常在幾個月內(nèi)可以出現(xiàn)胰島素依賴癥狀，但是也有病例10年后才出現(xiàn)

發(fā)病初期飲食控制和/或口服降糖藥有效-臨床癥狀：可“偽裝”為非肥胖2型糖尿病-HLADQ和

DR易感等位基因-自身抗體

（GADA，ICA）本文檔共64頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期二\4點57分成人隱匿性自身免疫性糖尿病如果一旦確診為LADA，則應(yīng)該立刻用胰島素治療，另外加強免疫制劑輔助治療，目的在于阻止自身免疫胰島β細(xì)胞的損傷，促進(jìn)自身胰島素修復(fù)和分泌，有效減緩注射胰島素初期產(chǎn)生的依賴并發(fā)癥。如果這個時候只是服用一些藥物促進(jìn)胰島素分泌只會使剩余的胰島β細(xì)胞遭到徹底破壞，造成更嚴(yán)重的并發(fā)癥。也稱作：LADA，1.5型糖尿病,發(fā)病緩慢的1型糖尿病本文檔共64頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期二\4點57分本文檔共64頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期二\4點57分本文檔共64頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期二\4點57分糖尿病分型似乎

越來越困難？本文檔共64頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期二\4點57分糖尿病分型的困難所在*部分1型糖尿病患者無胰島自身抗體(特發(fā)1型DM?)*部分2型糖尿病患者攜帶胰島自身抗體(LADA?)*酮癥傾向2型DM(非典型DM)本文檔共64頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期二\4點57分

糖尿病分型診斷糖尿病1型2型抗體自身免疫性特發(fā)性

陽性

陰性抗體

陽性LADA現(xiàn)代標(biāo)準(zhǔn)(抗體狀態(tài))：按病因發(fā)病學(xué)劃分（ADA1997/WHO1999）臨床現(xiàn)狀(臨床特點)：2型糖尿病抗體

陰性本文檔共64頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期二\4點57分1型糖尿病1型DM自身免疫性1型DM特發(fā)1型DM胰島自身抗體LADA經(jīng)典1型DM+–青少年1型DM成人1型DMLADA-1型LADA-2型起病年齡(20歲)青少年成年急驟隱匿GAD-Ab滴度(0.3)高低本文檔共64頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期二\4點57分

1型與2型糖尿病的部分類似性一、發(fā)病機制： 1.炎癥、細(xì)胞因子2.胰島素抵抗3.胰島B細(xì)胞功能減退二、臨床表現(xiàn)： 1.發(fā)病年齡2.肥胖3.酮癥傾向本文檔共64頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期二\4點57分

100%BetaCellMass0%

InsulinresistanceT1DMT2DMLADA-2LADALADA-1Type1Type1.2?Type1.5Type1.7?Type2糖尿病表現(xiàn)為連續(xù)的疾病譜本文檔共64頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期二\4點57分胰島細(xì)胞抗原.

谷氨酸脫羧酶

（GAD）胰島素酪氨酸磷酸酶（IA2*）*

胰島細(xì)胞瘤相關(guān)抗原2羧肽酶H,

葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2,胰島素原..鋅轉(zhuǎn)運蛋白（ZnT8）本文檔共64頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期二\4點57分胰島的各種自身抗體

胰島細(xì)胞抗體(ICA)(1974年)是最早確認(rèn)的一種針對數(shù)種胰島細(xì)胞分子的異質(zhì)抗體系列胰島素抗體(IAA)(1983年)及谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)(1990年)參與T1DM發(fā)病酪氨酸磷酸酶抗體（IA-2）(1994年)，也稱為ICA512抗體羧肽酶—H自身抗體(CPH-Ab)近來在成人隱匿性免疫性糖尿病(LADA)患者中發(fā)現(xiàn)17本文檔共64頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期二\4點57分

谷氨酸脫羧酶

（GAD）

谷氨酸GABA

（γ-氨基丁酸）GAD

神經(jīng)遞質(zhì)

參與胰腺產(chǎn)生的胰島素原

在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮抑制作用谷氨酸脫羧酶谷氨酸脫羧酶65胰腺 神經(jīng)（β細(xì)胞）谷氨酸脫羧酶67 神經(jīng)

65%同源本文檔共64頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期二\4點57分谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)

在患者出現(xiàn)1型糖尿病臨床表現(xiàn)前數(shù)年甚至十余年即可出現(xiàn)，是最早出現(xiàn)的自身抗體。目前認(rèn)為GAD是破壞胰島細(xì)胞，引起1型糖尿病的關(guān)鍵抗原，并且極可能是1型糖尿病自身免疫的始動靶抗原。19本文檔共64頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期二\4點57分其致病機理可能與病毒感染有關(guān)?！胺肿酉嗨茖W(xué)說”是柯薩奇B組病毒感染誘發(fā)自身免疫的最可能途徑，病毒非結(jié)構(gòu)蛋白2C中的由6個氨基酸組成的序列與胰島β細(xì)胞中自身抗原GAD65抗原相同（脯-谷-纈-賴-谷-賴），2C蛋白是誘發(fā)1型糖尿病的重要因素，產(chǎn)生的交叉免疫反應(yīng)激活T細(xì)胞。谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)

20本文檔共64頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期二\4點57分GADA可作為1型糖尿病預(yù)測的指標(biāo)，在初發(fā)1型糖尿病患者中，GADA的檢出率很高，一般為60%～80%，最多的可達(dá)96%，而2型糖尿病和正常人中的檢出率很低(1%～2%)國外報道在1型糖尿病前期個體中有82%的GADA陽性，可作為普查手段，篩查1型糖尿病的高危人群和個體谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)

21本文檔共64頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期二\4點57分GADA可作為成人隱匿性（遲發(fā)性）自身免疫性糖尿病(LADA)的預(yù)測和早期診斷指標(biāo)，此類患者?？沙霈F(xiàn)，并穩(wěn)定維持GADA的高水平。與ICA和IAA相比，GADA與LADA關(guān)系更密切，可以將LADA與2型糖尿病區(qū)別開來，為正確分型提供確切的指標(biāo)。谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)

22本文檔共64頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期二\4點57分酪氨酸磷酸酶（IA2）

表達(dá)于胰島及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞

酶促無活性酪氨酸蛋白磷酸化

生理功能

尚不清楚

靶抗原：

胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域

罕見：

構(gòu)象表位

NH2

COOH細(xì)胞膜IA2IA2（ICA512，40kD）抗體檢出率：50-80%

具有診斷意義!IA2（Phogrin，37kD）抗體檢出率：35-50%

無突出診斷意義（主要與IA2抗體產(chǎn)生交叉反應(yīng)）本文檔共64頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期二\4點57分酪氨酸磷酸酶抗體(IA-2A)胰島β細(xì)胞內(nèi)的IA-2功能不詳。IA-2是1型糖尿病重要的自身抗原，是自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞的靶分子，也是體液性自身免疫反應(yīng)的一個主要靶抗原。24本文檔共64頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期二\4點57分酪氨酸磷酸酶抗體(IA-2A)

IA-2A是一種重要的胰島自身抗體，IA-2A與GADA均是胰島細(xì)胞抗體的組成成分IA-2A對胰島β細(xì)胞損害的標(biāo)志性作用比GADA更具特異性，對1型糖尿病診斷價值較大。IA-2A在1型糖尿病患者的一級親屬中抗體陽性預(yù)報率為81%，可作為1型糖尿病高危人群篩查指標(biāo)。25本文檔共64頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期二\4點57分酪氨酸磷酸酶抗體(IA-2A)檢測IA-2A對于1型糖尿病的診斷與預(yù)測有著重要的臨床意義。但I(xiàn)A-2A主要與經(jīng)典的1型糖尿病相關(guān)，對LADA的診斷價值遠(yuǎn)不如GADA，在LADA的診斷中，IA-2A的檢測需與其它胰島細(xì)胞自身抗體聯(lián)合進(jìn)行。26本文檔共64頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期二\4點57分胰島素

51個氨基酸肽組成

由胰腺胰島的β細(xì)胞分泌

生理功能：

-細(xì)胞攝入葡萄糖

-糖酵解

-糖原

-脂肪生成

-糖異生胰島素原C-肽胰島素B鏈A鏈C-肽B鏈A鏈本文檔共64頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期二\4點57分胰島素抗體(IAA)

抗胰島素抗體有兩種抗胰島素自身抗體，屬自身免疫抗體使用了外源性胰島素產(chǎn)生的抗體。IAA不是糖尿病的特異抗體，在胰島素自身免疫綜合征、甲狀腺疾病也可出現(xiàn)，甚至不少正常人也為陽性28本文檔共64頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期二\4點57分胰島素抗體(IAA)

單純IAA陽性對進(jìn)展為1型糖尿病的預(yù)測價值是較低的，單純的IAA陽性不能作為1型糖尿病的標(biāo)志，僅表明有進(jìn)展為糖尿病的自身免疫傾向。29本文檔共64頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期二\4點57分胰島素抗體(IAA)本文檔共64頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期二\4點57分

胰島細(xì)胞抗體(ICA)

針對胰島細(xì)胞內(nèi)所具有的胞質(zhì)成分的多種抗原的混合抗體1型糖尿病預(yù)測中應(yīng)用最早的免疫學(xué)標(biāo)志，1型糖尿病患者“健康”一級親屬正常人中ICA陽性者30%

31本文檔共64頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期二\4點57分

胰島細(xì)胞抗體(ICA)

目前，ICA測定已有國際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，其單位確定為JDF。

ICA陽性預(yù)示β細(xì)胞的自身免疫損害，ICA陽性與將來成為臨床期1型糖尿病有一定相關(guān)性，高滴度的ICA預(yù)測性更強，如ICA>40JDF則有高度預(yù)測性。兒童中ICA陽性亦對l型糖尿病有較高的預(yù)測率。32本文檔共64頁；當(dāng)前第32頁；編輯于星期二\4點57分在新診斷中1型糖尿病中陽性率為65%～85%，隨著病程延長，陽性率逐漸降低，診斷后2～5年陽性率降至20%。

胰島細(xì)胞抗體(ICA)

33本文檔共64頁；當(dāng)前第33頁；編輯于星期二\4點57分羧肽酶—H自身抗體(CPH-Ab)羧肽酶—H是近年來發(fā)現(xiàn)的一種胰島抗原，是胰島細(xì)胞分泌顆粒中的一種糖蛋白酶，可催化胰島素原向胰島素轉(zhuǎn)化。34本文檔共64頁；當(dāng)前第34頁；編輯于星期二\4點57分羧肽酶—H自身抗體(CPH-Ab)

CPH-Ab在經(jīng)典1型糖尿病中的檢出率為13%，不增加經(jīng)典1型糖尿病診斷的敏感性，對于診斷經(jīng)典1型糖尿病價值不大。CPH作為一種胰島自身抗原在LADA診斷中發(fā)揮作用35本文檔共64頁；當(dāng)前第35頁；編輯于星期二\4點57分CPH-Ab陽性糖尿病患者具有LADA患者的臨床特征。LADA患者中CPH-Ab檢出率明顯高于正常對照和2型糖尿病患者。而且在老年糖尿病GADA陰性患者中CPH-Ab陽性率較高。CPH-Ab是提高LADA診斷效率的一項新指標(biāo)，與GADA聯(lián)合檢測可提高LADA診斷的敏感性。

羧肽酶—H自身抗體(CPH-Ab)

36本文檔共64頁；當(dāng)前第36頁；編輯于星期二\4點57分鋅轉(zhuǎn)運蛋白（ZnT8）

胰島β細(xì)胞特異性膜轉(zhuǎn)運蛋白，屬于陽離子轉(zhuǎn)運蛋白（Zn,Co,Fe,Mn,Cd）大家族。對于GADA/IA2A/IAA/ICA陰性患者很重要。

ATPATP+PiH+H+Zn2+H+Zn2+檢出率

（RIA）：

60%新發(fā)糖尿病患者本文檔共64頁；當(dāng)前第37頁；編輯于星期二\4點57分1型糖尿病病程時間（年）β細(xì)胞功能（%）糖尿病前期胰島β細(xì)胞破壞臨床表現(xiàn)緩解期胰島素依賴10050不明誘因

（環(huán)境化學(xué)物,病毒感染?）0二級預(yù)防三級預(yù)防遺傳傾向：HLA-DR3，-DQ2；-DR4，-DQ8；VNTR胰島素依賴一級預(yù)防自身抗體滴度本文檔共64頁；當(dāng)前第38頁；編輯于星期二\4點57分抗體出現(xiàn)的時間順序時間β細(xì)胞功能

（%）產(chǎn)生抗β細(xì)胞自身抗體GAD-AInsulin-AIA2-AIC-Aβ細(xì)胞功能開始受損本文檔共64頁；當(dāng)前第39頁；編輯于星期二\4點57分2型糖尿病自身抗體的檢出率自身抗體

血清

檢出率

（%）GADA 361 9.8ICA 213 5.8GADA+ICA 144 3.9GADAorICA 430 11.7

檢測3672例25-65歲臨床診斷2型糖尿病患者GADA和ICA

Turneretal.,19975-20%年輕人檢出率較高

（年齡：25-34歲）GADA或ICA檢出率本文檔共64頁；當(dāng)前第40頁；編輯于星期二\4點57分

1型糖尿病的陽性預(yù)測值取決于自身抗體的數(shù)量和滴度數(shù)量763例1型糖尿病患者的一級親屬（Vergeetal.,1996）

*JuvenileDiabetesFoundationUnits：青少年糖尿病基金會滴度

101例1型糖尿病患者的一級親屬

（Bingleyetal.,1994）血清抗體5年內(nèi)進(jìn)展為糖尿病GADA43%GADA+IA2A86%GADA+IA2A+IAA100%ICA（JDFU*）10年內(nèi)進(jìn)展為糖尿病10-2043%20-8061%>80100%本文檔共64頁；當(dāng)前第41頁；編輯于星期二\4點57分LADA診斷的敏感性單一抗體診斷LADA的敏感性為GADA﹥CPH-Ab﹥IA-2A﹥IAA臨床篩查LADA以聯(lián)合檢測GADA和CPH-Ab的效率最佳IA-2A和IAA診斷LADA的效率低。42本文檔共64頁；當(dāng)前第42頁；編輯于星期二\4點57分臨床初診T2DM患者GAD-Ab和ICA檢測任意一種或以上抗體陽性二者均陰性診斷LADACPH-Ab/IA2-A/IAA檢測任意一種或以上抗體陽性三者均陰性檢測PBMC對胰島相關(guān)抗原的增殖反應(yīng)陽性反應(yīng)陰性反應(yīng)胰島放射性核素掃描有胰島炎無胰島炎排除線粒體基因突變糖尿病及MODY診斷T2DM本文檔共64頁；當(dāng)前第43頁；編輯于星期二\4點57分胰島自身抗體檢測的臨床意義

指導(dǎo)糖尿病臨床分型預(yù)測β細(xì)胞功能衰竭在高危人群中篩查1型糖尿病預(yù)測治療的療效44本文檔共64頁；當(dāng)前第44頁；編輯于星期二\4點57分指導(dǎo)糖尿病臨床分型

1型糖尿病的臨床表現(xiàn)存在明顯的差異經(jīng)典1型糖尿病常以酮癥酸中毒的方式急性起病，以青少年為多數(shù)LADA則如同2型糖尿病患者一樣緩慢發(fā)展，在成年后起病，最初并不依賴胰島素45本文檔共64頁；當(dāng)前第45頁；編輯于星期二\4點57分LADA具有胰島自身免疫異常，β細(xì)胞遭自身免疫破壞，隨后可出現(xiàn)β細(xì)胞功能明顯降低，最終口服抗糖尿病藥物失效，必須使用胰島素來控制病情。

指導(dǎo)糖尿病臨床分型46本文檔共64頁；當(dāng)前第46頁；編輯于星期二\4點57分血清胰島自身抗體是胰島β細(xì)胞自身免疫破壞的標(biāo)志至少有一種以上胰島自身抗體陽性是LADA診斷的重要依據(jù)多種抗體聯(lián)合檢測更有助于鑒別LADA和2型糖尿病。指導(dǎo)糖尿病臨床分型47本文檔共64頁；當(dāng)前第47頁；編輯于星期二\4點57分指導(dǎo)糖尿病臨床分型在“新診斷的1型糖尿病患者干預(yù)研究指南”中[美國糖尿病協(xié)會]，明確規(guī)定了臨床上確診1型糖尿病必須在GADA、IAA、IA-2A及ICA這四種糖尿病相關(guān)自身抗體中，至少存在一種以上陽性。

48本文檔共64頁；當(dāng)前第48頁；編輯于星期二\4點57分指導(dǎo)糖尿病臨床分型為了排除可能的干擾，對于IAA陽性者，還需要注意是否接受過胰島素治療，如接受過胰島素治療，其療程必須小于2周。49本文檔共64頁；當(dāng)前第49頁；編輯于星期二\4點57分胰島自身抗體檢測的臨床意義

指導(dǎo)糖尿病臨床分型預(yù)測β細(xì)胞功能衰竭在高危人群中篩查1型糖尿病預(yù)測治療的療效50本文檔共64頁；當(dāng)前第50頁；編輯于星期二\4點57分有多種抗體陽性的患者在診斷時空腹血清C肽水平已明顯低于僅有一種抗體陽性者，隨訪觀察中多種抗體陽性患者血清C肽水平下降更快，更早出現(xiàn)β細(xì)胞功能衰竭。

預(yù)測β細(xì)胞功能衰竭51本文檔共64頁；當(dāng)前第51頁；編輯于星期二\4點57分胰島β細(xì)胞功能減退與抗體滴度有關(guān)，高水平的陽性抗體常常提示將來出現(xiàn)完全的β細(xì)胞功能衰竭，低水平者可僅出現(xiàn)緩慢進(jìn)展的β細(xì)胞功能不全。預(yù)測β細(xì)胞功能衰竭52本文檔共64頁；當(dāng)前第52頁；編輯于星期二\4點57分血清抗體在預(yù)測β細(xì)胞功能衰竭時，ICA的陽性預(yù)測值要高于GADA和IA-2A。在診斷糖尿病后，大多數(shù)患者GADA可持續(xù)陽性而ICA陽性患者隨病程進(jìn)展可變成ICA陰性，這種陰性亦提示已經(jīng)出現(xiàn)β細(xì)胞功能的衰竭。預(yù)測β細(xì)胞功能衰竭53本文檔共64頁；當(dāng)前第53頁；編輯于星期二\4點57分胰島自身抗體檢測的臨床意義

指導(dǎo)糖尿病臨床分型預(yù)測β細(xì)胞功能衰竭在高危人群中篩查1型糖尿病預(yù)測治療的療效

54本文檔共64頁；當(dāng)前第54頁；編輯于星期二\4點57分美國1型糖尿病預(yù)防試驗(Diabetespreventiontrialtype1)中，對1型糖尿病患者親屬中的非糖尿病個體進(jìn)行了ICA、IAA、GADA和IA-2A抗體篩查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)5.9%的個體有一種抗體陽性，2.3%有2種以上的抗體陽性。

在高危人群中篩查1型糖尿病55本文檔共64頁；當(dāng)前第55頁；編輯于星期二\4點57分GADA比ICA敏感，多種抗體聯(lián)合篩查敏感性進(jìn)一步提高，GADA與IA-2A聯(lián)合篩查，靈敏度高于ICA與IA-2A聯(lián)合篩查在隨訪中有些最初僅一種抗體陽性者可轉(zhuǎn)變?yōu)槎喾N抗體陽性。在高危人群中篩查1型糖尿病56本文檔共64頁；當(dāng)前第56頁；編輯于星期二\4點57分1型糖尿病可能會從胎兒或嬰兒時就已經(jīng)開始，1型糖尿病孕婦在臍帶血中可以檢測到糖尿病相關(guān)的自身抗體，這些抗體可能經(jīng)過血循環(huán)而傳遞給胎兒，臍帶血抗體陽性可能反映胎兒的β細(xì)胞已經(jīng)存在自身免疫。

在高危人群中篩查1型糖