精神分裂癥臨床與研究進展

精神分裂癥是一類以基本個性改變，思維、情感與行為的分裂，精神活動與環(huán)境的不協(xié)調為主要特征的最常見的精神病，在人群中的總發(fā)病率約為

1%，它的發(fā)病及一般臨床癥狀與許多因素密切相關。本文檔共57頁；當前第1頁；編輯于星期二\18點10分主要內容神經發(fā)育異常神經生化與精神分裂癥精神分裂癥的治療進展本文檔共57頁；當前第2頁；編輯于星期二\18點10分一、神經發(fā)育異常

腦結構與腦成像研究1.大量CT檢查及多數研究發(fā)現(xiàn)分裂癥病人腦室較大，尤其是側腦室。

MRI結論不一致，少數結果顯示額葉、顳葉縮小。2.MRS（磁共振譜）僅限少數元素，僅有關于分裂癥的少數報道。3.腦功能成像

PET（正電子發(fā)射成像）、SPECT(單光子發(fā)射成像)

分裂癥病人往往有肯定的額葉功能減退

本文檔共57頁；當前第3頁；編輯于星期二\18點10分分裂癥與正常人灰質減少率

本文檔共57頁；當前第4頁；編輯于星期二\18點10分一、神經發(fā)育異常神經病理解剖學研究

精神分裂癥患者死后腦形態(tài)學異常的檢出率約為40%~50%。與

Ⅰ型精神分裂癥患者相比，以陰性癥狀為主要表現(xiàn)的Ⅱ型患者的腦部改變可能更為明顯。肉眼觀察發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者死后腦體積縮小、重量減輕、皮質變薄、腦溝加深。定量測定顯示，患者死后腦重量減輕約5%~8%，側腦室擴大約

20%~30%，其中又尤以下角擴大最顯著。病變的腦區(qū)主要是顳葉及邊緣系統(tǒng)結構（海馬、海馬旁回、杏仁核等），尤其是優(yōu)勢半球。上溯改變不能完全用患者生前所接受的電休克、胰島素及抗精神病藥物治療的影響來解釋，可能與精神分裂癥的病因及病理機制有關。本文檔共57頁；當前第5頁；編輯于星期二\18點10分一、神經發(fā)育異常

神經病理組織學研究

某些腦區(qū)如海馬、海馬旁回、扣帶回、內嗅區(qū)、前額葉等的神經細胞數量減少，優(yōu)勢（左側）半球側的減少可能更為明顯。神經細胞的排列方向和分布位置存在異常，主要表現(xiàn)為海馬旁回、內嗅區(qū)等部位的錐體細胞排列方向紊亂。上述顳葉內側結構（海馬、海馬旁回、內側嗅區(qū)、扣帶回等）神經細胞數量的減少及分布位置的異常、排列方向的紊亂等病理變化，往往不伴隨膠質細胞增生反應。本文檔共57頁；當前第6頁；編輯于星期二\18點10分一、神經發(fā)育異常

小結精神分裂癥是一類具有某些相似癥狀的疾病，而不是一種疾病，其發(fā)病原因、病理改變、對神經阻制劑治療的效果以及疾病本身的自然轉歸不盡相同。

本文檔共57頁；當前第7頁；編輯于星期二\18點10分二、神經生化與精神分裂癥

DA假說精神分裂癥多巴胺假說已提出二十余年，認為分裂癥是由于腦內DA系統(tǒng)活動過度產生異常行為。目前，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，這一假說僅能解釋部分（以陽性癥狀為主）的病人。

本文檔共57頁；當前第8頁；編輯于星期二\18點10分二、神經生化與精神分裂癥

黑質紋狀體通路（部分錐體外系癥狀）

中腦邊緣通路高活性：陽性癥狀

結節(jié)漏斗部通路（催乳素釋放）中腦皮質通路低活性：陰性癥狀認知損害DA假說本文檔共57頁；當前第9頁；編輯于星期二\18點10分

陽性癥狀陰性癥狀低多巴胺通路高多巴胺通路DA假說二、神經生化與精神分裂癥本文檔共57頁；當前第10頁；編輯于星期二\18點10分多巴胺拮抗劑:陽性癥狀與不良反應高催乳素血癥改善陽性癥狀多巴胺抑制EPS本文檔共57頁；當前第11頁；編輯于星期二\18點10分

多巴胺拮抗劑:陰性癥狀最小限度改善陰性癥狀多巴胺抑制本文檔共57頁；當前第12頁；編輯于星期二\18點10分二、神經生化與精神分裂癥

5-HT假說上世紀50年代，Wolley提出了分裂癥與5-HT代謝有關。目前發(fā)現(xiàn)，5-HT受體至少有15種亞型，與分裂癥最有關的是5-HT1、5-HT1D、5-HT2、5-HT3、5-HT6、5-HT7受體。研究較多的是5-HT2A受體。本文檔共57頁；當前第13頁；編輯于星期二\18點10分二、神經生化與精神分裂癥

5-HT假說

5-HT2A受體在中樞廣泛分布，特別是與精神分裂癥病因學強烈相關的額葉皮層。氯氮平、利培酮等一些非典型性抗精神病藥物對5-HT2A受體有拮抗作用，可緩解精神分裂癥某些陰性癥狀。本文檔共57頁；當前第14頁；編輯于星期二\18點10分二、神經生化與精神分裂癥遲發(fā)性運動障礙（TD）是長時間運用抗精神病藥物后常見的副作用，新型抗精神病藥物降低了TD發(fā)生率，部分原因可能是通過阻斷5-HT2A受體而發(fā)揮作用的，5-HT2A受體廣泛分布于基底核，該區(qū)域對抗精神病藥物誘導的運動障礙有關鍵作用。本文檔共57頁；當前第15頁；編輯于星期二\18點10分拮抗5-HT2A受體:

潛在的臨床意義

-降低EPS的發(fā)生率

-改善陰性癥狀

-改善認知功能本文檔共57頁；當前第16頁；編輯于星期二\18點10分二、神經生化與精神分裂癥谷氨酸是哺乳動物腦內的主要興奮性遞質，在腦內的分布非常廣泛。近20年的研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥存在谷氨酸鹽系統(tǒng)功能異常。谷氨酸假說本文檔共57頁；當前第17頁；編輯于星期二\18點10分二、神經生化與精神分裂癥谷氨酸鹽受體

谷氨酸鹽受體可分為兩大類：促離子型受體(lGluR)：控制陽離子通道。

NMDA受體、KA受體、AMPA受體促代謝型受體(mGluR)：與G-蛋白偶聯(lián)，調節(jié)細胞內代謝過程。本文檔共57頁；當前第18頁；編輯于星期二\18點10分二、神經生化與精神分裂癥

擬精神藥物與谷氨酸鹽谷氨酸NMDA受體的非競爭性抑制劑環(huán)苯已哌啶(PCP)和氯氨酮能使正常個體產生精神分裂癥是分類似的癥狀，包括陽性癥狀、陰性癥狀和認知功能障礙，而且PCP可使緩解期精神分裂癥病人病情加重。氯氨酮在成人中引起精神癥狀的頻率較兒童中高（2：1），而且，動物實驗表明，幼年小鼠對氯氨酮完全不敏感，而青春后期小鼠對氯氨酮完全敏感。這一年齡段與精神分裂癥易患年齡相似。本文檔共57頁；當前第19頁；編輯于星期二\18點10分二、神經生化與精神分裂癥

Javitt等（1994）進行安慰劑對照交叉試驗中，在原有的抗精神病藥的基礎上加用較高劑量的甘氨酸（30g~60g/d），結果發(fā)現(xiàn)對陰性癥狀有改善。另一種方法是使用甘氨酸調解位點的完全激動劑作為實驗藥物。Tsai等（1998）在原有的抗精神病藥的基礎上加用D-絲氨酸（30mg/kg）治療8周，以PANSS量表和威斯康星卡片分類測驗（WCST）作為療效評定工具，結果試驗組陰性癥狀、陽性癥狀和認知功能都有了顯著的改善。

甘氨酸作為一種NMDA神經傳遞調質，它的臨床應用有可能給某些傳統(tǒng)抗精神病藥物治療無效的病人帶來益處。本文檔共57頁；當前第20頁；編輯于星期二\18點10分二、神經生化與精神分裂癥作用于谷氨酸受體的藥物的治療試驗

作用于AMPA受體的藥物也進入了臨床試驗，是AMPA受體的正性調節(jié)劑。最近，有一些研究發(fā)現(xiàn)作用于mGluR的藥物也可能具有抗精神病的作用，目前處于動物試驗階段，有希望作為治療精神分裂癥認知功能障礙的藥物。本文檔共57頁；當前第21頁；編輯于星期二\18點10分三、疾病本質的認識和治療觀念的進展多學科基礎研究的重大發(fā)現(xiàn)和相關理論的創(chuàng)立,促使人們對精神分裂癥本質的認識發(fā)生了深刻變化,導致了對精神分裂癥治療理念隨之發(fā)生著重大的轉變。本文檔共57頁；當前第22頁；編輯于星期二\18點10分分裂癥疾病本質認識的轉變

從所謂“功能性”到“存在腦器質性損害”的疾病。此種損害始于胚胎期,直到青春晚期或成年期發(fā)病,表現(xiàn)明顯癥狀。精神分裂癥是一種慢性,致殘性,反復發(fā)作的終生性疾病。本文檔共57頁；當前第23頁；編輯于星期二\18點10分

陽性癥狀職業(yè)陰性癥狀幻覺情感淡漠妄想社會言語缺乏言語紊亂意志缺乏緊張癥人際交往興趣缺乏

認知癥狀注意力工作心境癥狀記憶力自我料理沮喪執(zhí)行功能心境惡劣抽象能力自殺無助感

本文檔共57頁；當前第24頁；編輯于星期二\18點10分精神分裂癥癥狀的多維度概念認知損害陽性癥狀情感癥狀攻擊和自傷自殺行為陰性癥狀本文檔共57頁；當前第25頁；編輯于星期二\18點10分精神分裂癥治療觀念的轉變

對臨床癥狀的認識,過去只重視陽性癥狀,現(xiàn)轉為全面關注分裂癥的五維癥狀,即陽性癥狀,陰性癥狀,認知功能損害癥狀,情感癥狀和攻擊性癥狀.尤其認識到,認知功能損害和陰性癥狀是直接影響患者功能性結局的核心癥狀。對分裂癥征狀的治療從只重視控制陽性癥狀提高到全方位改善五維癥狀的水平上,其中特別重視認知功能損害和陰性癥狀的治療,從而進一步影響了抗精神病藥物的選擇。本文檔共57頁；當前第26頁；編輯于星期二\18點10分三、疾病本質的認識和治療觀念的進展

認知功能主要反映大腦額葉和顳葉的功能，是指個體認識事物和現(xiàn)象，獲得知識和解決問題的能力。研究表明，認知功能障礙是精神分裂癥的核心和持續(xù)癥狀，認知功能的改善程度直接影響精神分裂癥患者整體功能的康復。認知功能本文檔共57頁；當前第27頁；編輯于星期二\18點10分三、疾病本質的認識和治療觀念的進展執(zhí)行功能難以獨立工作，令人不信任工作記憶丟三落四先期視覺加工不是我不明白，這世界變化快難以勝任快節(jié)奏的工作持續(xù)注意注意渙散，工作沒有常性認知功能損害本文檔共57頁；當前第28頁；編輯于星期二\18點10分精神分裂癥治療目標的演變減少攻擊性減少自傷在家屬幫助下可以院外治療控制陽性癥狀延緩復發(fā)控制陰性癥狀1960s前1960-70s1980s1990s改善社會功能回歸社會21世紀本文檔共57頁；當前第29頁；編輯于星期二\18點10分

’30s’40s’50s’60s’70s’80s’90s’00’02ECT(電休克治療）氯丙嗪氟哌啶醇三氟拉嗪氟奮乃靜甲硫達嗪洛沙平奮乃靜舒必利氯氮平利培酮奧氮平喹硫平齊拉西酮阿立哌唑第一代抗精神病藥物第二代抗精神病藥物

精神分裂癥治療進展本文檔共57頁；當前第30頁；編輯于星期二\18點10分抗精神病作用與多巴胺D2受體關系

Tauscher-Wisniewski（2004）研究了14例符合DSM-IV標準的精神分裂癥、精神分裂樣障礙或分裂情感性障礙使用奎硫平的首發(fā)病人。劑量為427±69mg，治療12周。

PET顯示多巴胺D2受體的占有率，服藥后2小時達高峰，治療期間維持時間為20小時。平均2小時后峰值為62±10%；20小時后下降到14±8%。10

例病人(71%)顯效；血漿藥物濃度水平與多巴胺D2受體的占有率高度相關

(r=0.84;p=0.003)；2.5小時后(r=0.60;p<0.05)。研究期間未發(fā)現(xiàn)有錐體外系副作用（EPS）。因此，盡管只有多巴胺D2受體短暫性的高度占有，首發(fā)精神分裂癥病人對奎硫平單一劑量治療反應還是非常好的。本研究高度質疑了多巴胺D2受體持續(xù)高占有率是獲得抗精神病療效所必需的傳統(tǒng)觀點。而且發(fā)現(xiàn)EPS是可以避免的，不能視為抗精神病治療必有的反應。本文檔共57頁；當前第31頁；編輯于星期二\18點10分Kasperetal200026266473737588020406080100D2

受體占有率(%)n=4n=3n=5n=12n=6n=6n=6氯氮平475mg思瑞康600mg利培酮3mg佐替平225mg奧氮平18mg利培酮8mg氟哌啶醇13mgEPS抗精神病藥紋狀體

D2受體的占有率本文檔共57頁；當前第32頁；編輯于星期二\18點10分氯氮平和喹硫平:D2占有率氯氮平(毫克/天)Kapuretal1999;Nordstrometal19952004006008001000020406080100錐體外系癥狀占有率(%)0150300450600750-20020406080100錐體外系癥狀喹硫平(毫克/天)Kapuretal2000本文檔共57頁；當前第33頁；編輯于星期二\18點10分利培酮和奧氮平:D2占有率0204060奧氮平(毫克/天)錐體外系癥狀錐體外系癥狀04812利培酮(毫克/天)204060801000占有率(%)Kapuretal1999本文檔共57頁；當前第34頁；編輯于星期二\18點10分PET研究如果60-65%占有率是抗精神病藥物顯效所必需的，為什么氯氮平和喹硫平有作用?本文檔共57頁；當前第35頁；編輯于星期二\18點10分24小時0%D2

占有率泌乳素1.9μg/mL喹硫平(血漿)5ng/mL喹硫平450毫克2小時64%D2

占有率泌乳素25.2μg/mL喹硫平(血漿)1584ng/mL9小時20%D2

占有率泌乳素4.4μg/mL喹硫平(血漿)92ng/mL喹硫平400毫克3小時58%D2

占有率泌乳素19.0μg/mL喹硫平(血漿)770ng/mLKapuretal2000喹硫平“松散結合”的體內證據本文檔共57頁；當前第36頁；編輯于星期二\18點10分

D2快速解離

(一過性D2占有)假說本文檔共57頁；當前第37頁；編輯于星期二\18點10分抗精神病藥對多巴胺D2受體的相對結合率

奎硫平氯氮平

再普樂壽廷多

齊哌西酮

氯丙嗪

氟哌啶醇

氟奮乃靜

利培酮1001010.1KatD2(nM)“疏松”“緊密”多巴胺K(1.5nM)

From:SeemanPandTallericoT,MolecularPsychiatry1998;3:123-134

本文檔共57頁；當前第38頁；編輯于星期二\18點10分DA突觸后神經元DA突觸后神經元DA突觸后神經元DA突觸后神經元DADADADADADADADADADADADADADADADA結合力大“緊密”結合力中等或“松散”結合“緊密”可導致DA受體上調，更多導致TD結合“松散”較少引起D2受體上調，對內源性DA影響少，因此較少EPS和催乳素升高Seeman,Talerico:MolPsych19983(2)Kapur,Seeman:JofPsych&Neuro2000:MarchD2親合力差異對長期治療的影響本文檔共57頁；當前第39頁；編輯于星期二\18點10分D2受體占有率可預測EPS或靜坐不能有EPS或靜坐不能占有率78%患者沒有EPS/靜坐不能癥狀D2受體占有率78%IndividualSubjectsFrom:Kapuretal.AmJPsychiatry,2000本文檔共57頁；當前第40頁；編輯于星期二\18點10分D2

占有率預測泌乳素水平升高0405060708090100多巴胺D2

受體占有率泌乳素水平(ng/mL)D2占有率在72%以下時，15例中有2例泌乳素水平升高占有率在72%以上時，6例中有5例泌乳素水平升高100806040200120高泌乳素血癥者泌乳素正常者Kapuretal2000本文檔共57頁；當前第41頁；編輯于星期二\18點10分自然病程病程階段健康惡化

癥狀嚴重度妊娠/出生1020304050年齡病前前驅發(fā)病/

惡化殘留/

穩(wěn)定分裂癥是一種遺傳神經發(fā)育障礙,與環(huán)境交互影響導致在20-30歲開始出現(xiàn)癥狀,呈進展性病程青春期分裂癥易感性來自神經發(fā)育特質其表現(xiàn)和致殘性則取決于病后的病理生理學進展本文檔共57頁；當前第42頁；編輯于星期二\18點10分精神分裂癥的完整治療本文檔共57頁；當前第43頁；編輯于星期二\18點10分精神分裂癥的完整治療療效目標

消除陽性癥狀改善陰性癥狀消除敵對攻擊性改善情感癥狀改善認知功能控制激越預防復發(fā)

1-7天2-8周3-6月及以上

EPSEPSEPS&TD

過度鎮(zhèn)靜藥物相互作用高泌乳素血癥體位性低血壓QTc延長高血糖癥

QTc延長QTc延長體重增加不良反應本文檔共57頁；當前第44頁；編輯于星期二\18點10分抗精神病藥物治療之

要訣選擇藥物之確保安全之必須換藥之555五要五不要五要不得本文檔共57頁；當前第45頁；編輯于星期二\18點10分選擇藥物之原則五要安全有效便宜方便單純本文檔共57頁；當前第46頁；編輯于星期二\18點10分安全之原則避免錐體外系副作用避免催乳素增高避免抗精神病藥物聯(lián)用避免使用抗膽堿能藥物避免體重增加五不要本文檔共57頁；當前第47頁；編輯于星期二\18點10分以下五種情況必須換藥且痊愈后亦不得再用原藥抗精神病藥物惡性癥候群（NMS）粒性白血球缺乏癥急性心肌炎心室性傳導異常

2型糖尿病五要不得