兒科遺傳代謝缺陷病診療常規(guī)粘多糖病診療規(guī)范

兒科遺傳代謝缺陷病診療常規(guī)粘多糖病【定義】粘多糖病（mucopolysaccharidosis，MPS）是一組由于溶酶體內(nèi)酸性水解酶缺乏造成酸性粘多糖分子不能降解的溶酶體貯積病，根據(jù)酶缺陷的種類及臨床表現(xiàn)不同，臨床上分為I、II、III、IV、VI、VI及IX共7型，涉及11種水解酶，其中任何一種酶缺陷都會(huì)造成粘多糖（glycosaminoglycan，GAG）的分解障礙而沉積在溶酶體內(nèi)，導(dǎo)致細(xì)胞及臟器功能損傷，尿粘多糖排出增多。除II型為X-連鎖隱性遺傳外，其余均為常染色體隱性遺傳。粘多糖病總體發(fā)病率約1/25000，其中，以II型及IVA型多見，I型及VI型次之，VII及IX型罕見。隨著酶替代療法和造血干細(xì)胞移植的逐步開展，粘多糖病成為可治療的遺傳病，早期診斷和早期干預(yù)治療是改善預(yù)后的關(guān)健?！静∫颉空扯嗵遣儆趩位蜻z傳病，基因缺陷導(dǎo)致酶的缺陷，引起粘多糖不能降解積聚在細(xì)胞溶酶體內(nèi)，粘多糖在各系統(tǒng)器官內(nèi)累積導(dǎo)致了這些器官的病理改變和臨床癥狀。【診斷要點(diǎn)】（一）臨床表現(xiàn)：絕大多數(shù)患兒出生時(shí)正常，常在1歲左右發(fā)病，逐漸出現(xiàn)生長(zhǎng)遲緩、骨骼、關(guān)節(jié)、面容等改變，進(jìn)行性加重，常累及多個(gè)系統(tǒng)。I、II、VI、VII型粘多糖病外貌較明顯，主要表現(xiàn)為矮小、面容丑陋粗糙，關(guān)節(jié)活動(dòng)受限、爪形手、脊柱后突或側(cè)彎、膝外翻等。IVA型患兒以矮小、嚴(yán)重骨骼畸形、雞胸、關(guān)節(jié)松弛為主，常合并有寰椎關(guān)節(jié)不穩(wěn)定及頸髓受壓表現(xiàn)。VII型可表現(xiàn)為非免疫性水腫胎，外周血白細(xì)胞胞漿Alder-Reilly顆粒。III型分A、B、C、D型，以A、B型多見，常于2～6歲起病，以進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)退行性變?yōu)樘卣鳎檩p度的粘多糖病外貌，輕型者可僅有精神行為異常。VI型及IVA型患兒智力正常。粘多糖病患兒常有角膜混濁、肝脾腫大、疝、反復(fù)呼吸道感染等，晚期常合并梗阻性呼吸困難及慢性心臟瓣膜病等。(二)輔助檢查1.X線檢查包括脊柱正側(cè)位片、胸部平片、髖關(guān)節(jié)正位片、單側(cè)長(zhǎng)骨片、顱骨平片。具有特征性改變：骨質(zhì)疏松，顱骨增大，蝶鞍淺長(zhǎng)，脊柱后、側(cè)凸，椎體呈楔形，胸、腰椎椎體前下緣呈魚唇樣前突，肋骨的脊柱端細(xì)小而胸骨變寬，呈飄帶狀，尺、橈骨粗短，尺、橈骨關(guān)節(jié)面呈V形，掌骨基底變尖，指骨遠(yuǎn)端窄圓。2.心臟超聲檢查常見瓣膜病。3.頸椎、頭顱、肝脾MRI檢查（必要時(shí)）。4.尿粘多糖（GAG）定量采用1,9-二甲基亞甲蘭比色法定量測(cè)定尿GAG，并計(jì)算尿GAG/Cr((mg/mmol))比值，正常人尿GAG<70mg/L,GAG/Cr比值隨年齡增長(zhǎng)，快速下降。粘多糖病患者尿GAG/Cr比值與同齡兒比較明顯增高，僅少數(shù)IVA型患者尿GAG排泄基本正常。5.尿粘多糖電泳分雙向醋酸纖維薄膜電泳及單向瓊脂糖凝膠電泳，可協(xié)助分型診斷。6.酶活性測(cè)定采用底物－熒光分析法檢測(cè)外周血白細(xì)胞或培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞酶活性可明確診斷，患者缺陷酶活性常僅及正常人的１％～10％。7.基因突變分析主要用于遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷，已可用于輕型疑難病例的確診。【鑒別診斷】1.各型粘多糖病的鑒別診斷常見粘多糖病的缺陷酶、基因及臨床表現(xiàn)見表5-1。表5-1常見粘多糖病的缺陷酶、基因及臨床特征型別缺陷酶基因定位尿粘多糖臨床表現(xiàn)粘多糖病ⅠH型Hurlersyndromeα-L-艾杜糖酶IDUA4p16.3DS、HS重型，角膜渾濁、多發(fā)性骨發(fā)育障礙、肝脾腫大、心血管病變、智力低下、兒童期夭折粘多糖病ⅠS型Scheiesyndromeα-L-艾杜糖酶IDUA4p16.3DS、HS輕型，角膜渾濁、關(guān)節(jié)僵硬、智力正常粘多糖?、馠/S型Hurler-Scheiesynα-L-艾杜糖酶IDUA4p16.3DS、HS臨床表現(xiàn)介于IH與IS之間粘多糖?、蛐虷untersyndrome艾杜糖-2硫酸酯酶IDSXq28DS、HS多發(fā)性骨發(fā)育不良、關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，肝脾腫大、心臟瓣膜病、智力低下，X性連鎖遺傳粘多糖?、驛型SanfilippoAsyn類肝素N-硫酸酯酶NAGLU17q21HS嚴(yán)重智力低下、多動(dòng)、體格改變較輕粘多糖?、鬉型MorquioAsyn半乳糖胺-6-硫酸酯酶GALNS16q24.3KS、CS矮小、嚴(yán)重骨骼畸形、關(guān)節(jié)松弛，角膜渾濁、智力正常粘多糖病IVB型β-半乳糖苷酶GLB13p21.33KS、CS粘多糖?、鲂蚆aroteaux-Lamysyn芳基硫酸酯酶BASB5q11-q13DS、HS矮小、多發(fā)性骨發(fā)育不良、角膜渾濁、智力正常粘多糖?、餍蚐lysynβ-葡萄糖醛酸酶GUSB7q21.11DS、HS、CS非免疫性水腫胎，多發(fā)性骨發(fā)育不良、肝脾腫大,角膜渾濁，智力低下注釋：DS：硫酸皮膚素，HS：硫酸類肝素，CS：硫酸軟骨素，KS：硫酸角質(zhì)素2.先天性甲狀腺功能減低癥面容容易與粘多糖病IH型混淆，但該病一般無胸廓及脊柱畸形，無肝脾腫大，有骨齡落后，查甲狀腺功能檢查可鑒別。3.軟骨發(fā)育不全表現(xiàn)為矮小、頭大、前額突出、鼻梁扁平，與粘多糖病相似，但前者軀干長(zhǎng)，四肢短，智力正常，X線檢查有特征性表現(xiàn)。4.其它某些疾病臨床表現(xiàn)似粘多糖病，但尿粘多糖定量陰性者，應(yīng)注意粘脂病、寡糖?。◣r藻糖病、甘露糖病、神經(jīng)節(jié)苷脂病等），可進(jìn)行相應(yīng)的酶學(xué)檢查鑒別?！局委煛浚ㄒ唬┮话阒委?.護(hù)理保持呼吸道通暢，防治感染。2.營(yíng)養(yǎng)管理由護(hù)士對(duì)患兒的營(yíng)養(yǎng)狀況進(jìn)行初始評(píng)估，若有營(yíng)養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)，護(hù)士向主管醫(yī)生報(bào)告后通知營(yíng)養(yǎng)科會(huì)診，臨床營(yíng)養(yǎng)醫(yī)師完成營(yíng)養(yǎng)專業(yè)評(píng)估，與主管醫(yī)生、患者、家屬及其他與病人飲食營(yíng)養(yǎng)服務(wù)有關(guān)人員共同制定營(yíng)養(yǎng)治療方案，按照已制定的營(yíng)養(yǎng)治療方案對(duì)病人進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)治療，同時(shí)進(jìn)行與營(yíng)養(yǎng)治療相關(guān)的健康教育。3.心理治療關(guān)心體貼患兒，向家屬講解疾病的知識(shí)，解除其思想顧慮，積極配合治療護(hù)理工作。（二）酶替代治療目前粘多糖病I、II、VI型可進(jìn)行酶替代治療，I型rhIDU（Alaronidase）100u/kg/次；II型rhIdursulfase（Elaprase?)0.5mg/kg/次；VI型rhASB（Naglazyme?）1.0mg/kg/次，分別加入生理鹽水中緩慢靜脈滴注，每周一次。治療3-6個(gè)月，肝脾體積縮小，6分鐘步行試驗(yàn)、3分鐘爬樓梯試驗(yàn)改善，尿GAG接近正常水平。粘多糖病IH型患兒進(jìn)行造血干細(xì)胞移植前后輔助酶替代治療，可提高移植成功率及療效。（三）造血干細(xì)胞移植粘多糖病IH、VI、VII型可進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，包括同胞骨髓移植、非血緣相關(guān)臍血移植，一般2歲前進(jìn)行移植治療，預(yù)后較好。（四）其他治療1.對(duì)癥支持治療多學(xué)科聯(lián)合管理，改善粘多糖病患者生活質(zhì)量。建議由遺傳代謝科牽頭，聯(lián)合普外科（疝修補(bǔ)）、骨外科（骨關(guān)節(jié)手術(shù)）、神經(jīng)外科（腦積水分流術(shù)）、耳鼻喉科（睡眠障礙、腺樣體、扁桃體肥大等）、麻醉科（呼吸道管理）、眼科、造血干細(xì)胞移植及神經(jīng)康復(fù)科等，組成粘多糖病專家隊(duì)伍，規(guī)范臨床診療工作。2.底物合成減少治療、小分子伴侶治療和基因治療尚處于研究階段。【并發(fā)癥及處理】1.梗阻性呼吸困難:因粘多糖分子沉積在呼吸道，粘多糖病患兒常合并不同程度的呼吸道梗阻，早期表現(xiàn)為睡眠呼吸暫停、后期常合并慢性心肺功能衰竭。治療原則：合并感染時(shí)積極抗感染治療；合并腺樣體及扁桃體肥大時(shí)可考慮手術(shù)摘除術(shù)；合并睡眠呼吸障礙者給予面罩吸氧或正壓通氣治療。2.寰樞關(guān)節(jié)發(fā)育不良：以IVA、VI型粘多糖病患者多見，可出現(xiàn)寰樞關(guān)節(jié)不穩(wěn)定綜合征，嚴(yán)重是可致高位截癱，可選擇預(yù)防性頸椎C1、C2融合術(shù)。【分級(jí)及診治指引】分級(jí)責(zé)任醫(yī)生心功能不全呼吸衰竭截癱Ⅰ級(jí)?？迫€醫(yī)生+ICU有有有Ⅱ級(jí)專科三線醫(yī)生（副主任或主任醫(yī)師）有無有Ⅲ級(jí)二線醫(yī)生（主治或副主任醫(yī)師）無無有Ⅳ級(jí)一線醫(yī)生（住院或主治醫(yī)生）無無無【入院標(biāo)準(zhǔn)】1.出現(xiàn)并發(fā)癥：心肺功能不全、寰樞關(guān)節(jié)不穩(wěn)定綜合征、感染等；2.酶替代治療和造血干細(xì)胞移植前評(píng)估。【特殊危重指征】1.呼吸困難。2.截癱?！緯?huì)診標(biāo)準(zhǔn)】1.若出現(xiàn)睡眠呼吸暫停請(qǐng)耳鼻喉科會(huì)診。2.若出現(xiàn)呼吸循環(huán)衰竭，需要?dú)夤懿骞?、機(jī)械通氣請(qǐng)PICU會(huì)診。3.若出現(xiàn)寰樞關(guān)節(jié)不穩(wěn)定綜合征需要行頸椎融合術(shù)請(qǐng)骨科會(huì)診。4.若需要造血干細(xì)胞移植治療請(qǐng)血液科會(huì)診。【談話要點(diǎn)】1.粘多糖病是一組由于溶酶體內(nèi)酸性水解酶缺乏造成酸性粘多糖分子不能降解的先天性遺傳代謝病，造成多器官系統(tǒng)功能損害。2.需要進(jìn)行X線檢查、尿粘多糖電泳及定量分析、酶活性測(cè)定、基因分析等。3.確診靠各型粘多糖病的酶活性測(cè)定。4.目前粘多糖病I、II、VI型可進(jìn)行酶替代治療，粘多糖病IH、VI、VII型可進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，一般2歲前進(jìn)行移植治療。5.可合并梗阻性呼吸困難、寰樞關(guān)節(jié)發(fā)育不良等合并癥。6.預(yù)后不良，酶替代治療費(fèi)用昂貴，造血干細(xì)胞移植需要合適的供體，部分型別無有效治療方法。7.此次入院的預(yù)計(jì)費(fèi)用和天數(shù)?！境鲈簶?biāo)準(zhǔn)】1.診斷明確，病情穩(wěn)定，無嚴(yán)重并發(fā)癥;2.完成粘多糖病健康教育?！境鲈褐笇?dǎo)】1.出院后每半年定期內(nèi)分泌代謝專科門診隨訪。隨訪內(nèi)容包括體格發(fā)育指標(biāo)、體格檢查、心肺功能評(píng)估、睡眠評(píng)估、聽力和視力評(píng)估等。2．若出現(xiàn)出現(xiàn)以下緊急情況需及時(shí)返院或到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療：（1）呼吸困難。（2）截癱。3.健康指導(dǎo)（1）家屬應(yīng)學(xué)會(huì)正確的功能鍛煉方法包括肌肉按摩、關(guān)節(jié)的伸屈運(yùn)動(dòng)、保持肢體的功能位置和適當(dāng)?shù)睦懑煟詼p輕關(guān)節(jié)和骨骼的畸形。（2）對(duì)先證者家庭成員進(jìn)行遺傳咨詢，通過產(chǎn)前診斷預(yù)防新患者出生，于孕早期（孕11-14周）取絨毛膜細(xì)胞直接酶活性測(cè)定及基因突變分析，培養(yǎng)的羊水細(xì)胞亦可進(jìn)行酶活性測(cè)定?！鹃T急診標(biāo)準(zhǔn)流程】客服中心辦理診療卡和掛號(hào)客服中心辦理診療卡和掛號(hào)問診內(nèi)容1.生長(zhǎng)發(fā)育史2.是否有骨骼畸形問診內(nèi)容1.生長(zhǎng)發(fā)育史2.是否有骨骼畸形3.疾病家族史4.評(píng)估和疾病分級(jí)分診護(hù)士服務(wù)站分診內(nèi)分泌代謝?？崎T診內(nèi)分泌代謝?？崎T診?？圃u(píng)估?？圃u(píng)估Ⅰ級(jí)Ⅱ級(jí)Ⅰ級(jí)Ⅱ級(jí)Ⅲ級(jí)Ⅳ級(jí)特殊危重指征1.心功能不全特殊危重指征1.心功能不全2.呼吸衰竭3.截癱癥狀和體征矮小、面容丑陋粗糙、嚴(yán)重骨骼畸形、精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩輔助檢查輔助檢查血常規(guī)+血型，血?dú)夥治?電解質(zhì)，血生化，尿粘多糖檢查，白細(xì)胞粘多糖病酶學(xué)檢查，骨骼X檢查，心臟彩超及肝脾彩超等急診中心急診中心1.維持水、電解質(zhì)及酸堿平衡2.呼吸支持3.對(duì)癥支持治療。4.實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)+血型、尿常規(guī)、血?dú)怆娊赓|(zhì)分析、血生化、骨骼X檢查、心電圖等。診斷診斷1.臨床表現(xiàn)2.特征性X線改變3.尿粘多糖增高4.酶學(xué)分析或基因突變分析內(nèi)分泌代謝科急會(huì)診必要時(shí)PICU急會(huì)診內(nèi)分泌代謝科急會(huì)診必要時(shí)PICU急會(huì)診生命體征相對(duì)穩(wěn)定生命體征相對(duì)穩(wěn)定收入內(nèi)分泌代謝?？迫朐褐刚?.入院指征1.出現(xiàn)并發(fā)癥：心肺功能不全、寰樞關(guān)節(jié)不穩(wěn)定綜合征、感染等2.酶替代治療和造血干細(xì)胞移植前評(píng)估入院處辦理入院手續(xù)入院處辦理入院手續(xù)入院評(píng)估入院評(píng)估生命體征、疼痛營(yíng)養(yǎng)、康復(fù)、心理專科評(píng)估?？圃u(píng)估輔助檢查血常規(guī)+血型，血?dú)夥治?電解質(zhì)，血生化，尿粘多糖檢查，白細(xì)胞粘多糖病酶學(xué)檢查，骨骼X檢查，心臟彩超及肝脾彩超等輔助檢查血常規(guī)+血型，血?dú)夥治?電解質(zhì)，血生化，尿粘多糖檢查，白細(xì)胞粘多糖病酶學(xué)檢查，骨骼X檢查，心臟彩超及肝脾彩超等鑒別診斷1.先天性甲狀腺功能減低癥2.軟骨發(fā)育不全ⅠⅠ級(jí)Ⅱ級(jí)Ⅲ級(jí)Ⅳ級(jí)?？迫€醫(yī)生+ICU?？迫€醫(yī)生（副主任或主任醫(yī)師）二線醫(yī)生（主治或副主任醫(yī)師）一線醫(yī)生（住院或主治醫(yī)生）入PICU指征入PICU指征1.休克