基因和染色體

關(guān)于基因和染色體第1頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三一、染色體及其在細(xì)胞分裂中的行為1.染色質(zhì)⑴常染色質(zhì)：是染色質(zhì)的主要成分，染色較淺，著色均勻⑵異染色質(zhì)：折疊非常致密，在染色體上染色較深，而且在細(xì)胞分裂周期中致密程度很少發(fā)生變化；多半位于染色體的著絲粒第2頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三1.染色質(zhì)①組成型異染色質(zhì)：一種永久性的、在染色體上有固定位置的異染色質(zhì)；它由不表達(dá)的DNA序列組成，最典型的是位于染色體的著絲粒周圍②功能型異染色質(zhì)：又稱X異染色質(zhì)，是在特定條件下，由常染色質(zhì)轉(zhuǎn)變而來；哺乳動物的X染色體是最好的例子第3頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三2.

染色體的主要組成真核生物的染色體結(jié)構(gòu)：一般包括四個組成部分，即著絲粒、端粒、復(fù)制起始點(diǎn)以及基因和非編碼序列⑴核小體：由DNA和組蛋白(histone)構(gòu)成⑵DNA復(fù)制起點(diǎn)復(fù)制子：發(fā)生復(fù)制的單個DNA單元復(fù)制起點(diǎn)：復(fù)制子中控制啟動復(fù)制的元件第4頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三⑵DNA復(fù)制起點(diǎn)自主復(fù)制序列(autonomouslyreplicatingsequence,ARS)：真核生物染色體復(fù)制子中啟動DNA復(fù)制的序列復(fù)制類型：D-環(huán)式復(fù)制：線粒體、葉綠體滾環(huán)式復(fù)制：噬菌體復(fù)制叉式復(fù)制第5頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三第6頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三第7頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三AreplicationeyeformsathetastructureincircularDNA.第8頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三⑶端粒端粒通常是由富含鳥嘌呤核苷酸(G)的短的串聯(lián)重復(fù)序列組成，伸展到染色體的3‘端；一個基因組內(nèi)的所有端粒，即一個細(xì)胞里不同染色體的端粒都由相同的重復(fù)序列組成一種單鏈斷開的結(jié)構(gòu)由端粒酶合成第9頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三第10頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三⑷著絲粒著絲粒centromere有絲分裂mitosis減數(shù)分裂meiosis染色單體chromatid第11頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三第12頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三第13頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三第14頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三第15頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三第16頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三3.染色體組型或核型染色體組型或核型：在細(xì)胞有絲分裂期間觀察到的細(xì)胞內(nèi)的整套染色體染色體帶型：深淺相間的帶紋圖形第17頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三第18頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三第19頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三PolytenechromosomesofDrosophila.Credit:CourtesyToddR.Laverly,HHMVBerkeleyDrosophilaGenomeProject.第20頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三HumanGeneticsSidelightAmniocentesisandproceduresforprenataldiagnosisofchromosomalandbiochemicalabnormalities.第21頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三Fig7.1Preparationofcellsforcytologicalanalysis?2003JohnWileyandSonsPublishers第22頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三染色體顯帶技術(shù)a.G帶，Giemsa染色可顯示出富含AT堿基對的DNA部分b.Q帶，用quinacrinemustard染色，紫外燈下顯色c.C帶，顯示出著絲粒異染色質(zhì)d.R帶，顯示出富含GC堿基對的DNA部分第23頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三KaryotypeofachildwithDownsyndrome,showingtrisomyforchromosome21(47,XX,+21).Credit:CourtesyofR.M.Fineman.第24頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三MetaphasehumanchromosomesstainedwithacridineorangetoshowRbanding.Credit:FromR.S.Verma,H.DosikandH.A.Lubs,Jr.,1977,“Demonstrationofcolor&sizepolymorphismsinhumanacrocentricchromosomesbyacidineorangereversebanding.”J.ofHeredity68:262-263,Fig.1.第25頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三二、染色體的改變?nèi)旧w數(shù)目的改變整倍體非整倍體染色體結(jié)構(gòu)的改變第26頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三1.染色體數(shù)目的改變整倍數(shù)改變單倍體：n，蜜蜂(雄、工、皇)，螞蟻2倍體：2n3倍體：3n多倍體：4n，5n….同源多倍體(ABC)(ABC)(ABC)異源多倍體(ABC)(A’B’C’)(A’’B’’C’’)第27頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三Originofhexaploidwheatbysequentialbybridizationofdifferentspecies第28頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三小麥染色體組成分析普通小麥：(2n=42)一粒小麥：(2n=14)二粒小麥：(2n=28)山羊草：(2n=14)第29頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三

二粒小麥普通小麥

一粒小麥7II+7I7II+14IAAAA+BAA+B+D

二粒小麥14II14II+7IAABBAABBAABB+D

山羊草21I7II+14IDDA+B+DDD+A+B第30頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三染色體數(shù)目的改變非整倍數(shù)改變單體：2n-1，缺一條染色體缺體：2n-2，缺一對同源染色體雙單體：2n-1-1，缺二條非同源染色體三體：2n+1，多一條染色體第31頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三單體果蠅染色體基因定位ey/ey:無眼

+/+：有眼單體果蠅：2n-1(1);2n-1(2);2n-1(3);2n-1(4)ey/eyX2n-1(1);2n-1(2);2n-1(3);2n-1(4)

ey/+ey/-

有眼無眼

與某一單體雜交，出現(xiàn)了無眼果蠅，證明ey基因在該單體的染色體上第32頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三MeioticnondisjunctionandtheoriginofDownsyndrome.第33頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三第34頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三第35頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三2.染色體結(jié)構(gòu)的畸變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)大片段的改變重復(fù)：染色體區(qū)段增加缺失：染色體片段丟失倒位：染色體位置顛倒易位：非同源染色體片段位置互換第36頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三染色體畸變的生物學(xué)效應(yīng)許多腫瘤中可檢測出染色體畸變?nèi)笔Э赡苁箍刂萍?xì)胞周期的基因丟失或失活倒位和缺失可能會使那些腫瘤抑制基因斷裂，使表達(dá)誘導(dǎo)腫瘤產(chǎn)生蛋白的基因融合或者使基因轉(zhuǎn)移到新的位置，受到新的調(diào)控元件的調(diào)節(jié)第37頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三染色體結(jié)構(gòu)變化的類型

重復(fù)duplication第38頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三缺失deletion第39頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三倒位inversion第40頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三易位translocation第41頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三⑴重復(fù)duplication

重復(fù)是指染色體的片段出現(xiàn)多個拷貝，重復(fù)往往可改變基因劑量，可能造成表型的顯著改變第42頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三重復(fù)的細(xì)胞學(xué)和遺傳學(xué)效應(yīng)細(xì)胞學(xué)效應(yīng)：減數(shù)分裂時，同源染色體配對出現(xiàn)弧狀結(jié)構(gòu)；弧狀結(jié)構(gòu)是重復(fù)的部分遺傳學(xué)效應(yīng)：出現(xiàn)突變，嚴(yán)重時死亡第43頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三第44頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三第45頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三第46頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三

基因劑量不平衡造成發(fā)育異常第47頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三ThefragileXandanormalXchromosomefromafemale(left),andthefragileXandanormalYchromosomefromamale(right)第48頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三⑵缺失deletion

缺失是指染色體部分片段的丟失缺失往往不會發(fā)生回復(fù)突變，從而使得未發(fā)生缺失的染色體上的隱性等位基因得以表現(xiàn)，也可能造成表達(dá)產(chǎn)物不平衡第49頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三中間染色體缺失：ABCDEF

ABCDF端點(diǎn)染色體缺失：ABCDEFABCDE缺失純合體：ABCDF

ABCDF缺失雜合體：ABCDEF

ABCDF

染色體缺失第50頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三缺失的細(xì)胞學(xué)和遺傳學(xué)效應(yīng)細(xì)胞學(xué)效應(yīng)：減數(shù)分裂時，同源染色體配對出現(xiàn)弧狀結(jié)構(gòu)；弧狀結(jié)構(gòu)是正常的染色體部分遺傳學(xué)效應(yīng)：出現(xiàn)突變，嚴(yán)重時死亡；有時會出現(xiàn)擬顯性現(xiàn)象第51頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三

缺失的遺傳學(xué)效應(yīng)－擬顯性現(xiàn)象玉米：紫色基因A對綠色基因a顯性綠色植株aaX紫色植株AA

紫色Aa

UVAa花粉XaaF1

綠色紫色花粉：正常___A

缺失A基因___

第52頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三果蠅缺刻表型Notchphenotype

是因為包括Notch基因在內(nèi)的染色體片段發(fā)生缺失造成的

上圖為正常表型

下圖為突變型第53頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三Karyotypeofinfantwithcri-du-chatsyndrome,46,XY(5p-).Credit:CourtesyUniversityofUtahCytogeneticsLaboratory.第54頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三

Cri-du-chatsyndrome.Credit:CourtesyIreneA.Uchida,DepartmentofPediatrics,McMasterUniversity第55頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三⑶倒位inversion

倒位是指染色體一個片段發(fā)生顛倒

倒位可能造成基因被打碎或移位

倒位往往形成無效的配子，從而使計算出的重組頻率偏低第56頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三第57頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三人和黑猩猩的四號染色體因一個臂間倒位而不同第58頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三第59頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三第60頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三第61頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三Suppressionofrecombinationinaninversionheterozygote第62頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三Doublecrossingoverinaninversionheteroygote.第63頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三第64頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三倒位區(qū)之間的交換第65頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三倒位雜合子將會產(chǎn)生異常配子圖一臂內(nèi)倒位第66頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三

環(huán)內(nèi)倒位區(qū)單交換第67頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三倒位雜合子將會產(chǎn)生異常配子

圖二臂間倒位第68頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三倒位的細(xì)胞學(xué)效應(yīng)和遺傳學(xué)

效應(yīng)細(xì)胞學(xué)效應(yīng)：倒位雜合體在減數(shù)分裂同源染色體配對時，形成倒位環(huán)遺傳學(xué)效應(yīng)：倒位區(qū)內(nèi)重組，形成不可育配子；被稱為“抑制重組”第69頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三平衡致死系緊密連鎖或中間具有倒位片段的相鄰基因由于生殖細(xì)胞的同源染色體不能交換，所以可以以非等位基因的雙雜合子，保存非等位基因的純合隱性致死基因，該品系被稱為平衡致死系第70頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三Cy:翻翅，隱性；純合致死(Cy/Cy)S:星狀眼，致死基因(S/S)翻翅果蠅與待保留致死基因果蠅雜交

Cy+XCy++S+SCy+Cy++SCy++S+S死亡保存死亡

第71頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三ClB品系：C—交換抑制因子；l—隱性致死突變；B—棒眼(X染色體上，l和B有一段倒位)步驟：a.待測♂果蠅與雜合(ClB/+++)♀果蠅雜交；

b.F1ClB♀與F1♂(野生型)單對雜交，目的是檢查某一特定X染色體上的突變；

c.觀察分析：①有X隱性致死突變，F(xiàn)2

無雄蠅(♂:ClB和l’死亡);②隱性非致死突變，F(xiàn)2預(yù)期♀:♂=2:1，突變性狀只在F2雄蠅表現(xiàn)，F(xiàn)1ClB中不表現(xiàn)；③無X隱性突變，在F2♂僅表現(xiàn)簡單的♀:♂=2:1。第72頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三Muller-5法：

A.Muller-5品系:B(棒眼)-Wa(杏眼)-sc(小盾片少剛毛)——并具重復(fù)倒位

B.檢出步驟:Ⅰ.將待測的♂果蠅與純合Muller♀果蠅雜交.Ⅱ.將F1♀♂自交,目的是檢查某一特定X染色體上的突變.Ⅲ.觀察分析F2：①如果無X隱性致死突變預(yù)期F2♂:♀=1:1表型比為簡單的1:1:1:1;②如果有X隱性致死突變預(yù)期F2♂:♀=2:1表型比1:1:1;③如果有隱性非致死突變在F2♂中可見突變第73頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三Muller-5檢測突變

xBWaXx_______xBWayx________XxBWaxBWay

xBWa_______BWa_____xBWaBWa

Muller-5雜合體Muller-5?

第74頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三⑷易位

translocation

易位是指染色體片段的轉(zhuǎn)移，既可發(fā)生在非同源染色體間，亦可發(fā)生在同一條染色體的不同位置

易位往往造成基因移位或斷裂，影響基因功能第75頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三第76頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三第77頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三第78頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三

人類二號染色體有一羅伯遜易位，在黑猩猩、大猩猩、猩猩中均無

G帶表明，人類發(fā)生羅伯遜易位的兩條近端著絲粒祖先染色體在其他三類靈長類動物中仍然存在第79頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三第80頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三第81頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三Structureandpairingbehaviorofareciprocaltranslocationbetweenchromosomes.第82頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三易位的細(xì)胞學(xué)效應(yīng)和遺傳學(xué)

效應(yīng)細(xì)胞學(xué)效應(yīng)：易位雜合體在減數(shù)分裂同源染色體配對時，形成十字型結(jié)構(gòu)遺傳學(xué)效應(yīng)：形成不可育和可育配子，各占1/2；被稱為“半不育”第83頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三三、基因突變和表觀遺傳變異基因突變是指基因的一種等位形式變成另一種等位形式突變是相對于正常而言的遺傳學(xué)研究中，將自然界中普遍出現(xiàn)的性狀或指定實(shí)驗用的某一品系的性狀，作為“野生型”或“正?！钡男誀钆c“野生型”性狀相關(guān)的等位基因稱為野生型等位基因，一般記為+，或a+

，B+等第84頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三任何不同于野生型等位基因的稱為突變型等位基因從野生型變?yōu)橥蛔冃停Q為正向突變(forwardmutation)從突變型變回成野生型，則稱為恢復(fù)突變(backmutation)或逆向突變(reversemutation)自發(fā)突受(spontaneousmutation)誘發(fā)突變(inducedmutation)誘變劑(mutagen)，致癌物(cancinogen)突變率(mutationrate)第85頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三1.點(diǎn)突變和移碼突變⑴點(diǎn)突變：單堿基對置換轉(zhuǎn)換(transition):A?G、T?C顛換(transversion)：嘌呤?嘧啶同義突變(samesensemutation)或中性突變(neutralmutation)簡并性、同工酶錯義突變(missensemutation)無義突變(nonsensemutation)第86頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三堿基置換突變的內(nèi)源機(jī)制①5-甲基胞嘧啶的脫氨作用5mC(脫氨)→(互變異構(gòu)化)→T

②DNA復(fù)制過程中出現(xiàn)差錯③滑移錯配(slippedmismatching)④其他一些因素的作用第87頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三⑵移碼突變frameshiftmutation第88頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三2.基因重組和基因轉(zhuǎn)換重組分為同源重組(homologousrecombination)和非同源重組(non-homologousrecombination)

非同源重組區(qū)分為保守重組(conservativerecombination)和復(fù)制重組(replicativerecombination)同源重組是依賴于大范圍的DNA同源序列間的聯(lián)會，重組可以發(fā)生在聯(lián)會部分的任何位置上第89頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三非同源重組依賴于少量的DNA同源序列間的聯(lián)會，又稱為位點(diǎn)專一重組(sitespecificrecombination)一個DNA分子整合到另一個DNA分子上，稱為保守重組，又稱整合重組(integrativerecombination)復(fù)制重組：使一個DNA分子插入另一個DNA分子中；由轉(zhuǎn)座引起(異常重組illegitimaterecombination)第90頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三⑴同源重組細(xì)菌發(fā)生在雙方DNA的同源區(qū)域部分復(fù)制的染色體DNA之間或染色體DNA與外源DNA之間細(xì)菌的轉(zhuǎn)化、接合和轉(zhuǎn)導(dǎo)第一，RecBCD（外切核酸酶Ⅴ）和Chi位點(diǎn)RecA蛋白第91頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三3‘?RecBCD的識別和切割位點(diǎn)a、RecBCD結(jié)合在DNA的平頭末端（產(chǎn)生機(jī)制不清楚）b、外切、解鏈、移動（ATP）c、兔耳狀loop結(jié)構(gòu)產(chǎn)生（再旋酶活性低于解旋酶活性）d、RecBCD在loop單鏈區(qū)的

chi位點(diǎn)3‘方4～6NT處切斷單鏈（單鏈內(nèi)切酶）?

chi位點(diǎn)：GCTGGTGG

目前發(fā)現(xiàn)的重組熱點(diǎn)

E.coli

含1000個、Euk.第92頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三e、RecBCD切割產(chǎn)生3’單鏈末端第93頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三RecA引起的鏈交換和Holliday結(jié)構(gòu)的生成

第94頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三第95頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三⑵位點(diǎn)專一重組λ噬菌體DNA的整合和切離是典型的位點(diǎn)專一重組λ噬菌體感染大腸桿菌后，或是進(jìn)入裂解生長，或是進(jìn)入溶源生長通過λDNA和細(xì)菌DNA特定的附著位點(diǎn)之間的重組來實(shí)現(xiàn)的第96頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三大腸桿菌DNA上的att(attach)位點(diǎn)記為attB，長度為23bp，分B、O和B′三個部分λDNA上的att位點(diǎn)記為attP，長度為240bp，分P、O和P′三個部分λDNA的整合和切離都發(fā)生在attB和attP的各自O(shè)序列中，因此O序列稱為核心序列，全長15bp，核心序列兩側(cè)的序列對重組也是起作用的第97頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三第98頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三整合過程?整合后的附著位點(diǎn)為

attL（BOP’）

attR（POB’）?整合位點(diǎn)---attB、attP

切除位點(diǎn)---attL、attR?整合過程需要λ整合酶

（integraseInt）（λ編碼）和寄主的整合宿主因子IHF

（integrationhostfactor）共同作用第99頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三溶源性細(xì)菌(lysogen)溶菌周期（lysis）原噬菌體第100頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三第101頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三intIHF第102頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三第103頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三⑶基因轉(zhuǎn)換Geneconversion細(xì)胞減數(shù)分裂形成4個子細(xì)胞時，如果3個子細(xì)胞得到了一個親本的等位基因，只有1個子細(xì)胞得到另一個親本的等位基因，這種親本之間等位基因被調(diào)換的現(xiàn)象基因轉(zhuǎn)換是通過重組和DNA修復(fù)所造成第104頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三第105頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三酵母接合型的轉(zhuǎn)換單倍體細(xì)胞的接合型matingtype：a型和α型，由單個基因座MAT所決定MAT有一對等位基因MATa和MATα

在同宗接合(homothallic)的酵母菌株中，酵母菌十分頻繁地轉(zhuǎn)換其接合型第106頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三在MAT基因座兩側(cè)有兩個基因MATa和MATα的拷貝，這就是HMLα和HMRa基因MAT基因座是通過轉(zhuǎn)座而轉(zhuǎn)換其接合型的基因轉(zhuǎn)換GeneconvertionMAT基因座的序列轉(zhuǎn)換成另一個基因的序列第107頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三酵母MAT序列的轉(zhuǎn)換-----依賴于同源重組的位點(diǎn)特異性的序列代換

酵母結(jié)合型的轉(zhuǎn)變---DNA序列的代換，而不是互換

---依賴于序列的同源性（被代換的序列命運(yùn)是被降解調(diào)---突變試驗）第108頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三同源序列

匣子WXYZ1Z2totalHML723704747

239882501MAT723704747

239882501MATa723704642239882369HMRa704642239881585第109頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三

轉(zhuǎn)換過程內(nèi)切酶(HO)識別、切割--Y/Z1交界處---起始MAT序列的轉(zhuǎn)換

(雙鏈斷裂)

［HM匣子受Sir阻遏蛋白的保護(hù)］①第110頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三Y區(qū)域被降解，直到Y(jié)α和Ya相同的部分或一直到X區(qū)域①②第111頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三四個斷頭侵入供體匣子的同源部分并與其中互補(bǔ)鏈配對以供體DNA為模板復(fù)制Y區(qū)域，holliday結(jié)構(gòu)形成③④第112頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三Holliday結(jié)構(gòu)的拆分，產(chǎn)生新的MAT匣子和這次轉(zhuǎn)換中的供體匣子第113頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三需要大范圍的同源序列

需要重組酶系(rad52基因產(chǎn)物、位點(diǎn)特異性的HO內(nèi)切酶)第114頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三3.動態(tài)突變dynamicmutation動態(tài)突變，又稱基因組不穩(wěn)定性genomicinstability：DNA序列中由于寡核苷酸拷貝數(shù)目的變化，引起生物表型改變的突變；通常是由三聯(lián)體密碼子重復(fù)數(shù)目的增加而形成的X脆性染色體綜合癥是由于在X染色體P27.3位置上CGG拷貝數(shù)目增加到200以上，引起基因的改變，形成痕跡很重的染色體，突變的部分很容易被打斷，所以被稱為是脆性染色體第115頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三脆性位點(diǎn)是染色體上在特殊條件下易斷裂的位點(diǎn)，可能為收縮或縫隙；在人類染色體上已發(fā)現(xiàn)一系列的脆性位點(diǎn)；其中研究最詳盡的位于X染色體上，目前發(fā)現(xiàn)其與智障有關(guān)；脆性X綜合癥為X連鎖遺傳，出現(xiàn)幾率在男嬰中為1/2500，主要成因可能是因為CGG三核苷片段重復(fù)數(shù)目的變化第116頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三

三聯(lián)體密碼子的重復(fù)與疾病

疾病密碼子正?？截惢颊呖截惣顾杓∪馕s癥CAG(gln)11-3340--62亨廷頓癥CAG(gln)11-3442--100X脆性染色體CGG(arg)6-54250-4000強(qiáng)直型肌營養(yǎng)不良CTG(leu)7-2349-75小腦共濟(jì)失調(diào)CAG(glu)4-1840-200第117頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三三核苷酸重復(fù)拷貝擴(kuò)增的致病機(jī)制⑴蛋白質(zhì)交聯(lián)形成不溶性包膜

CAG-CAG-CAG-……….

富含谷氨酰氨的蛋白質(zhì)＋其它蛋白質(zhì)

轉(zhuǎn)谷氨酰氨酶不溶性包膜影響神經(jīng)細(xì)胞功能

第118頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三三核苷酸重復(fù)拷貝擴(kuò)增的致病機(jī)制⑵能量供應(yīng)不足

甘油醛磷酸脫氫酶(GAPDH)糖腦所需能量

GAPDH＋病人的polyGln糖缺乏腦所需能量第119頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三三核苷酸重復(fù)拷貝擴(kuò)增的致病機(jī)制⑶蛋白質(zhì)翻譯受阻

FMR1基因表達(dá)的蛋白，是正常人智力發(fā)育中的重要功能蛋白；如果FMR1基因存在有過量的重復(fù)序列，產(chǎn)生的mRNA不能與完整的核糖體結(jié)合，阻止了FMR蛋白生成，導(dǎo)致脆性X染色體綜合癥第120頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三三核苷酸重復(fù)拷貝擴(kuò)增的致病機(jī)制⑷基因產(chǎn)物的毒性積累

(CAG)n人雄性激素受體猴腎細(xì)胞COS系富含gln的蛋白質(zhì)與細(xì)胞核結(jié)合

COS凋亡

第121頁，講稿共129頁，2023年5月2日，星期三4.表觀遺傳變異

epigeneticvariation

概念：基因的DNA序列不發(fā)生改