線粒體腦肌病診療指南(2023年版)

線粒體腦肌病診療指南〔2023〕10線粒體腦肌病概述〔mitochondrialDNAmtDNA〕或細胞核基因〔nuclearDNAnDNA〕發(fā)生突變導致線粒體構造和功能特別，以腦和肌而導致的。病因和流行病學XATP也可能與線粒體病有關：由于電子呼吸鏈特別，反響性氧簇〔ROS〕生成增多；由于能量代謝特別，糖酵解增多，乳酸生成增加，甚至導致乳酸酸中毒。此外，線粒體還與鈣離子的穩(wěn)態(tài)、細胞的凋亡等有關。2023GormG.S.等一項關于英格蘭東北部線粒體腦肌病的隊列爭論指出2.9/10000〔nDNA9.6/10000〔mtDNA10.8/100000〔＜16歲的患病率為5/100000～15/100000。臨床表現(xiàn)道等多見?；颊呖梢员憩F(xiàn)為某種臨床綜合征〔72-，也可僅表現(xiàn)單個病癥或者多種病癥組合。神經系統(tǒng)

高度提示線粒體病的病癥〔72-1〕心血管對稱性基底節(jié)病變反復發(fā)生腦病局部癲癇持續(xù)狀態(tài)肌陣攣Leigh綜合征典型的MRS表現(xiàn)

心肌病和乳酸酸中毒沃-帕-懷綜合征眼視敏度下降，色素性視網膜病胃腸道乳酸峰1.3ppm〔partpermillion〕 緣由不明或丙戊酸鈉誘發(fā)的肝衰竭琥珀酸峰2.4ppm其他

中毒，特別是乳酸中毒與無力不成比例的運動不耐受線粒體病的常見病癥〔兩個以上合并消滅時提示線粒體病可能〕〔72-2〕發(fā)育小頭〔體位性或者陣發(fā)性〕胃腸道

神經系統(tǒng)低張力難治性癲癇緣由不明的運動障礙〔感音神經性〕軸干脆神經病慢性或周期性嘔吐皮膚內分泌糖尿病甲狀腺功能減低家族史嬰兒猝死綜合征多代母系遺傳的偏頭痛

腎臟腎小管功能特別〔包括腎小〔或〕氨基酸尿〕腎病綜合征影像學不能解釋的基底節(jié)病變縮〔小腦或大腦〕不能解釋的白質養(yǎng)分不良常見的線粒體腦肌病綜合征〔72-3〕綜合征 臨床表現(xiàn) 基因缺陷線粒體腦肌病慢性進展性腦病，癲癇，頭痛，卒中樣發(fā)80％m.3243A＞G伴卒中樣發(fā)作作，肌病，可消滅聽力下降，糖尿病，心多為mtDNA點突MRS可見乳酸峰紅纖維〔MERRF〕Leigh綜合征

肌陣攣，肌病，小腦性共濟失調，可消滅常見突變?yōu)樾募〔?，耳聾，癡呆。肌活檢可見裂開紅m.8344A＞G纖維多數(shù)2歲前發(fā)病，運動發(fā)育遲滯，腦干和〔或〕基底節(jié)受累的病癥與體征，簡潔出編碼復合物Ⅰ或現(xiàn)呼吸衰竭。也可晚發(fā)，可消滅小腦性共Ⅳ相關蛋白的基肌病。MRI顯示雙側基底節(jié)和〔或〕腦干的基因。母系遺特別信號，可消滅小腦萎縮 慢性進展性眼慢性進展性眼瞼下垂和眼外肌麻痹，一般mtDNA大片段缺外肌麻痹不消滅復視。少數(shù)患者可消滅球麻痹和四失或點突變，核基〔CPEO〕 肢無力 因突變，如POLG1，ANT1，Twinkle等線粒體神經胃上瞼下垂和〔或〕眼肌麻痹，胃腸道動力22 號染色體上腸腦肌病特別，四周神經病，聽力下降，肌活檢可TYMP基因突變〔MINGIE〕 RRFMRI可見白質特別信號卡恩斯塞爾通常20mtDNA大片段缺〔KSS〕素性視網膜??；以下中的一項或多項：心失小腦功能特別Pearson 血細胞mtDNA大片段缺征 削減，骨髓前體細胞空泡化，胰腺外分泌失病神經源性肌無肌病，四周神經病，色素性視網膜炎，共最常見的突變是力共濟失調，濟失調，癲癇，癡呆。也可消滅偏頭痛和m.8993T>G 點突視網膜色素變精神發(fā)育遲滯 性〔NARP〕Alpers-Huttenlocher綜合征

POLG1突變聯(lián)癥，腦萎縮，可消滅認知功能減退甚至聽力下降等關心檢查代謝篩查血乳酸、丙酮酸、氨基酸分析，尿有機酸分析。多系統(tǒng)評價包括眼底和視力檢查，電測聽，神經傳導，肌電圖，誘發(fā)電位，心電圖，超聲心動圖，腹部超聲等。MRI某些線粒體腦肌病可以消滅相對特異的影像學表現(xiàn)。線粒體復合物酶活性檢測病變組織如肌肉、肝臟等的復合物酶活性檢測可作為支持證據(jù)，目前在臨床上應用較少。肌肉活檢大局部線粒體腦肌病的肌肉活檢，MGT染色可見裂開紅纖維RRF〕或琥珀酸脫氫酶〔SDH〕染色可見裂開藍纖維〔RBCSSV?；驒z測包括線粒體基因組和細胞核基因，建議二代測序。診斷以下兩種Bernie線粒體病診斷標準〔Neurology2023〔表主要診斷標準 次要診斷標準臨床完全的線粒體病綜合征，或符非血管分布的卒中樣發(fā)作，肌陣攣癲癇，合以下全部3項條件無法解釋的多共濟失調伴發(fā)小腦萎縮或癲癇或基底節(jié)系統(tǒng)受累〔3個或3個以上，包括神特別，肌病，對稱性基底節(jié)病變，癲癇持經系統(tǒng)進展性臨床病程伴發(fā)作性續(xù)狀態(tài)，肝病和腦病并存，慢性假性腸梗加重或母系遺傳的家族史；檢查排阻，糖尿病，近端腎小管病，激素抵抗性除其他可能的代謝或非代謝疾病 腎小球病，心肌病伴發(fā)肌病，心臟傳導阻肌肉活檢覺察典型RRF〔大于2％〕滯，早發(fā)感音神經性耳聾，視神經萎縮，肌活檢覺察COX陰性纖維〔50歲以眼瞼下垂視網膜病變認知功能倒退等，下患者2％50歲以上患者＞5％〕生兒死亡或運動障礙或肌張力低下或一種組織中任何呼吸鏈復合物的活肌張力上升。上述病癥的一種或一種以性＜20％ 上，同時除外其他疾病一種細胞系中任何呼吸鏈復合物的30～50歲肌活檢1％～2％RRF活性＜30％ ＜30歲肌活檢覺察任何RRF兩種以上組織中同一呼吸鏈復合物＜16歲肌活檢覺察肌膜下線粒體聚攏比活性＜30％3SD以上分子學

例＞2％任何組織覺察廣泛電子顯微鏡下特別一種組織任何呼吸鏈復合物活性20％～30％覺察一種致病性無爭議的核基因或一種細胞系任何呼吸鏈復合物活性mtDNA突變 30％～40％兩種以上組織同一復合物活性30％～40％纖維母細胞ATP合成率均值以下2～3SD當培育基的葡萄糖由半乳糖代替后纖維母細胞不能生長覺察一種具有很可能致病性的核基因或mtDNA基因突變特別確定診斷包括兩個主要條件或者一個主要條件加上兩個次要條件。很可能診斷包括一個主要條件和一個次要條件，或至少三個次要條件。Morav線粒體疾病的評分系統(tǒng)〔Neurology2023〔表72-〕臨床病癥與體征〔最多4分〕

代謝與影像〔最多4分〕

〔4分〕肌肉病癥〔2分〕10.乳酸上升#

1. RRF##眼肌麻痹#面肌受累運動不耐受四肢無力

乳酸/丙酮酸上升丙氨酸上升#腦脊液乳酸上升#腦脊液蛋白上升

COX陰性纖維##COX染色減低##SDH染色減低SDH陽性血管#橫紋肌溶解肌電圖特別中樞神經系統(tǒng)〔2分〕發(fā)育遲滯獲得性技能減退偏頭痛癲癇卒中樣發(fā)作肌陣攣錐體束征錐體外系體征皮質盲腦干受累多系統(tǒng)受累〔最多3分〕血液系統(tǒng)胃腸道內分泌/生長發(fā)育心腎視力聽力四周神經病反復發(fā)作/家族性

腦脊液丙氨酸上升# 電鏡下見特別線粒尿三羧酸代謝產物增體#多#乙基丙二酸尿癥MRI見卒中樣病灶MRILeigh表現(xiàn)#MRS見乳酸峰5～78～12可確定是線粒體疾病。#.可評2可評4分鑒別診斷CPEO特別需要與以眼肌受累為主的重癥肌無力鑒別，避開誤診誤治。治療床表現(xiàn)和可能的發(fā)病機制。藥物治療根底藥物治療去除自由基：艾地苯醌、輔酶Q10、維生素E、硫辛酸、維生素C、硒、β胡蘿卜素、番茄紅素和玉米黃素。降低乳酸：碳酸氫鈉，二氯乙酸，二甲基甘氨酸。電子轉移載體：艾地苯醌、輔酶Q10、硫胺、維生素B2、琥珀酸、維生K、煙酰胺。能量替代物：一水肌酸、三磷酸腺苷。補充肉堿：左卡尼汀。腦卒中樣發(fā)作期藥物治療短期左旋精氨酸靜脈滴注，發(fā)作間期口服。短期依達拉奉靜脈滴注。綜合治療評價患者的根底代謝率，增加就餐次數(shù)，避開饑餓，當患有感走路、騎車。利奈唑胺、四環(huán)素、阿奇霉素、紅霉素。常見的點突變，如陰性(NGS)對癥治療如樂觀抗癲癇治療，心臟傳導阻滯的患者可及早安裝起搏器，常見的點突變，如陰性(NGS)線粒體腦肌病診療流程〔72-1〕疑診線粒體疑診線粒體病史，遺傳方式，代謝，影像學，多系統(tǒng)符合某種臨床綜合征，不符合臨床綜合征mtDNA3243血、尿、頰黏膜、毛囊全外顯子測序先證者和其父母陽性陽性 陰性確定診斷織〕1.組織學2.免疫組化3.呼吸鏈酶學4.線粒體基因組測序5.線粒體基因拷貝數(shù)分析6.CoQ1072-1線粒體腦肌病診療流程參考文獻Davison,J.E.,Rahman,S.Recognition,investigationandmanagementofmitochondrialdisease.ArchivesofDiseaseinChildhood,2023,102(11):1082-1090.Gorman,G.S.,Chinnery,P.F.,Dimauro,S.,etal.Mitochondrialdiseases.NaturePublishingGroup,2023,2:1-23.Gorman,G.S.PrevalenceofnuclearandmitochondrialDNAmutationsrelatedtoadultmitochondrialdisease.AnnNeurol,2023,77:753-759.MoravaE,Vanden,HeuvelL,etal.Mitochondrialdiseasecriteria:diagnosticapplicationsinchildren.Neurology,2023,67:1823-1826.BernierFP,BonehA,DennettX,etal.Diagnosticcriteriaforre