抗動(dòng)脈粥樣硬化藥

關(guān)于抗動(dòng)脈粥樣硬化藥第1頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三Briefdescription

動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈硬化中常見而重要的類型，為一種進(jìn)展緩慢的慢性動(dòng)脈疾病，是心肌梗死和腦梗死的主要病因。

動(dòng)粥植根于青少年，發(fā)展在中年，發(fā)生在老年人。第2頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三

Antiatherosclerosics

★病因

⊙

血脂異常：

1.血脂：以膽固醇（CE）和甘油三酯（TG）為核心，外包膽固醇（CH）和磷脂（PL）構(gòu)成，與載脂蛋白（apo）結(jié)合形成脂蛋白溶于血漿而運(yùn)輸和代謝。第3頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三2.脂蛋白LP：

乳糜微粒（CM）

極低密度脂蛋白（VLDL）

低密度脂蛋白（LDL）

中間密度脂蛋白（IDL）

高密度脂蛋白（HDL）

血漿中VLDL.IDL.LDL.高于正常值or

HDL.低于正常值易于發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化.第4頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三⊙

氧自由基（oxygenfreeradicals,OFR）：

OFR是體內(nèi)氧化代謝的異常產(chǎn)物

OFR的作用：

產(chǎn)生大量脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物（LPO），導(dǎo)致膜的流動(dòng)性和通透性發(fā)生改變。

直接氧化LDL，通過產(chǎn)生ox-LDL對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷和促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成等一系列病理過程，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的病變形成。第5頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三⊙其他原因有:

高血壓(冠心病患者中60%～70%有高血壓);

吸煙(吸煙者冠心病發(fā)病率和死亡率較不吸煙者高1.6倍；心肌梗死的發(fā)病率高2.3倍);

糖尿病(冠狀動(dòng)脈硬化被認(rèn)為是胰島素依賴性和非依賴性糖尿病的主要并發(fā)癥);

年齡(老年人易患);

性別(男性為冠心病的易患因素)

第6頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三★發(fā)病機(jī)制

☆

脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說：血漿中增高的脂質(zhì)即以LDL和VLD經(jīng)動(dòng)脈內(nèi)膜表面脂蛋白酶的作用而分解成殘片的形式侵入動(dòng)脈壁,形成粥樣斑塊。

第7頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三☆

血栓形成和血小板聚集學(xué)說：

⊙動(dòng)脈內(nèi)膜表面血栓形成，血栓中的血小板和白細(xì)胞崩解而釋放出脂質(zhì)和其他活性物質(zhì)等，逐漸形成粥樣斑塊。

⊙始于動(dòng)脈內(nèi)膜損傷，血小板活化因子(PAF)增多，血小板在該處粘附繼而聚集，隨后發(fā)生纖維蛋白沉積，形成微血栓。第8頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三★臨床表現(xiàn)

(1)脂質(zhì)在真皮內(nèi)沉積所引起的黃色瘤；

(2)脂質(zhì)在血管內(nèi)皮沉積所引起的動(dòng)脈粥樣硬化，產(chǎn)生冠心病和周圍血管病等。

高脂血癥則常常是在進(jìn)行血液生化檢驗(yàn)(測(cè)定血膽固醇和甘油三酯)時(shí)被發(fā)現(xiàn)的。

第9頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三正常值范圍總膽固醇值

20-25歲:120mg/dL

26-29歲:140mg/dL

30-39歲:150mg/dL

40-49歲:160mg/dL

50歲以上:190mg/dL低密度脂蛋白膽固醇值：理想值應(yīng)為<130mg/dL；高密度脂蛋白膽固醇值：理想值應(yīng)>50mg/dL；第10頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三★預(yù)防和治療

1.

一般防治措施：合理膳食、適量運(yùn)動(dòng)、戒煙戒酒、心態(tài)平衡作為四大健康基石。

2.

藥物治療：擴(kuò)張血管藥物（見心絞痛的治療）和調(diào)整血脂藥物第11頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三

第1節(jié)調(diào)血脂藥

高血脂癥分型

分型脂蛋白變化血脂變化ⅠCM↑TG↑↑↑TC↑ⅡaLDL↑TC↑↑ⅡbVLDL及LDL↑TG↑↑TC↑↑ⅢIDL↑TG↑↑TC↑↑ⅣVLDL↑TG↑↑ⅤCM及VLDL↑TG↑↑TC↑第12頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三一、HMG-CoA還原酶抑制藥

（他汀類，statin）

藥物：美伐他?。╩evastatin）

洛伐他汀（lovastatin）

普伐他?。╬ravastatin）

辛伐他汀（simvastatin）

氟伐他?。╢luvastatin）第13頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMG-CoA甲羥戊酸MVA鯊烯HMG-CoA還原酶膽固醇【他汀類主要作用機(jī)制】（他汀類，statin）第14頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三HMG-CoA還原酶Ch合成肝臟LDL受體表達(dá)Apo合成LDLIDL清除VLDL合成第15頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三Pharmacologicalactions

1.

抑制HMG-CoA還原酶，阻斷HMG-CoA向甲羥戊酸轉(zhuǎn)化；

2.

抑制肝臟膽固醇的合成，加速LDL和IDL的廓清，使血膽固醇及LDL下降；

3.

使三酰甘油TC，而HDL增高;

4.抑制細(xì)胞分裂及免疫抑制作用。第16頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三

Clinicaluses

原發(fā)性高膽固醇血癥、雜合子家族性高膽固醇血癥、Ⅲ型高脂蛋白血癥、糖尿病性和腎性高脂血癥等均為首選；

對(duì)純合子家族性高膽固醇血癥可降低VLDL。第17頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三Adversereactions

一般劑量無嚴(yán)重不良反應(yīng)。

1）少數(shù)患者有胃腸道反應(yīng)、頭痛或皮疹。

2）約2%的患者有血清轉(zhuǎn)氨酶升高，在治療后3~12個(gè)月增高顯著，停藥后可恢復(fù)正常，故應(yīng)長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)肝功能，如轉(zhuǎn)氨酶值高于正常3倍應(yīng)停藥，即活動(dòng)性肝炎，肝功能不全者禁用。

3）極少數(shù)患者可發(fā)生肌痛并伴有肌酸磷酸激酶暫時(shí)升高，多見于合用免疫抑制劑環(huán)孢素或降脂藥煙酸、吉非貝齊的患者，其中有些人可發(fā)生橫紋肌溶解并有腎衰竭，出現(xiàn)這種情況應(yīng)立即停藥。

4）因使動(dòng)物致畸，孕婦和育齡婦女禁用。第18頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三拜斯亭事件：

2001年8月8日，德國拜爾公司宣布停止銷售拜

斯亭（西立伐他汀鈉），原因是美國有31例，其他

國家有21例因服用該藥導(dǎo)致橫紋肌溶解癥而死亡。

橫紋肌溶解癥是指肌細(xì)胞受損傷分解，將內(nèi)容物

釋放入血漿，而導(dǎo)致腎臟損害（腎衰）的一種疾病，

臨床表現(xiàn)為肌肉痙攣性疼痛、壓痛、關(guān)節(jié)疼痛和疲勞

肌無力等。病人尿色異常（黑色、紅色），全身不適、發(fā)熱、惡心、嘔吐等。第19頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三

二、影響膽固醇吸收藥

（膽汁酸結(jié)合樹脂）

也稱膽酸隔出劑（bileacidsequestrants）

藥物：考來烯胺（消膽胺，cholestyramine）

考來替泊（降膽寧，colestipol）第20頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三

【藥理作用】為陰離子交換樹脂，服后吸附腸內(nèi)膽酸，阻斷膽酸的肝腸循環(huán)，亦加速肝中膽固醇的分解為膽酸，與腸內(nèi)膽酸一起排出體外，血膽固醇因而下降。其強(qiáng)度與劑量有關(guān)對(duì)TG和VLDL的影響較小?！九R床用途】用于Ⅱa型高脂血癥及動(dòng)脈粥樣硬化。第21頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三Adversereactions

有便秘、反流性食管炎和惡心等，并影響脂溶性維生素、華法林、洋地黃類、噻嗪類利尿藥和β受體阻斷藥的吸收。第22頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三三、影響膽固醇和甘油三脂代謝藥

煙酸（nicotinicacid）

為維生素B族中的一種。

1.

大劑量應(yīng)用可抑制肝臟合成和釋放出極低密度脂蛋白；

2.

抑制脂肪細(xì)胞釋出游離脂肪酸，從而降低血三酰甘油、膽固醇和低密度脂蛋白；

3.

增高高密度脂蛋白；

4.

擴(kuò)張血管。第23頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三制劑

煙酸

0.1g，3次/d，飯后服；

阿西莫司（acipimox）,0.25g，3次/d；

煙酸肌醇酯（inositalhexanicotinate），0.4~0.6g，3次/d。

Uses

各種高脂血癥,也用于心肌梗死.第24頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三苯氧酸類

制劑

非諾貝特（fenofibrate）,3次/d,每次100mg；

苯扎貝特（bezafibrate）,3次/d,每次200mg；

吉非羅齊（gemfibrozil）,2次/d,每次600mg；

環(huán)丙貝特（ciprofibrate）,1次/d,每次50-100mg；

第25頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三作用點(diǎn)：

1.

增強(qiáng)脂蛋白脂酶的活性而降低血三酰甘油，也降低游離脂肪酸和膽固醇，并使高密度脂蛋白膽固醇增高。

2.

減少組織膽固醇沉積、降低血小板粘附性、增加纖維蛋白溶解活性和減低纖維蛋白原濃度，從而有抑制血凝的作用。第26頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三

Uses

降低TG.VLDL.IDL為主,用于Ⅱb.Ⅲ.Ⅳ型高脂血癥.

Adversereactions

胃腸道癥狀、皮膚發(fā)癢、一過性轉(zhuǎn)氨酶增高和腎功能改變等。

第27頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三

第2節(jié)抗氧化劑

OFR直接損傷血管內(nèi)皮，還可氧化LDL，通過產(chǎn)生ox-LDL對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷和促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成等一系列病理過程，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的病變形成。因此，抗氧化劑如維生素E等具有一定的防治意義。

第28頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三

普羅布考（probucol）

1.

阻礙肝臟中膽固醇乙酸酯生物合成階段，降低血膽固醇和低密度脂蛋白，但也降低高密度脂蛋白；

2.

抑制LDL的氧化修飾；

3.

劑量：500mg，每日2次口服；

4.

不良反應(yīng)：

胃腸道不適、頭痛、眩暈、短暫性轉(zhuǎn)氨酶增高等。

第29頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三

第三節(jié)多烯脂肪酸類

也稱不飽和脂肪酸（unstaturatedfattyacid）

1.ω-3多價(jià)不飽和脂肪酸（α-亞麻油酸，alpha-linolenicacid,ALA），如20碳5烯酸（eicosapentaenoicacid,EPA）和22碳6烯酸（docosahexaenoic,DHA），如魚油（魚、鯨等）和海洋生物藻及貝類等；第30頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三2.ω-6單價(jià)不飽和脂肪酸

（亞油酸，linoleicacid，LA

），如20碳3烯酸和花生四烯酸等，如植物油（玉米油、亞麻籽油和月見草油）含有較多。

第31頁，講稿共37頁，2023年5月2日，星期三作用點(diǎn)：

1.

抑制脂質(zhì)在腸道的吸收和膽汁酸的再吸收；

2.

抑制肝臟脂質(zhì)和脂蛋白的合成，促進(jìn)膽固醇從糞便中排出。

3.降低血TG、VLDL、膽固