抗腫瘤藥研究新進(jìn)展

關(guān)于抗腫瘤藥研究新進(jìn)展第1頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三一、概況

惡性腫瘤是當(dāng)前危害人類健康的重要疾病之一,據(jù)WHO統(tǒng)計(jì),在全世界50多億人口中平均每年死于惡性腫瘤者達(dá)690萬(wàn)人,新發(fā)病例為870萬(wàn)例,且數(shù)字還在逐年增加。外科療法與放射療法在惡性腫瘤治療中具有重要作用,但由于腫瘤往往出現(xiàn)擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移,對(duì)于惡性腫瘤迫切需要全身性的有效治療方法,因此藥物治療成為不可缺少的治療方法。第2頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三

目前應(yīng)用于臨床腫瘤治療的藥物約60多種,按其來(lái)源抗腫瘤藥物大致可分為化學(xué)合成藥物、植物來(lái)源藥物、微生物來(lái)源藥物(抗腫瘤抗生素)、生物技術(shù)藥物等。第3頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三二、主要抗腫瘤藥物

進(jìn)入21世紀(jì)，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展和腫瘤分子機(jī)制研究的逐步深入，全球抗腫瘤藥研發(fā)碩果累累?，F(xiàn)將目前用于臨床上的抗腫瘤藥物做以下概括：第4頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三1.細(xì)胞毒藥物：（1）烷化劑，如曲貝替（Trabectedin，強(qiáng)生制藥公司）和鹽酸苯達(dá)莫司?。?）抗代謝藥，如奈拉濱（Nelarabine，葛蘭素史克公司）（3）鉑類抗腫瘤藥，如賽特鉑（Satraplatin，百時(shí)美施貴寶公司）（4）蒽環(huán)類抗腫瘤藥，如匹杉瓊（Pixantrone，CellTherapeutics公司）和氨柔比星（5）微管穩(wěn)定劑，如紫杉烷類和長(zhǎng)春堿類化合物第5頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三2.內(nèi)分泌治療藥：

進(jìn)入21世紀(jì)，有多個(gè)腫瘤內(nèi)分泌治療藥陸續(xù)上市，除了已進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)的醋酸亮丙瑞林（2000年）、曲普瑞林（2001年）外，已在國(guó)外上市或即將上市的還有氟維司群（Fulvestrant，阿斯利康公司）、阿巴瑞克（Abarelix，Praecis制藥公司）、Degarelix、組氨瑞林（Vantas，維勒拉制藥公司）等。第6頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三3.免疫治療藥：

近年來(lái)，隨著免疫學(xué)理論不斷豐富，免疫學(xué)技術(shù)不斷推陳出新，腫瘤抗原尤其是T細(xì)胞識(shí)別的腫瘤抗原不斷被發(fā)現(xiàn)，以抗體療法、T細(xì)胞療法和腫瘤疫苗為代表的腫瘤免疫治療已取得顯著進(jìn)展。如：Zanolimumab（HuMax-CD4，Humax公司）是人源化抗CD4單克隆抗體。最新上市的藥物Ofatumumab（商品名：Arzerra，葛蘭素史克公司，2009年），用于對(duì)氟達(dá)拉濱和阿倫單抗耐藥的慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療。第7頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三4.基因治療藥物：（1）載突變細(xì)胞周期控制基因納米粒注射劑（商品名：Rexin-g，伊佩尤斯生物技術(shù)公司）是全球首個(gè)獲準(zhǔn)上市的載基因納米粒藥。（2）G3139（Oblimersen，Genta公司）是針對(duì)Bcl-2的反義寡脫氧核苷酸（ASODN）藥。（3）OGX-011（Oncogenex公司）是一種靶向抗細(xì)胞凋亡因子聚集素翻譯初始位點(diǎn)的21bp的ASODN，可抑制聚集素表達(dá)水平，加速凋亡，延遲復(fù)發(fā)。第8頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三5.靶向抗腫瘤藥：（1）酪氨酸激酶抑制劑，如尼妥珠單抗（Nimotuzumab）、帕尼單抗（Panitumumab）以及達(dá)沙替尼（Dasatinib，百時(shí)美施貴寶公司）等（2）哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑，如依維莫司（Everolimus，諾華公司）（3）血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖抑制劑，如恩度（Endostatin，煙臺(tái)麥得津公司）及考布他汀及其衍生物（4）其它靶向抗腫瘤藥，如默克公司的Vorinostat（商品名：Zolinza）是世界上第1個(gè)組蛋白去乙?；敢种苿℉DACI）第9頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三三、抗腫瘤藥研究的新策略當(dāng)今抗腫瘤藥物的發(fā)展戰(zhàn)略有以下特點(diǎn)：①以占惡性腫瘤90%以上的實(shí)體瘤為主攻對(duì)象②從天然產(chǎn)物中尋找活性成分③針對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制尋找新的分子作用靶點(diǎn)（酶、受體、基因）④大規(guī)?？焖俸Y選⑤新技術(shù)的導(dǎo)入和應(yīng)用：組合化學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)、基因工程、DNA芯片、藥物基因組學(xué)等。第10頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三抗腫瘤新藥的發(fā)展趨勢(shì)：1.以細(xì)胞周期分子為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥：

腫瘤生長(zhǎng)的基本特征是細(xì)胞失控增殖,其細(xì)胞周期及關(guān)卡調(diào)控失常,因此細(xì)胞周期依賴性激酶(Cyclindependentk-inase,CDK)以及關(guān)卡激酶(checkpointkinase)可能作為抗腫瘤藥物的靶點(diǎn)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)十幾種小分子細(xì)胞周期依賴性激酶(CDK)抑制劑,研究較多的細(xì)胞周期調(diào)控劑有flavopiridol和UCN-01。第11頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三2.以細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥：（1）BCR-ABL蛋白酪氨酸激酶抑制劑（2）表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶(epidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinase,EGFR-TK)抑制劑（3）生長(zhǎng)因子受體2(growthfactorreceptors2,HER2)抑制劑（4）針對(duì)分化簇CD20和CD52的單克隆抗體（5）同位素標(biāo)記的分子靶向治療藥第12頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三3.以腫瘤新生血管為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥：

腫瘤持續(xù)生長(zhǎng)依賴于腫瘤血管生成,VEGFR2、bFGFR、PDGFRb等均為重要的血管生成相關(guān)的受體絡(luò)氨酸激酶,通過(guò)阻斷血管生成達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)成為研究腫瘤藥物治療的一條重要途徑。目前已有20余種腫瘤新生血管生成抑制劑分別進(jìn)入一

至三期臨床試驗(yàn)。第13頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三4.抗腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的藥物：

基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑((matrixmetallo-proteinaseinhibitor,TNMPS)可抑制腫瘤血管生長(zhǎng),阻止腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移。這類抑制劑有可能成為廣譜抗腫瘤治療劑,其代表藥物馬立馬司他(marimastat)和AG3340(prinomastat),Marimastat、AG3340均進(jìn)入臨床試驗(yàn)ó期。第14頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三5.端粒酶抑制劑：

端粒酶(telomerease)在細(xì)胞DNA的復(fù)制中起到一個(gè)促進(jìn)重復(fù)復(fù)制的作用,其在腫瘤細(xì)胞的表達(dá)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)正常人體細(xì)胞,提示腫瘤無(wú)限增殖的特性可能與它有關(guān),因此,端粒酶抑制劑很可能成為一個(gè)理想的抗腫瘤藥物靶標(biāo)。GRN163是美國(guó)正在開(kāi)發(fā)的一種端粒酶抑制劑,它是一種寡核苷酸,能特異性地與端粒酶的活性部位結(jié)合,從而抑制癌細(xì)胞的活性,目前準(zhǔn)備進(jìn)行臨床試驗(yàn)。第15頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三四、抗腫瘤藥物作用機(jī)制的研究進(jìn)展1.誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡：

細(xì)胞凋亡或程序性細(xì)胞死亡，是細(xì)胞死亡的一種形式，它在腫瘤發(fā)生、發(fā)展及抗腫瘤藥物方面有重要作用。它包括：（1）影響細(xì)胞凋亡基因表達(dá)（2）活化細(xì)胞凋亡信號(hào)傳導(dǎo)通路（3）影響細(xì)胞周期蛋白而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡（4）抑制核因子kB第16頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三2.細(xì)胞毒作用：（1）抑制細(xì)胞微管的聚合（2）ATP的耗竭：（3）抑制腫瘤細(xì)胞拓?fù)洚悩?gòu)酶活性（4）抑制腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制，干擾RNA轉(zhuǎn)錄、翻譯（5）清除自由基和抗氧化作用（6）其他第17頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三3.抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，包括：（1）阻滯腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期（2）抑制端粒酶活性（3）抑制腫瘤血管的形成（4）干擾相關(guān)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路（5）其他第18頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三4.抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移：（1）抑制蛋白水解酶對(duì)基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)的降解（2）抗細(xì)胞黏附作用及改變信號(hào)傳導(dǎo)途徑（3）抑制新生血管生成（4）纖溶酶及纖溶酶原激活物作用（5）抑制細(xì)胞岡子信號(hào)和免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)第19頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三五、抗腫瘤藥物的應(yīng)用進(jìn)展

目前抗腫瘤藥物占世界藥品市場(chǎng)總銷售額的4.2%左右，暢銷品種除紫杉醇(目前銷售額為10億美元左右)外，還有吉西他濱(gemcitabine)、托泊替康(topotecan)、多西他賽(docetaxel)和泰索帝[2](taxotere)。后3種抗腫瘤藥物的世界銷售額合計(jì)超過(guò)4億美元，3年后有望超過(guò)10億美元。這三種藥物對(duì)發(fā)病率較高的肺癌、乳腺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌和前列腺癌的治療均有出色表現(xiàn)。第20頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三

在對(duì)我國(guó)城市樣本醫(yī)院的調(diào)查中，用藥金額前100名的品種中有13個(gè)品種是抗腫瘤藥和免疫刺激劑(在前50名中有6個(gè))，占醫(yī)院全部購(gòu)入藥品金額的5.81%。這充分說(shuō)明抗腫瘤藥物和免疫刺激劑已有了不小的市場(chǎng)份額。見(jiàn)下表：第21頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三第22頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三六、展望

惡性腫瘤嚴(yán)重威脅著人類的生命，藥物治療在惡性腫瘤的三大療法中占有重要的地位，發(fā)展速度最快。目前已經(jīng)可以通過(guò)對(duì)傳統(tǒng)藥物新作用靶點(diǎn)的研究以及針對(duì)腫瘤細(xì)胞新靶點(diǎn)的探討產(chǎn)生具有更多抗腫瘤機(jī)制并減少自身反應(yīng)的抑瘤藥物。臨床化療藥物的品種和性能正在隨著科技的發(fā)展而不斷的增多，變強(qiáng)，同時(shí)其靶向性也越來(lái)越集中。第23頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三

近年來(lái)，分子腫瘤學(xué)、分子藥理學(xué)的發(fā)展使腫瘤本質(zhì)正在逐步闡明；大規(guī)?？焖俸Y選、組合化學(xué)、基因工程等先進(jìn)技術(shù)的發(fā)明和應(yīng)用加速了藥物開(kāi)發(fā)進(jìn)程；抗腫瘤藥物的研究與開(kāi)發(fā)已進(jìn)入一個(gè)嶄新的時(shí)代。相信在不久的將來(lái)，療效更好、副作用更小的抗腫瘤藥物將會(huì)越來(lái)越多的應(yīng)用于臨床，腫瘤患者的生活質(zhì)量及生存時(shí)間將會(huì)大大得到提高和延長(zhǎng)。第24頁(yè)，講稿共26頁(yè)，2023年5月2日，星期三參考文獻(xiàn)：1.李秀梅，李卉，李惠武

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