抗癲癇藥抗驚厥藥

關(guān)于抗癲癇藥抗驚厥藥第1頁(yè)，講稿共36頁(yè)，2023年5月2日，星期三抗癲癇藥（antiepilepticdrugs）癲癇癲癇的病因癲癇發(fā)作臨床分型Antiepilepticdrugs抗癲癇藥作用方式常用的抗癲癇藥第2頁(yè)，講稿共36頁(yè)，2023年5月2日，星期三癲癇的定義：大腦局部神經(jīng)元異常高頻放電，并向周?chē)＝M織擴(kuò)散而出現(xiàn)大腦功能短暫失調(diào)的反復(fù)發(fā)作的慢性腦部疾病。表現(xiàn)：反復(fù)發(fā)作，突然發(fā)作，短暫的運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)或精神異常，伴有異常腦電圖。發(fā)病率：全球人口0.5~1%。癲癇第3頁(yè)，講稿共36頁(yè)，2023年5月2日，星期三大發(fā)作小發(fā)作精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作腦電圖第4頁(yè)，講稿共36頁(yè)，2023年5月2日，星期三癲癇發(fā)作的病因反復(fù)發(fā)作第5頁(yè)，講稿共36頁(yè)，2023年5月2日，星期三癲癇的分型局限性發(fā)作全身性發(fā)作

單純性（意識(shí)尚存）

復(fù)合性（意識(shí)受損）大發(fā)作（強(qiáng)直－陣攣）小發(fā)作（失神性發(fā)作）肌陣攣性發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作第6頁(yè)，講稿共36頁(yè)，2023年5月2日，星期三

癲癇治療的現(xiàn)狀

藥物治療為主減少或阻止發(fā)作，不能預(yù)防和治愈長(zhǎng)期甚至終身治療

常見(jiàn)的抗癲癇藥的作用方式

改變細(xì)胞膜對(duì)離子的通透性（如Na+，Ca2+

）。增強(qiáng)GABA能神經(jīng)的中樞抑制作用。抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)（如谷氨酸）的中樞興奮作用。病灶神經(jīng)元異常放電或其擴(kuò)散（傳導(dǎo)）第7頁(yè)，講稿共36頁(yè)，2023年5月2日，星期三常用抗癲癇藥物

苯妥英鈉卡馬西平苯巴比妥、撲米酮乙琥胺丙戊酸鈉苯二氮卓類上述傳統(tǒng)藥物—一線藥物1990年至今發(fā)展的新藥—備選藥物第8頁(yè)，講稿共36頁(yè)，2023年5月2日，星期三苯妥英鈉（phenytoinsodium，大侖?。?938年開(kāi)始使用的非鎮(zhèn)靜催眠性抗癲癇藥苯妥因（二苯乙內(nèi)酰脲）第9頁(yè)，講稿共36頁(yè)，2023年5月2日，星期三體內(nèi)過(guò)程吸收：口服吸收不規(guī)則，達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度需6~10天；不宜作肌內(nèi)注射（強(qiáng)堿性）；癲癇持續(xù)狀態(tài)時(shí)可作靜脈注射分布：廣泛，血漿蛋白結(jié)合率85～90％消除：經(jīng)肝藥酶的羥化代謝失活，與葡萄糖醛酸結(jié)合后經(jīng)腎排泄

<10μg/ml一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，t1/2=6~24h>10μg/ml零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，t1/2=20~60h血藥濃度個(gè)體差異大，用藥個(gè)體化，血藥濃度監(jiān)測(cè)第10頁(yè)，講稿共36頁(yè)，2023年5月2日，星期三藥理作用及臨床應(yīng)用1.抗癲癇:治療癲癇大發(fā)作和單純局限性發(fā)作的首選藥;對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作也有效;不用于小發(fā)作的治療2.治療外周神經(jīng)痛:如三叉神經(jīng)、舌咽神經(jīng)和坐骨神經(jīng)等疼痛3.抗心律失常：快速型室性心律失常第11頁(yè)，講稿共36頁(yè)，2023年5月2日，星期三抗癲癇作用機(jī)制

阻止病灶異常放電的擴(kuò)散，但不能阻止病灶本身的放電。抑制突觸傳遞的強(qiáng)直后增強(qiáng)（posttetanicpotentiation,PTP）。治療濃度阻斷電壓依賴性的Na+通道，抑制動(dòng)作電位產(chǎn)生。治療濃度阻斷電壓依賴性的Ca2+通道：治療濃度選擇性阻斷L型和N型Ca2+通道，對(duì)T型Ca2+通道無(wú)效。抑制鈣調(diào)素激酶活性。第12頁(yè)，講稿共36頁(yè)，2023年5月2日，星期三強(qiáng)直后增強(qiáng)（PTP）返回第13頁(yè)，講稿共36頁(yè)，2023年5月2日，星期三↓

Ca2+—鈣調(diào)蛋白↓蛋白磷酸化遞質(zhì)釋放去極化反應(yīng)突觸前突觸后苯妥英鈉抑制鈣調(diào)素激酶系統(tǒng)↓減少Glu等釋放減弱突觸后反應(yīng)Ca2+依賴性激酶第14頁(yè)，講稿共36頁(yè)，2023年5月2日，星期三苯妥英鈉不良反應(yīng)給藥途徑有關(guān)的反應(yīng)口服引起胃腸道刺激反應(yīng)靜注過(guò)快可致心律失常，血壓下降.與劑量有關(guān)的毒性反應(yīng)(神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng))口服過(guò)量可致急性中毒，血藥濃度達(dá)20μg/ml，可影響小腦－前庭功能;血藥濃度>40μg/ml可致精神錯(cuò)亂；達(dá)50μg/ml可昏迷.第15頁(yè)，講稿共36頁(yè)，2023年5月2日，星期三慢性毒性反應(yīng)長(zhǎng)期用藥20％可致牙齦增生,30％外周神經(jīng)炎.偶見(jiàn)可致精神異常，男性乳房增大，多毛，淋巴結(jié)腫大.肝藥酶誘導(dǎo)劑，可加速VitD的代謝，引起佝僂病、骨軟化癥，可用VitD治療.可致葉酸的吸收和代謝障礙，致巨幼紅細(xì)胞性貧血，用甲酰四氫葉酸治療.過(guò)敏反應(yīng)

皮膚瘙癢、皮疹，粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血，偶見(jiàn)肝損害，定期查血象和肝功能.致畸反應(yīng)

胎兒妥因綜合征：小頭癥、智能障礙、斜視、眼距過(guò)寬、腭裂第16頁(yè)，講稿共36頁(yè)，2023年5月2日，星期三藥物相互作用苯妥英鈉為肝藥酶誘導(dǎo)劑，其代謝酶為肝藥酶.能加速多種藥物的代謝而降低藥效，如皮質(zhì)激素、避孕藥、口服抗凝藥等;氯霉素等肝藥酶抑制劑,可提高苯妥英鈉血藥濃度;

與具有肝藥酶誘導(dǎo)作用的抗癲癇藥－卡馬西平合用，彼此血藥濃度均下降.競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合血漿蛋白.保泰松、磺胺類、水楊酸類、BZ類藥物可提高苯妥英鈉血藥濃度。第17頁(yè)，講稿共36頁(yè)，2023年5月2日，星期三

苯巴比妥（魯米那）藥理作用與臨床應(yīng)用癲癇大發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)療效好.

對(duì)單純局限性發(fā)作及精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作有效.

對(duì)小發(fā)作和嬰兒痙攣效差.

有CNS抑制作用，故均不作為首選藥.優(yōu)點(diǎn)：起效快、療效好、毒性小和價(jià)廉.缺點(diǎn)：中樞抑制、易產(chǎn)生耐受性、強(qiáng)肝藥酶誘導(dǎo)劑.第18頁(yè)，講稿共36頁(yè)，2023年5月2日，星期三苯巴比妥作用機(jī)制

能抑制病灶放電和異常放電擴(kuò)散增強(qiáng)GABA的功能，增加Cl－電導(dǎo).阻斷突觸前膜Ca2+的攝取，減少遞質(zhì)釋放.較高濃度可阻斷Na+和L、N型Ca2+

通道.第19頁(yè)，講稿共36頁(yè)，2023年5月2日，星期三撲米酮（撲癇酮）

特點(diǎn)：在體內(nèi)代謝產(chǎn)物為苯巴比妥和苯乙丙二酰胺，原藥和代謝產(chǎn)物有抗癲癇作用臨床用途似苯巴比妥，主要用于癲癇大發(fā)作，也用于局限性發(fā)作，精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作的輔助藥常見(jiàn)ADR，鎮(zhèn)靜、嗜睡、眩暈、復(fù)視等；還可見(jiàn)血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)：白細(xì)胞、血小板減少等.

價(jià)格貴，與苯巴比妥比無(wú)特殊的優(yōu)點(diǎn)

第20頁(yè)，講稿共36頁(yè)，2023年5月2日，星期三卡馬西平

carbamazepine（酰胺咪嗪）

(1974年)第21頁(yè)，講稿共36頁(yè)，2023年5月2日，星期三體內(nèi)過(guò)程

口服吸收慢而不規(guī)則，2～4h達(dá)峰。經(jīng)肝藥酶代謝產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物－環(huán)氧卡馬西平效果與母藥相似。

肝藥酶誘導(dǎo)劑，單次給藥t1/2=36h，久用t1/2縮短。第22頁(yè)，講稿共36頁(yè)，2023年5月2日，星期三藥理作用與臨床應(yīng)用抗癲癇藥：對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作療效較好；單純局限性發(fā)作、大發(fā)作有效；對(duì)小發(fā)作效果差。對(duì)三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛的療效優(yōu)于苯妥英鈉，為首選藥?？乖昕褡饔?，可用于鋰鹽無(wú)效的躁狂癥。治療尿崩癥，機(jī)制不明。第23頁(yè)，講稿共36頁(yè)，2023年5月2日，星期三作用機(jī)制阻滯Na+通道以及Ca2+通道，抑制病灶及周?chē)窠?jīng)元放電。增強(qiáng)GABA在突觸后的抑制效應(yīng)。第24頁(yè)，講稿共36頁(yè)，2023年5月2日，星期三

卡馬西平不良反應(yīng)用藥早期的不良反應(yīng)眩暈、惡心、嘔吐、視力模糊較常見(jiàn)，共濟(jì)失調(diào)、手指震顫，水鈉潴留等少見(jiàn)而嚴(yán)重的不良反應(yīng)骨髓抑制，肝損害，剝脫性皮炎奧卡西平（2000年）：作用弱于卡馬西平；過(guò)敏反應(yīng)少，且與卡馬西平少有交叉。第25頁(yè)，講稿共36頁(yè)，2023年5月2日，星期三乙琥胺（ethosuximide）

特點(diǎn)：只對(duì)失神小發(fā)作有效，首選藥。療效不及氯硝西泮和丙戊酸鈉，但副作用和耐受性較少見(jiàn)。偶見(jiàn)粒細(xì)胞缺乏癥，再障。機(jī)制：抑制丘腦T型Ca2+通道。高于治療濃度，抑制Na+，K+-ATP酶和GABA轉(zhuǎn)氨酶。第26頁(yè)，講稿共36頁(yè)，2023年5月2日，星期三丙戊酸鈉（德巴金、敵百痙）（1964年）

第27頁(yè)，講稿共36頁(yè)，2023年5月2日，星期三

丙戊酸鈉（德巴金、敵百痙）藥理作用與臨床應(yīng)用廣譜抗癲癇藥。對(duì)大發(fā)作療效不如苯妥英鈉和苯巴比妥，但對(duì)二藥無(wú)效者可有效。對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作，療效近似卡馬西平。對(duì)失神小發(fā)作療效優(yōu)于乙琥胺，但有肝毒性，不作首選藥。是大發(fā)作合并小發(fā)作的首選藥。

第28頁(yè)，講稿共36頁(yè)，2023年5月2日，星期三抗癲癇作用機(jī)制增強(qiáng)腦內(nèi)GABA作用：抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶和琥珀酸半醛脫氨酶。提高谷氨酸脫羧酶活性。抑制GABA轉(zhuǎn)運(yùn)體。提高突觸后膜對(duì)GABA的反應(yīng)性。抑制電壓敏感性Na+通道抑制L型Ca2＋通道。第29頁(yè)，講稿共36頁(yè)，2023年5月2日，星期三突觸后抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶代謝谷氨酸脫羧酶再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體丙戊酸鈉（+）（—）（—）第30頁(yè)，講稿共36頁(yè)，2023年5月2日，星期三

不良反應(yīng)

一過(guò)性消化系統(tǒng)癥狀；CNS癥狀少見(jiàn)。

肝損害，

40％用藥最初幾個(gè)月出現(xiàn)無(wú)癥狀的肝損害，12歲以下多藥合用易致肝壞死。少數(shù)出現(xiàn)皮疹、脫發(fā)、血小板減少等。

第31頁(yè)，講稿共36頁(yè)，2023年5月2日，星期三苯二氮卓類地西泮癲癇持續(xù)狀態(tài)首選藥硝西泮小發(fā)作，特別是肌陣攣性發(fā)作和嬰兒痙攣氯硝西泮

各型癲癇有效，對(duì)肌陣攣性發(fā)作和嬰兒痙攣有良效；靜脈注射治療癲癇持續(xù)狀態(tài)。機(jī)制主要與增強(qiáng)GABA有關(guān)對(duì)小發(fā)作比乙琥胺好，但1～6個(gè)月后會(huì)產(chǎn)生耐受性氯巴占各型癲癇有效，尤其對(duì)小發(fā)作和肌陣攣性發(fā)作第32頁(yè)，講稿共36頁(yè)，2023年5月2日，星期三1990年至今發(fā)展的某些抗癲癇新藥加巴噴丁拉莫三嗪托吡酯非氨酯氨己烯酸氟桂利嗪抗癇靈奧卡西平第33頁(yè)，講稿共36頁(yè)，2023年5月2日，星期三癲癇用藥原則依發(fā)作類型合理選擇抗癲癇藥單純型最好選用一種有效藥，從小劑量開(kāi)始。一種藥物難于奏效或混合型才聯(lián)合用藥治療中不可突然停藥，需癥狀消失2年后逐漸進(jìn)行。亦不宜隨便更換藥物，若需要時(shí)，采取逐