臨床藥理學(xué)clinicalpharmacology概論課件

2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽1定義

是研究藥物在人體內(nèi)作用規(guī)律和人體與藥物間相互作用過程的一門新興學(xué)科。主要任務(wù)：1、指導(dǎo)合理用藥①通過闡明藥動學(xué)、藥效學(xué)、毒性反應(yīng)等②通過TDM③通過醫(yī)療會診

2、新藥臨床研究與評價（含監(jiān)察上市后不良反應(yīng)）

3、教學(xué)與培訓(xùn)

4、市場藥物再評價2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽2臨床藥理學(xué)發(fā)展

“神農(nóng)嘗百草”

“君有病飲藥，臣先嘗之”

概念的提出1930s

緩慢發(fā)展與爭論階段1970s前

迅猛發(fā)展階段1970后

中國發(fā)展情況3嚴(yán)重的藥害事件地區(qū)時間藥物適應(yīng)癥危害美國1930年代二乙烯甘醇磺胺助溶肝、腎毒、100多人死亡，發(fā)明藥劑師自殺歐美1930年代氨基比林退熱、鎮(zhèn)痛粒細(xì)胞缺乏，死亡率高，藥物使用40年后發(fā)現(xiàn)歐美19351967二硝基酚氨基唑啉減肥白內(nèi)障失明、100多萬肺動脈高壓法國1954二碘乙錫抗感染中毒271、死亡110西德60年代初反應(yīng)停早孕反應(yīng)畸形嬰兒數(shù)萬，半數(shù)得救中1600安裝人工四肢澳大利亞60年代后苯妥因鈉癲癇中毒(苯妥英鈉片劑稀釋劑由硫酸鈣改為乳糖，使其生物利用度發(fā)生改變

)日本64—72氯碘羥喹阿米巴癱瘓8000、失明1000SMON（subacute-myelo-opticao-neuropathy)2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽4DRUGSREMOVEDFROMTHEMARKETDURINGTHE1990sDRUG

CATEGORY

REASONAstemizole antihistamine seriousmetabolic drugintxnsBromfenac(溴芬酸) analgesic hepatotoxicityDexfenfluramine anorectic cardiovasculartoxFelbamate(非氨酯) anticonvulsant aplasticanemiaFlosequinan vasodilator increasedmortalityGrepafloxacin antibiotic proarrhythmicMibefradil(咪拉地爾)Cachannelblocker seriousdrugintxnsTemafloxacin antibiotic severeADRTerfenadine(特非那定) antihistamine seriousdrugintxnTravafloxacin antibiotic hepatotoxicitySource:JClinPharmacol40:1093,20002023年7月1日臨床藥理概論-周春陽5問責(zé)息斯敏：誰為你的16年之過埋單？2004-41999年，Janssen(楊森)公司自愿在全球撤消阿司咪唑的銷售，同年6月18日，息斯敏撤出美國市場。

1991年國內(nèi)即有基層醫(yī)院報道息斯敏的不良反應(yīng)病例，次年，英國宣傳媒體大量報道息斯敏引起心臟病的事件，而直至2002年，息斯敏的不良反應(yīng)才被國家檢測中心予以通報。西安楊森麾下另一支市場勁旅普瑞博思，其血案累累記錄更甚于息斯敏，該藥于2000年2月29日進(jìn)入美國市場，不到5個月后便倉皇退市。2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽6中國發(fā)展情況1979臨床藥理專題研討會1983-10首批臨床藥理基地（31+10）

99-9更名為國家藥品臨床研究基地（85+36）

2005年藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)（進(jìn)行中，已158）1984-7中華人民共和國藥品管理法2001-12修訂

1985-6首屆藥品評審委員1989-1中華人民共和國藥品管理法實施辦法2002-9修訂1993-7新藥臨床研究指導(dǎo)原則（中、西）1998-6中華人民共和國執(zhí)業(yè)醫(yī)師法1999-4新藥審批辦法2002-12藥品注冊管理辦法(試行）

2005-5藥品注冊管理辦法

2007-10藥品注冊管理辦法1999-9GCP2003-9GCP1999-10GLP2003-9GLP學(xué)術(shù)方面專業(yè)學(xué)會、期刊、專著、研究機(jī)構(gòu)1999NOWInfo2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽799年審批基地分布85+36

四川JDXZ1999074華西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院抗感染、心血管、呼吸、消化、血液、神經(jīng)、精神、腫瘤、內(nèi)分泌、戒毒、皮膚JDX1999075華西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)及生育調(diào)節(jié)JDX1999076華西醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)院口腔四川JDZ1999030成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腎病、眼科、肛腸、皮膚、婦科、呼吸、心血管、消化、兒科JDXZ1999072華西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸、消化2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽8國家食品藥品監(jiān)督管理局藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定公告（第3號、10號）根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》和《藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定辦法（試行）》，經(jīng)資料審查和現(xiàn)場檢查，認(rèn)定天津市第一中心醫(yī)院等3家醫(yī)療機(jī)構(gòu)具有藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)資格并頒發(fā)證書，現(xiàn)予以公告。

醫(yī)療機(jī)構(gòu)名稱認(rèn)定專業(yè)證書編號中國人民解放軍成都軍區(qū)總醫(yī)院消化、內(nèi)分泌、腎病、呼吸、血液、腫瘤、心血管、泌尿、神經(jīng)外科、普通外科0022四川大學(xué)華西第二醫(yī)院婦產(chǎn)0142四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科、心血管、消化、皮膚、婦產(chǎn)、感染、腫瘤、內(nèi)分泌、腎病、中醫(yī)骨傷0151國家食品藥品監(jiān)督管理局05年2月至06年9月2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽9國家食品藥品監(jiān)督管理局藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定公告（第11號）

國食藥監(jiān)安[2006]526號根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》和《藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定辦法（試行）》，經(jīng)資料審查和現(xiàn)場檢查，認(rèn)定天津市第一中心醫(yī)院等3家醫(yī)療機(jī)構(gòu)具有藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)資格并頒發(fā)證書，現(xiàn)予以公告。

醫(yī)療機(jī)構(gòu)名稱認(rèn)定專業(yè)證書編號天津市第一中心醫(yī)院器官移植0156海南省人民醫(yī)院肝病、呼吸、心血管、內(nèi)分泌、消化0157首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心血管、心胸外科、呼吸、麻醉、神經(jīng)內(nèi)科、普通外科、泌尿、醫(yī)學(xué)影像（核醫(yī)學(xué)）0158國家食品藥品監(jiān)督管理局二○○六年九月三十日2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽10《藥品注冊管理辦法》

（局令第17號）

國家食品藥品監(jiān)督管理局令第17號

《藥品注冊管理辦法》經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局局務(wù)會審議通過，現(xiàn)予公布，自2005年5月1日起施行。局長：鄭筱萸

二○○五年二月二十八日

2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽11新藥研究、申報狀況國家食品藥品監(jiān)督管理局過去（2005年）曾經(jīng)一年批準(zhǔn)1萬多個藥品注冊的申請事項，不是批1萬多種新藥。這些申請里面包括新藥1113個，改劑藥1198個，仿制藥8000多個，新藥的數(shù)量只占總數(shù)的10%，改劑型的也只占總數(shù)的10%多一點，而更多的卻是仿制藥，占到了審批總數(shù)的80%左右。這說明在這1萬多個審批事項里面，真正高水平藥品并不多，低水平重復(fù)現(xiàn)象比較嚴(yán)重。2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽12《藥品注冊管理辦法》

（局令第28號）《藥品注冊管理辦法》于2007年6月18日經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局局務(wù)會審議通過，現(xiàn)予公布，自2007年10月1日起施行。局長：邵明立

二○○七年七月十日2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽13新《藥品注冊管理辦法》特點導(dǎo)向：鼓勵創(chuàng)新創(chuàng)新藥物：改“快速審批”為“特殊審批”

新藥：范圍縮小(如改劑型僅對控、緩、靶發(fā)證)研制機(jī)構(gòu)：也可發(fā)新藥證書，可與生產(chǎn)批件分開發(fā)放改劑型：要“兩個提高”：提高改變劑型、改變給藥途徑的技術(shù)含量和水平仿制藥：與被仿制藥完全一致申報資料：加強(qiáng)真實性審查審評審批：必須到現(xiàn)場抽樣：前置改后置2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽14近期中國嚴(yán)重藥物事件舉例——化學(xué)藥物2006年8月安徽華源生物藥業(yè)克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）2006年5月齊二藥亮菌甲素2004輝瑞塞來昔布，商品名為西樂葆2001年拜耳醫(yī)藥西立伐他汀鈉片2000年P(guān)PA制劑康泰克等2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽15欣弗事件(2006年)安徽華源生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）引發(fā)藥品不良事件后，SFDA立即會同安徽省FDA對該公司進(jìn)行了現(xiàn)場調(diào)查。克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液出現(xiàn)了胸悶、心悸、心慌、寒戰(zhàn)、腎區(qū)疼痛、腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、過敏性休克、肝腎功能損害等臨床癥狀2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽16欣弗事件”的主要原因違反規(guī)定生產(chǎn)是導(dǎo)致“欣弗事件”的主要原因

2006年6月至7月生產(chǎn)的“欣弗”未按批準(zhǔn)的工藝參數(shù)滅菌，降低滅菌溫度，縮短滅菌時間，增加滅菌柜裝載量，影響了滅菌效果。經(jīng)檢驗，無菌檢查和熱原檢查不符合規(guī)定。按照批準(zhǔn)的工藝，該藥品應(yīng)當(dāng)經(jīng)過105攝氏度、30分鐘的滅菌過程。但安徽華源卻擅自將滅菌溫度降低到100攝氏度至104攝氏度不等，將滅菌時間縮短到1到4分鐘不等，明顯違反規(guī)定。2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽17齊二藥假藥事件(2006年)4月22日、24日廣東某醫(yī)院重癥肝炎病人中先后出現(xiàn)2例急性腎功能衰竭癥狀4月29日、30日出現(xiàn)多例相同癥征病人，緊急組織肝腎疾病專家會診，懷疑可能是患者新近使用齊齊哈爾第二制藥有限公司生產(chǎn)的亮菌甲素注射液引起5月1日醫(yī)院停止使用該藥5月2日晚上報廣東省衛(wèi)生廳和省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心5月3日廣東省食品藥品監(jiān)督管理局和衛(wèi)生廳采取相關(guān)措施5月12日國家食品藥品監(jiān)督管理局在全國范圍內(nèi)停止銷售和使用齊齊哈爾第二制藥有限公司生產(chǎn)的所有藥品，要求各地藥監(jiān)部門在本轄區(qū)范圍內(nèi)就地查封、扣押2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽18亮菌甲素注射液由亮菌(一種真菌)中提取亮菌甲素，亦可人工合成，具有利膽、消炎，改善蛋白質(zhì)代謝，調(diào)節(jié)肝功能等作用，很多藥品廠商都有生產(chǎn)，一般用于急性膽囊炎、慢性膽囊炎發(fā)作，其他膽道疾病并發(fā)急性感染及慢性淺表性胃炎、慢性淺表性萎縮性胃炎。2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽19齊二藥假藥事件——原因2006年5月15日，國家食品藥品監(jiān)督管理局通報了查處齊齊哈爾第二制藥有限公司（以下簡稱齊二藥）假藥案的最新進(jìn)展?，F(xiàn)已初步查明，齊二藥購入的藥用輔料丙二醇，經(jīng)檢驗為二甘醇。其造假成因系犯罪嫌疑人王桂平以江蘇泰興化工總廠名義用二甘醇假冒丙二醇銷售給齊二藥，齊二藥違反GMP有關(guān)規(guī)定，將“二甘醇”輔料用于生產(chǎn)，含有“二甘醇”的亮菌甲素注射液是導(dǎo)致病人腎功能急性衰竭的直接原因(5月3日)二甘醇在體內(nèi)氧化成草酸而引起腎臟損害2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽20西立伐他汀鈉片由于西立伐他汀鈉片（商品名：拜斯亭）與吉非貝齊藥品合用有發(fā)生橫紋肌溶解癥不良反應(yīng)的危險，為此拜耳醫(yī)藥保健有限公司已向我局報告停止在中國市場銷售，我局已函復(fù)拜耳公司表示同意和支持（2001）2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽21含PPA藥物根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心提供的現(xiàn)有統(tǒng)計資料及有關(guān)資料顯示，服用含苯丙醇胺

(簡稱PPA，下同)的藥品制劑，如:

復(fù)方鹽酸苯丙醇胺緩釋膠囊(康泰克緩釋膠囊)

復(fù)方氨酚美沙芬片(康得、復(fù)方右美沙芬片、復(fù)方美沙芬片)

復(fù)方美沙芬膠囊、復(fù)方右美沙芬膠囊、復(fù)方美沙芬溶液復(fù)方氫溴酸右美沙芬糖漿、復(fù)方馬來酸卡比沙明膠囊復(fù)方鹽酸苯丙醇胺顆粒劑、復(fù)方鹽酸苯丙醇胺糖漿復(fù)方苯丙醇胺片、復(fù)方苯丙醇胺膠囊、鹽酸苯丙醇胺片復(fù)方氯化銨糖漿、感冒靈膠囊、斯可服糖漿等易發(fā)生心律失常、高血壓等嚴(yán)重不良反應(yīng)；美國FDA近期也有服用含PPA的藥品發(fā)生出血性中風(fēng)或腦出血病例的報道。這表明該藥品制劑存在不安全問題。（2000）2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽22塞來昔布美國國立癌癥研究所（NCI）組織的一項旨在研究塞來昔布新的適應(yīng)癥——預(yù)防結(jié)腸腺瘤息肉（APC）的臨床研究顯示：與服用安慰劑的患者相比，服用塞來昔布的患者發(fā)生心血管疾病的危險性增加。在這項臨床試驗中，服用塞來昔布400mg，一天兩次的患者，心血管疾病發(fā)生的危險性為服用安慰劑的患者的3.4倍。服用塞來昔布200mg，一天兩次的患者，心血管疾病發(fā)生的危險性為服用安慰劑的患者的2.5倍。在這項試驗中，患者的平均用藥時間為33個月。NCI向美國食品藥品監(jiān)督管理（FDA）報告了上述情況，2004年12月17日，F(xiàn)DA發(fā)表聲明要求暫停塞來昔布的臨床試驗。國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）對此事件給予了高度關(guān)注并對相關(guān)的信息進(jìn)行了跟蹤。

塞來昔布，商品名為西樂葆，是昔布類非甾體抗炎藥，能特異性抑制環(huán)氧化酶-2（Cox-2），臨床上主要用于治療骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及家族性腺瘤息肉的輔助治療。1998年被批準(zhǔn)在美國上市，現(xiàn)已經(jīng)在72個國家（地區(qū)）上市。2000年9月，SFDA批準(zhǔn)輝瑞制藥有限公司的塞來昔布進(jìn)口分裝并在中國上市。

目前，塞來昔布引起心血管疾病的危險性還有待進(jìn)一步研究，SFDA將密切跟蹤該藥的安全性評估進(jìn)展，并已要求輝瑞制藥有限公司及時報告相關(guān)信息。2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽23近期中國嚴(yán)重藥物事件——舉例（中藥）魚腥草注射液等七個注射劑：葛根素注射液：為血管擴(kuò)張藥，有擴(kuò)張冠狀動脈和腦血管、降低心肌耗氧量，改善微循環(huán)和抗血小板聚集的作用。臨床上用于輔助治療冠心病、心絞痛、心肌梗塞、視網(wǎng)膜動靜脈阻塞、突發(fā)性耳聾等急性血管內(nèi)溶血“中草藥腎衰”：木通制劑：同仁堂“龍膽瀉肝丸”，將“關(guān)木通”誤為“白木通”使用，關(guān)木通屬馬兜鈴科，白木通屬木通科，馬兜鈴酸致腎臟毒性。莪術(shù)油注射液：抗病毒過敏樣、皮疹、呼吸困難白蝕丸嚴(yán)重肝臟毒性：由補(bǔ)骨脂、制首烏、靈芝、丹參、黃藥子等藥物組成的中藥復(fù)方制劑，具有補(bǔ)益肝腎，活血祛瘀，養(yǎng)血驅(qū)風(fēng)的作用，臨床用于治療白癜風(fēng)。2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽24暫停魚腥草注射液等七個注射劑使用和審批措施相關(guān)問題

關(guān)于暫停使用和審批魚腥草注射液等7個注射劑的通告（國食藥監(jiān)安[2006]218號）主要的嚴(yán)重不良反應(yīng)表現(xiàn)為過敏性休克、全身過敏反應(yīng)和呼吸困難等，并有死亡病例發(fā)生暫停措施涉及品種包括：魚腥草注射液、復(fù)方蒲公英注射液、魚金注射液、炎毒清注射液、新魚腥草素鈉氯化鈉注射液、新魚腥草素鈉注射液、注射用新魚腥草素鈉2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽25警惕含馬兜鈴酸中藥的安全性問題

2004-04-15

近年國內(nèi)外研究證實馬兜鈴酸具有腎毒性，含馬兜鈴酸中藥材的腎毒作用與其馬兜鈴酸含量和用藥時間長短有一定關(guān)系：短期大劑量服用可引起急性馬兜鈴酸腎病，病理表現(xiàn)為急性腎小管壞死，臨床出現(xiàn)急性腎功能衰竭；長期間斷或持續(xù)小劑量服用可引起慢性馬兜鈴酸腎病，病理表現(xiàn)為寡細(xì)胞性腎間質(zhì)纖維化，臨床出現(xiàn)慢性進(jìn)行性腎功能衰竭（持續(xù)服用者腎損害進(jìn)展較快）；小劑量間斷服用數(shù)周至數(shù)月可出現(xiàn)腎小管功能障礙型馬兜鈴酸腎病，病理表現(xiàn)為腎小管變性及萎縮，臨床出現(xiàn)腎小管酸中毒和（或）范可尼綜合征，而血清肌酐正常。此外，還有馬兜鈴酸致癌的報道，人體主要誘發(fā)泌尿系統(tǒng)上皮癌。目前，馬兜鈴科的藥材關(guān)木通、馬兜鈴、青木香、尋骨風(fēng)、廣防已、朱砂蓮已檢出馬兜鈴酸，天仙藤檢出馬兜鈴酸類物質(zhì)，其中關(guān)木通因安全性問題已被國家食品藥品監(jiān)督管理局取消藥用標(biāo)準(zhǔn)。2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽26關(guān)于取消關(guān)木通藥用標(biāo)準(zhǔn)的通知

國藥監(jiān)注[2003]121號各省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局：為保證人體用藥安全，解決歷史上木通品種的混用問題，我局根據(jù)對關(guān)木通及其制劑毒副作用的研究情況和結(jié)果分析以及相關(guān)本草考證，決定取消關(guān)木通（馬兜鈴科）的藥用標(biāo)準(zhǔn)。現(xiàn)將有關(guān)事宜通知如下：

一、產(chǎn)龍膽瀉肝丸（含濃縮丸、水丸）、龍膽瀉肝膠囊(含軟膠囊)、龍膽瀉肝顆粒、龍膽瀉肝片的企業(yè)務(wù)必于2003年4月30日前將處方中的關(guān)木通替換為《中國藥典》2000年版2002年增補(bǔ)本中收載的木通（木通科），其他國家標(biāo)準(zhǔn)處方中含有關(guān)木通的中成藥品種務(wù)必于2003年6月30日前替換完畢。

二、替代后的品種涉及原標(biāo)準(zhǔn)需要修改的，須將修訂后的標(biāo)準(zhǔn)報國家藥品監(jiān)督管理局藥品注冊司。

三、加強(qiáng)對含有關(guān)木通的中藥制劑的監(jiān)督管理，并通知轄區(qū)內(nèi)藥品使用單位，含關(guān)木通的中藥制劑必須憑醫(yī)師處方購買并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用。明確腎臟病患者、孕婦、新生兒禁用；兒童及老人一般不宜使用；本品不宜長期使用，并定期復(fù)查腎功能。

以上請及時通知轄區(qū)內(nèi)有關(guān)藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)，認(rèn)真遵照執(zhí)行。

國家藥品監(jiān)督管理局

二○○三年四月一日2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽27藥品不良反應(yīng)信息通報（第11期2006-11）

一、警惕加替沙星引起的血糖異常

加替沙星，為人工合成的氟喹諾酮類抗菌藥，抗菌譜廣，尤其對革蘭氏陽性菌有較強(qiáng)的抗菌活性。在我國，加替沙星最早于2002年獲得批準(zhǔn)，主要用于治療呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)感染以及由淋球菌引起的性傳播疾病。商品名包括：萊美清、奧維美、海超、樂派、悅博、羅欣嚴(yán)達(dá)等。

目前，世界衛(wèi)生組織（WHO）藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫中，有關(guān)加替沙星的不良反應(yīng)報告共2500余例，不良反應(yīng)表現(xiàn)共計6178例次，其中糖代謝異常表現(xiàn)938例次（占15％），包括高血糖、低血糖、糖尿病、糖耐量異常、高血糖昏迷、低血糖昏迷等。

1988年至2006年5月，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中有關(guān)加替沙星的病例報告共3000多例，主要為胃腸道反應(yīng)、過敏樣反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、注射部位損害等。其中，血糖異常報告16例，包括高血糖10例（1例出現(xiàn)高滲性非酮癥高血糖）、低血糖6例。2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽28二、阿昔洛韋與急性腎功能衰竭

阿昔洛韋，別名無環(huán)鳥苷，無環(huán)鳥嘌呤核苷等，為人工合成的第二代核苷類廣譜抗病毒藥，對單純性皰疹病毒Ⅰ型（HSV-1）、Ⅱ型（HSV-2）及水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）均有抑制作用，是臨床治療生殖器皰疹病毒感染、帶狀皰疹、免疫缺陷者水痘等疾病的一線藥物。

1988年至2006年5月，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中有關(guān)阿昔洛韋的病例報告928份。阿昔洛韋不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、頭暈、頭痛、泌尿系統(tǒng)損害、肝功能損害、皮疹、過敏樣反應(yīng)等。其中有關(guān)泌尿系統(tǒng)損害的病例報告34份：急性腎功能衰竭22例，腎功能異常9例，腎小管損害1例，腎絞痛1例，血尿1例。在泌尿系統(tǒng)損害病例報告中，急性腎功能衰竭占64.71％。2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽29三、利巴韋林的安全性問題

利巴韋林為合成的核苷類抗病毒藥，二十世紀(jì)70年代在國外上市，我國研制的利巴韋林于80年代上市。目前，利巴韋林在臨床上主要用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎與支氣管炎，皮膚皰疹病毒感染等病毒性疾病的治療。

目前，世界衛(wèi)生組織（WHO）藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫中，有關(guān)利巴韋林的不良反應(yīng)報告共8600余例，涉及不良反應(yīng)26000余例次；其中不良反應(yīng)表現(xiàn)為胎兒異常的有126例次，明確為畸形的有45例次，涉及多個系統(tǒng)的畸形；不良反應(yīng)表現(xiàn)為腫瘤的有81例次；不良反應(yīng)表現(xiàn)為溶血性貧血的有123例次。

1988年至2006年5月，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中，有關(guān)利巴韋林的病例報告共1315例，主要表現(xiàn)為皮疹等皮膚損害、惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)、過敏性反應(yīng)等；其中不良反應(yīng)表現(xiàn)為溶血性貧血的有11例；未收到致畸、致癌的相關(guān)病例報告。

利巴韋林的一些產(chǎn)品說明書中已對利巴韋林的不良反應(yīng)和注意事項進(jìn)行了詳盡的描述，但鑒于此品種臨床應(yīng)用廣泛，使用量較大，在此提醒相關(guān)專業(yè)人員對其生殖毒性和溶血性貧血等安全性問題予以關(guān)注。2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽30什么是藥品不良反應(yīng)？根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》，藥品不良反應(yīng)(ADR)是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。

根據(jù)藥品不良反應(yīng)與藥理作用的關(guān)系，藥品不良反應(yīng)一般分為A、B、C三型。

A型(量變型)不良反應(yīng)：是由于藥品的藥理作用增強(qiáng)所致，其特點是可以預(yù)測，通常與劑量相關(guān)，停藥或減量后癥狀減輕或消失，一般發(fā)生率高、死亡率低。副作用、毒性反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、首劑效應(yīng)和撤藥反應(yīng)等均屬A型不良反應(yīng)。

B型(質(zhì)變型)不良反應(yīng)：是指與藥品本身藥理作用無關(guān)的異常反應(yīng)，其特點是與使用劑量無關(guān)，一般難以預(yù)測，發(fā)生率低，死亡率高，而且時間關(guān)系明確。過敏反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)屬于此類。

C型不良反應(yīng)：是指與藥品本身藥理作用無關(guān)的異常反應(yīng)，一般在長期用藥后出現(xiàn)，其潛伏期較長，藥品和不良反應(yīng)之間沒有明確的時間關(guān)系，其特點是背景發(fā)生率高，用藥史復(fù)雜，難以用試驗重復(fù)，其發(fā)生機(jī)理不清，有待于進(jìn)一步研究和探討。如致癌、藥品提高常見病發(fā)病率等。

藥品不良反應(yīng)報告程序2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽32

臨床藥理學(xué)研究的內(nèi)容

藥效學(xué)(pharmacodynamics)

藥動學(xué)(pharmacokinetics)

毒理學(xué)(toxicology)

臨床試驗(clinicaltrail)

Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期

藥物相互作用(druginteraction)2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽33臨床藥理學(xué)的職能

新藥的臨床研究與評價

市場藥物的再評價

藥物不良反應(yīng)監(jiān)測

列隊研究（回顧、前瞻）；病例對照研究；自愿呈報系統(tǒng)

承擔(dān)臨床藥理教學(xué)與培訓(xùn)工作

開展臨床藥理服務(wù)

新藥臨床研究；

TDM；

臨床藥理會診（臨床藥師工作）；2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽34市場藥物的再評價評價依據(jù)：臨床藥理、藥物流行病、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)、藥物政策評價內(nèi)容：療效、不良反應(yīng)、用藥方案、費用結(jié)果：安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽35臨床藥師制度國外情況：中國情況：目前工作情況醫(yī)療機(jī)構(gòu)逐步建立“臨床藥師制度”臨床藥師培訓(xùn)基地建設(shè)30-50個臨床藥師培訓(xùn)試點計劃300-500人

13世紀(jì)，歐洲的一些醫(yī)院逐漸脫離宗教控制，醫(yī)療業(yè)務(wù)不斷發(fā)展，藥學(xué)職業(yè)從醫(yī)學(xué)職業(yè)中分離出來，藥劑師要用誓言保證制備藥品的原料可靠、技術(shù)熟練、質(zhì)量均勻。20世紀(jì)20－40年代，化學(xué)藥物逐漸增多，臨床醫(yī)學(xué)日益發(fā)展，醫(yī)學(xué)生已不可能花費許多時間來學(xué)習(xí)掌握藥物治療中越來越多的化學(xué)藥物，醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥學(xué)技術(shù)人員的作用日漸顯現(xiàn)。50年代美國出現(xiàn)的主任藥師、藥師和70年代后出現(xiàn)的臨床藥師均是為醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥劑工作配備，并規(guī)定臨床藥師必須經(jīng)過臨床藥學(xué)教育獲Pharm.D學(xué)位后才能擔(dān)任。70年代美國開展了醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥房實踐標(biāo)準(zhǔn)化運(yùn)動，先后制定了30多種醫(yī)院藥房業(yè)務(wù)工作指南性文件，制定了“醫(yī)院藥師能力要求”的指南，對藥師的基礎(chǔ)知識、工作技能及繼續(xù)教育均作了詳細(xì)規(guī)定。美國、日本及歐洲一些發(fā)達(dá)國家，醫(yī)院藥房里藥師比例較大，如美國1993年有社會醫(yī)院5342家，醫(yī)院藥師4萬余人，主要從事臨床藥學(xué)工作；東京大學(xué)附屬醫(yī)院藥房，藥師占藥房人員總數(shù)的74％。各國還制定了多種法律法規(guī)規(guī)范醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥學(xué)技術(shù)人員的工作，并對藥學(xué)技術(shù)人員實行資格準(zhǔn)入制度。2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽37國內(nèi)現(xiàn)狀

國內(nèi)多數(shù)大型醫(yī)院已初步開展了臨床藥學(xué)工作，但工作重點多偏重于藥學(xué)研究、實驗室監(jiān)測、一般藥品不良反應(yīng)監(jiān)測以及合理用藥咨詢等，藥師深入臨床參與個體化合理用藥決策則很少。治療藥物監(jiān)測工作大多也局限于實驗室，與臨床治療聯(lián)系不緊密，致使其效能不能充分發(fā)揮，這與國外情況有很大的差別。目前國內(nèi)臨床藥師的醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)知識比較薄弱，缺乏臨床實踐經(jīng)驗，雖然部分藥師歷經(jīng)多年努力，在臨床藥師工作崗位上做出了一定的成績，但就全國范圍而言人數(shù)還很少。國內(nèi)需要一支能很好適應(yīng)深入臨床直接面向病人服務(wù)的高素質(zhì)臨床藥師隊伍。

2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽38國內(nèi)現(xiàn)狀

目前我國臨床藥師深入臨床、直接面對病人服務(wù)的工作與國外相比差距甚遠(yuǎn)，而且始終難于突破。造成這一局面原因是多方面的，醫(yī)院藥學(xué)滯后于臨床醫(yī)療的發(fā)展，國內(nèi)目前沒有“臨床藥師”這一國家正式承認(rèn)的職稱，臨床藥師的工作應(yīng)被理解和尊重，得到相關(guān)部門的正式認(rèn)可與支持、扶助?？上驳氖菄矣嘘P(guān)部門已決定要在全國逐步建立臨床藥師制度，隨著臨床藥師人員配備及工作條件的不斷完善，一個有利于臨床藥學(xué)和臨床藥師工作的良好環(huán)境必將促進(jìn)臨床藥學(xué)的發(fā)展

2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽39國內(nèi)現(xiàn)狀——逐步改變我國將逐步推出臨床藥師制度，臨床藥師直接面對病人，進(jìn)行臨床用藥指導(dǎo)。雙歷：醫(yī)生寫病歷，臨床藥師填寫的“藥歷”。臨床藥師制度規(guī)定，藥劑師不僅要與藥品“打交道”，而且還將負(fù)責(zé)病人用藥，為病人、醫(yī)生用藥提供咨詢，與醫(yī)生同樣擁有處方權(quán)。在用藥時，還將監(jiān)控整個用藥過程，在病歷卡上填寫“藥歷”。不安全、不合理用藥現(xiàn)象嚴(yán)重。前不久，有關(guān)部門對上海幾家醫(yī)院的1400多份處方進(jìn)行分析，不合理用藥的處方率高達(dá)14.7%。有的甚至直接影響到病人生命安全。如一位病人覺得感冒嗓子疼就到醫(yī)院靜脈點滴潔霉素，一般一支0.6毫克至少需一個小時，而臨床護(hù)士卻一下子為其用1.8毫克，并控制在半個小時內(nèi)用完。結(jié)果造成病人生命垂危。目前，部分醫(yī)院如上海華東醫(yī)院、華山醫(yī)院以及靜安區(qū)中心醫(yī)院已經(jīng)試點性地推出了臨床藥師制，爭取做到每個科都有一個小藥房和一個臨床藥師。2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽40臨床藥師工作

建立病人藥史檔案參與臨床治療實踐參加查房，協(xié)助醫(yī)生合理用藥協(xié)助醫(yī)生制訂合理用藥方案參加急、重病人搶救TDM收集最新藥物情報，為合理用藥提供咨詢匯總不良反應(yīng)監(jiān)測，為安全用藥提供資料參與混合液注射，保障安全用藥2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽41咨詢內(nèi)容臨床、企業(yè)、藥政具備：參與及熟悉較廣泛的臨床各科病人精通與恰當(dāng)應(yīng)用“選藥原則”，藥物知識精通臨床研究的設(shè)計、實施與數(shù)據(jù)分析咨詢服務(wù)內(nèi)容治療終點不明時，幫助確定藥物劑量恰當(dāng)否研究藥物反應(yīng)異常的原因、機(jī)制，調(diào)整藥物或方案重新評價公眾已采納的方案監(jiān)督藥物選擇、處方、習(xí)慣和藥物信息利用情況在特殊情況（肝、腎功能不良）時藥物選擇、應(yīng)用確定或排除藥物不良反應(yīng)2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽42新藥的臨床藥理評價

新藥的概念與分類

藥品：指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病、有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)癥、用法和用量的物質(zhì)。包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學(xué)原料及其制劑、抗生素、抗菌藥、生化藥品、放射性藥品、血液制品和診斷藥品等。

新藥：系指我國未生產(chǎn)過的藥品。已生產(chǎn)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)癥或制成新的復(fù)方制劑按新藥進(jìn)行管理。

分類：

新藥研究概況1999200220052005中藥化學(xué)藥20072023年7月1日臨床藥理概論-周春陽43中藥、天然藥物注冊分類（2005）

中藥是指在我國傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用的藥用物質(zhì)及其制劑

天然藥物是指在現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用的天然藥用物質(zhì)及其制劑。1、未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分及其制劑。

2、新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。

3、新的中藥材代用品。

4、藥材新的藥用部位及其制劑。

5、未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。

6、未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑。

7、改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。

8、改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。

9、已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中藥、天然藥物。2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽44中藥、天然藥物注冊分類(2007)

中藥是指在我國傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用的藥用物質(zhì)及其制劑

天然藥物是指在現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用的天然藥用物質(zhì)及其制劑。

1.未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑。

2.新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。

3.新的中藥材代用品。

4.藥材新的藥用部位及其制劑。

5.未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。

6.未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑。

7.改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。

8.改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。

9.仿制藥。2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽45化學(xué)藥品注冊分類(2005=2007)

1、未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：

（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；

（2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；

（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；

（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；

（5）新的復(fù)方制劑；

（6）已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。

2、改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。

3、已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品：

（1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；

（2）已在國外上市銷售的復(fù)方制劑，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；

（3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；

（4）國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。

4、改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。

5、改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。

6、已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽46新藥研究主要程序化學(xué)、生化中藥材生產(chǎn)（GAP)藥學(xué)使用藥學(xué)研究藥理、毒理（GLP)臨床（GCP)生產(chǎn)（GMP)流通（GSP)使用（GUP)2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽47臨床前應(yīng)完成的工作

（主要遵照GLP原則）資料綜述藥學(xué)藥理毒理臨床資料oldnew2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽48化學(xué)藥品申報資料項目（32項）

（一）綜述資料

1、藥品名稱。

2、證明性文件。

3、立題目的與依據(jù)。

4、對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價。

5、藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻(xiàn)。

6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計樣稿。2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽49（二）藥學(xué)研究資料

7、藥學(xué)研究資料綜述。

8、原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料。

9、確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗資料及文獻(xiàn)資料。

10、質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻(xiàn)資料。

11、藥品標(biāo)準(zhǔn)及起草說明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對照品。

12、樣品的檢驗報告書。

13、原料藥、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告書。

14、藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻(xiàn)資料。

15、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽50（三）藥理毒理研究資料

16、藥理毒理研究資料綜述。

17、主要藥效學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。

18、一般藥理學(xué)的試驗資料及文獻(xiàn)資料。

19、急性毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。

20、長期毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。

21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性試驗資料和文獻(xiàn)資料。

22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互影響的試驗資料及文獻(xiàn)資料。

23、致突變試驗資料及文獻(xiàn)資料。

24、生殖毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。

25、致癌試驗資料及文獻(xiàn)資料。

26、依賴性試驗資料及文獻(xiàn)資料。

27、非臨床藥代動力學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽51（四）臨床試驗資料

28、國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗資料綜述。

29、臨床試驗計劃及研究方案。

30、臨床研究者手冊。

31、知情同意書樣稿、倫理委員會批準(zhǔn)件。

32、臨床試驗報告。2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽52臨床試驗

（遵照GCP原則，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期）GCP宗旨：保障受試者權(quán)益確保結(jié)果的科學(xué)性基本準(zhǔn)則公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害。oldnew2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽53GLP與GCPGLP（九章45條原37條）

總則

組織機(jī)構(gòu)和人員

實驗條件

儀器設(shè)備和實驗材料

標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程

研究工作的實施

資料檔案

監(jiān)督檢查

附則

GCP（十三章70條原66條）總則

臨床試驗前的準(zhǔn)備與必要條件

受試者的權(quán)益保障

試驗方案

研究者的職責(zé)

申辦者的職責(zé)

監(jiān)察員的職責(zé)

記錄與報告

數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析

試驗用藥品的管理

質(zhì)量保證

多中心試驗

附則

附錄：1、赫爾辛基宣言

2、名詞釋義

3、臨床試驗保存文件

修訂2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽54赫爾辛基宣言（32條）（摘錄）2．促進(jìn)和保護(hù)人類健康是醫(yī)生的職責(zé)。醫(yī)生的知識和道德正是為了履行這一職責(zé)。3．世界醫(yī)學(xué)大會的日內(nèi)瓦宣言用“病人的健康必須是我們首先考慮的事”這樣的語言對醫(yī)生加以約束。醫(yī)學(xué)倫理的國際準(zhǔn)則宣告：“只有在符合病人的利益時，醫(yī)生才可提供可能對病人的生理和心理產(chǎn)生不利影響的醫(yī)療措施”

10．在醫(yī)學(xué)研究中，保護(hù)受試者的生命和健康，維護(hù)他們的隱私和尊嚴(yán)是醫(yī)生的職責(zé)。

2023年7月1日臨床藥理概論-周春陽55新藥(西藥)臨床研究指導(dǎo)原則

抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則避孕藥物臨床研究指導(dǎo)原則抗肝炎藥物臨床研究指導(dǎo)原則消化系統(tǒng)藥物臨床研究指導(dǎo)原則心血管系統(tǒng)藥物臨床研究指導(dǎo)原則鎮(zhèn)咳、平喘藥物臨床研究指導(dǎo)原則神經(jīng)系統(tǒng)藥物臨床研究指導(dǎo)原則抗癌藥物臨床研究指導(dǎo)原則婦產(chǎn)科藥物臨床研究指導(dǎo)原則小兒藥物臨床研究指導(dǎo)原則內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物臨床研究指導(dǎo)原則治療血液病藥物臨床研究指導(dǎo)原則免疫藥物臨床研究指導(dǎo)原則放射性藥物臨床研究指導(dǎo)原則精神藥物臨床研究指導(dǎo)原則治療風(fēng)濕病藥物臨床研究指導(dǎo)原則膽道疾病藥物臨床評價的指導(dǎo)原則抗結(jié)核藥物臨床研究指導(dǎo)原則抗變態(tài)反應(yīng)藥物臨床研究指導(dǎo)原則抗寄生蟲病藥臨床研究指導(dǎo)原則抗輻射藥與輻射增敏藥臨床