新藥II期臨床試驗方案的設(shè)計

新藥臨床試驗方案的設(shè)計及生物統(tǒng)計學(xué)要求前言臨床試驗方案（protocol）是指導(dǎo)參與臨床試驗所有研究者如何啟動和實施臨床試驗的研究計劃書。試驗結(jié)束后進行資料統(tǒng)計分析的重要依據(jù)。我國國家藥品監(jiān)督管理局頒布的《藥品臨床試驗管理規(guī)范》（GCP）中，已對試驗方案的內(nèi)容作了明確的規(guī)定。

方案首頁的設(shè)計××藥II期臨床試驗方案××藥與××藥對照治療××（病癥）評價其有效性和安全性的隨機、雙盲、多中心臨床研究國家藥品監(jiān)督管理局批準臨床試驗的批準文號申辦者單位名稱臨床研究的負責(zé)單位試驗方案的設(shè)計者姓名方案制定和修正時間方案摘要的內(nèi)容試驗藥物名稱研究題目試驗?zāi)康挠行栽u價指標（包括主、次要指標）安全性評價指標受試者數(shù)量給藥方案試驗進度安排等研究背景資料（前言）扼要地敘述研究藥物的研制的背景、藥物的組方、適應(yīng)病癥、臨床前藥理和毒理簡況、國內(nèi)外臨床研究現(xiàn)狀、已知對人體的可能的不良反應(yīng)、危險性和受益情況試驗?zāi)康模ㄒ唬┲饕康?--主要指標

主要指標應(yīng)選擇易于量化、客觀性強的指標，并在相關(guān)研究領(lǐng)域已有公認的準則和標準。主要指標數(shù)量應(yīng)嚴加控制。其它目的---次要指標次要指標是指與試驗主要目的有關(guān)的附加支持指標，也可以是與試驗次要目的有關(guān)的指標，在設(shè)計時也需明確說明與定義。試驗?zāi)康模ǘ?fù)合指標

如果從與試驗?zāi)康挠嘘P(guān)的多個指標中難以確定單一的主要指標時，可以將多個指標組合起來構(gòu)成一個復(fù)合指標，作為主要研究指標。如臨床上常采用的量表就是由多個指標組成的，其總分就是其中的一種。全局評價指標

有時臨床上需將客觀指標和研究者對病人病情及其改變總印象綜合起來，設(shè)定療效綜合指標。此時，該類指標往往有一定的主觀成份，作為主要指標時應(yīng)慎重。試驗總體設(shè)計

試驗總體設(shè)計只需明確該設(shè)計方案的類型（平行組設(shè)計、交叉設(shè)計、析因設(shè)計、成組序貫設(shè)計等），隨機化分組方法（完全隨機化分組、分層隨機分組、配對或配伍隨機分組等）、盲法的形式（單盲、雙盲等）、是多中心還是單一中心試驗。另外，需簡述有所治療的病癥、各組受試者例數(shù)、療程、給藥途經(jīng)及方法等。受試者的選擇和中途撤出入選標準包括疾病的診斷標準（盡可能有定量檢驗指標的上、下限），入選前患者相關(guān)的病史、病程和治療情況要求；其它相關(guān)的標準，如年齡、性別等。應(yīng)注意的是，為了保障受試者的合法權(quán)益，知情簽署患者知情同意書亦應(yīng)作為入選的標準之一。排除標準列出影響研究藥物療效和安全性評估的情況，如與入選標準相反的其它治療、合并疾病和妊娠等；容易造成失訪的情況，如受試者工作環(huán)境變動等。受試者中途撒出標準制訂撤出標準要從研究者和受試者兩方面考慮治療撤方案鮮（一牢）研究亂藥物敏的名齊稱和婦規(guī)格敘述匆試驗遲藥和僅對照迅藥的趣名稱央（商曉品名額和化中學(xué)名縣，成勸份組貍成）賊、劑吳量規(guī)肅格、喜外觀館、生站產(chǎn)單勤位和齊批號忽。慎所有逗試驗芬藥品鳴均應(yīng)鞭有藥錫檢部贏門的皮檢驗思報告碰。藥品領(lǐng)的包漫裝藥品竟包裝顏的材懸料（拍瓶裝?；蛩苌钿X卡少包裝譽），色每個伍包裝稠中所脾含藥評品的渾數(shù)量樸，如肺果采療用雙縱盲雙很模擬拋技術(shù)您，還迫應(yīng)交蠢代其念兩組艘藥物夢的組皺成，剃每個個藥品涌包裝皮上所鞋附有鋸標簽圓的內(nèi)劑容應(yīng)矛包括詞藥物表編號架、藥設(shè)物名礎(chǔ)稱，蛋數(shù)量燈、服內(nèi)法，拾貯存太條件屬，并棚寫上扁“僅搶供臨需床研百究用酸”和薦藥物晌供應(yīng)巖單位糊。治療它方案槐（二發(fā)）藥品宰的隨葬機編喚盲藥品室的隨諒機編已盲是暴新藥虛臨床憑試驗判的一惱個重旁要環(huán)屯節(jié)，聰一般絞先由端生物正統(tǒng)計巧學(xué)專趙業(yè)人寸員用咸統(tǒng)計罰軟件觸模擬押產(chǎn)生來隨機偷數(shù)字帝和相柱應(yīng)的報藥品承編碼遵，然雨后按效此編分碼將羨試驗迎藥和均對照宵藥進森行分烤配包舒裝，濫并準氏備相茂應(yīng)編然碼的聲應(yīng)急皮信件部，隨激機數(shù)將的產(chǎn)淘生應(yīng)食具有揀重現(xiàn)錦性。背最后刑將產(chǎn)培生隨偉機數(shù)陸的計聰算機復(fù)程序促、主思要設(shè)鞋計參表數(shù)和防藥品丈編碼擦作為寺盲底懷保存袋，建沫議一忘式兩輝份存充放在結(jié)藥品毒監(jiān)督耕管理適部門已兩處鉗。治療適方案槐（三伴）藥品汁分配符合煌入選基條件愈的患黨者將荷按比爹例隨系機分幻玉入試噴驗組舅和對說照組葵，試葬驗期藏間觀添察醫(yī)逮生應(yīng)稠按每擁位患奧者就棒診先社后順沉序和痛藥品守編號享發(fā)放祥藥品必，該犬藥品茫編號四將在慈整個竹試驗巴過程繁中保滋持不掏變。轟每次悟患者夜就診若只能饞得到牲足夠控一個途治療惰階段航服用兇的藥揪品，香此處止應(yīng)交簽代每敏個階涼段患渣者將碧獲藥造品的蓬數(shù)量雀，每紀次隨摧訪發(fā)姿藥時聽，觀犧察醫(yī)患生應(yīng)糟及時享填寫船藥品殖發(fā)放嶼登記孔表。治療艙方案榆（四著）服藥羊方法即給功藥途界徑、逮劑量釘、給心藥次急數(shù)、束療程伐。藥品丟清點每次再隨訪令時，憐觀察糟醫(yī)生播詳實芳記錄暢患者記接受讓、服汁用和厘歸還移的藥茶品數(shù)抹量，依用以頌判斷驢受試聰者服睡藥的蹦依從席性如紛何，藏必要粱時應(yīng)身列出熔計算窄依從取性的譯公式孝。藥品降保存研究間用藥仿由研毀究單臭位統(tǒng)艇一保懸存，窩分批潛分次朽發(fā)放道給受仁試者黃。應(yīng)需有藥荒品保申管的盯溫度橋、環(huán)蹤蝶境要兔求等鈴。合并顛用藥明確搬該項嬌臨床劇試驗過中可慕以使瞎用的踩藥品鞭和禁謝忌使休用的桑藥品秀名稱觸。臨床友試驗胖步驟一般宴臨床總試驗寬的研察究周爐期分眨為洗亞脫篩姜選期乞、入斬選治島療期奪和最艘后一嘉次給預(yù)藥結(jié)反束后烤的隨曲訪期掩。不程同臨業(yè)床試嚼驗各恭階段察長短召不一果，各漲階段碑所安悟排的篇研究巨活動熟內(nèi)容惱也不約同，肺所以惑，在尖設(shè)計頑方案臣中能半具體暴地列晨出不夫同階份段（貌如根芽據(jù)患納者就梨診時武間）臟，觀端察醫(yī)則生所進需填組寫CR譜F的內(nèi)說容、鋼必要含的檢鏈查、勾藥品思發(fā)放歐等活精動安良排。傷對隨染訪時霸間的撿誤差狐也需體作出保規(guī)定謊。建再議附尾有臨旨床試渠驗工而作流染程圖喬來說日明不純同時悠期諸敞如采東集基寶本情臂況、魔有效墨性觀淺察、卡安全當性觀序察和斧其它偵工作吧等研獨究活防動的杯安排學(xué)。不良相事件呀的觀妥察（一關(guān)）試驗謊藥品歸的常鍬見不咸良事浮件根據(jù)療申辦姥者提顧供的懂資料鮮，列艷舉該父試驗呼藥品淺在國妄內(nèi)外還臨床達研究亭中所仆出現(xiàn)暗不良矩事件軍的種得類和拌比率態(tài)。不良腫事件觸的記嘴錄在設(shè)云計方隙案中苦對不只良事脫件應(yīng)艱作出癢明確由的定破義。京并要幅求研膽究者補如實綿填寫鍋不良趕事件棍記錄敢表，檔記錄愈不良己事件籃的發(fā)蕩生時伶間、節(jié)嚴重冠程度谷、持割續(xù)時華間、磁采取達的措界施和連轉(zhuǎn)歸撿。并帆說明倒不良引事件鵝嚴重足程度稅的判披斷標鋒準，薦判斷問不良處事件濁與試乓驗藥酬物關(guān)箱系的湖5級慢分類菊標準善（肯初定有柴關(guān)、乏可能底有關(guān)節(jié)、可之能無州關(guān)、伙無關(guān)觸和無磁法判剝定）何。不良門事件你的觀根察（二話）嚴重館不良慢事件鴨的處布理發(fā)生污在臨杜床試鏟驗期云間的宰任何連嚴重張不良杯事件亂，必潑須在層24擾小時聲內(nèi)報爛告研瓶究單秩位的亭主要筒研究拍者、盞臨床刑研究詢負責(zé)況單位胖的主躍要研注究者姨和藥耀理基就地倫祖理委智員會歉、申旺辦單膏位等誤。并患有以毀上單風(fēng)位聯(lián)寫系人恨和聯(lián)走系電碌話、原傳真戲等內(nèi)乘容。應(yīng)急嗚信件庭的拆全閱與仍處理隨藥逮品下壯發(fā)的喊應(yīng)急慎信件醒只有斧在該用名患買者發(fā)交生嚴父重不毫良事鵲件，舞需立擠即查簽明所翠服藥貴品的兼種類策時，惑由研鑰究單水位的繞主要獸研究啟者拆倡閱，瞞即稱啦為緊富急揭置盲，僑一旦驚揭盲屋，該戚患者朱將被守中止叨試驗梅，并狀作為夾脫落布病例愉處理析，同腳時將春處理襖結(jié)果窩通知舊臨床哭監(jiān)查瓣員。鄭研究寬人員企還應(yīng)彎在CR禁F中詳凈細記系錄揭收盲的蒸理由亞、日痛期并梳簽字巷。隨訪雁未緩間解的志不良妻事件病例差中途喜撤出魂（脫固落）脫落構(gòu)的定誤義所有趕填寫砍了知伐情同方意書棋并篩兔選合睡格進疑入試略驗的拐患者延，均低有權(quán)起利隨驚時退酷出臨杏床試嘗驗。脫落倉病例戀的處急理當患步者脫途落后刃，研賣究者級應(yīng)盡右可能毀與患峰者聯(lián)疏系，耗完成徒所能渴完成晌的評獵估項芳目，乏并填仿寫試伍驗結(jié)蓮論表域，盡繩可能派記錄甩最后錦一次何服藥亮?xí)r間伶。對漢因不幕良反姜應(yīng)而碧脫落誰者，浙經(jīng)隨宏訪最熊后判螞斷與巨試驗良藥物駁有關(guān)膠者，叢應(yīng)必見須記離錄在CR新F中并皺通知角申辦遲者。脫落紙的原號因不良珍事件熱、缺色乏療貧效、映違背小試驗克方案泄（包質(zhì)括依耗從性墾差者磁）、沒失訪瓦（包姐括患扭者自襯行退慈出）憲、被鵲申辦沾者中休止和啊其它棍。臨床魚試驗串的評堆估臨床育有效南性評賤估：包括挨主要堪療效種指標薯和次椒要療巧效指介標。臨床賽安全濤性評僚估：包括厭實驗暢室檢刪查的展異常渠標準每和不音良事氣件的登評估彼。統(tǒng)計膨分析（一談）樣本叼含量指估計樣本巡壽含量繡應(yīng)根帽據(jù)試葛驗的獲主要幼目標駐來確嶼定。牌樣本畢含量飄的確蜻定與茫以下錄因素鋒有關(guān)雀，即顏：主吉要指不標的創(chuàng)性質(zhì)系（定歲量指燙標或甜定性脈指標規(guī)）、測臨床坊上認棄為有昨意義紅的差粱值、承檢驗生統(tǒng)計摩量、板檢驗皆假設(shè)完、I型和II型錯探誤等榆。當敏根據(jù)矛統(tǒng)計晨公式慎估算催的樣眾本含頸量低巧于《揀新藥坡審批犯辦法跨》中孕所要習(xí)求的室樣本膝含量墳時，享以《皺新藥桂審批犧辦法被》為雜準。確定虎樣本匹方案歐的依久據(jù)應(yīng)濱在此泊闡明漂。統(tǒng)計深分析（二籮）統(tǒng)計羊分析明數(shù)據(jù)博的選婚擇意向繩性分毒析（In懲te掛nt掩io雪n-玻to趣-t秒re螺at尾）對所缺有經(jīng)臟隨機高化分愈組，閃分配言了隨氧機號疏的患辱者，愈稱為仿愿意怖接受立治療內(nèi)人群盛。統(tǒng)暈計分相析時境將其倒中未握能觀匪察到救全部芽治療谷過程衛(wèi)的病犬例資病料，政用最醫(yī)后一閉次觀事察數(shù)政據(jù)結(jié)勞轉(zhuǎn)到束試驗刪最終錫結(jié)果伴，對角療效市和不丙良事懼件發(fā)淚生率剛進行蠶意向條性分乞析。符合飄方案尺數(shù)據(jù)尤分析地（Pe碑r-焦Pr挽ot憤oc錯ol雹p效op陳ul會at單io碼n）即所同有符撇合試親驗方棕案、流依從掠性好驗（服捷用試辦驗用梅藥數(shù)罪量在乞80柔%至漢12膊0%堵）、租試驗尺期間及未服守禁止釋用藥手、完季成CR怠F規(guī)定撒填寫別內(nèi)容滅的病宿例，妹對其組療效導(dǎo)進行拾統(tǒng)計黨分析秤。目前唐,縫國外魚通?？愤x擇IT您T分析槐，我險國大配多數(shù)屬只作PP分析亞。統(tǒng)計僻分析（三拍）統(tǒng)計楊分析繩計劃統(tǒng)計條分析茶方法誰應(yīng)根境據(jù)研刷究目霧的、乳研究陵設(shè)計殺方案察和觀前察資養(yǎng)料的鉛性質(zhì)如等特載點加裳以選燦擇，蚊應(yīng)明氣確統(tǒng)么計檢傷驗的嶺單雙蓄側(cè)性濾、統(tǒng)番計學(xué)仆意義染的顯克著性債水平嫁、不紐奉同性嘗質(zhì)資肅料的逐統(tǒng)計逆描述蝦和假其設(shè)檢扮驗方鵝法。騰主要獸分析在內(nèi)容筆應(yīng)包塔括病釘例脫糠落分貌析、昆基線聞值的上同質(zhì)勻性分腸析、速有效邪性分德析和纏安全唇性分越析這白幾個采方面析。試驗狗的質(zhì)踢量控茶制和趣保證臨床影試驗晝過程藝中將撲由臨類床監(jiān)膠查員芬定期征進行幣研究糾醫(yī)院鼓現(xiàn)場宇監(jiān)查澡訪問插，以恨保證冤研究紋方案卡的所悄有內(nèi)肌容都呀得到姜嚴格云遵守湊，并淚對原檢始資慮料進稅行檢逐查以布確保巡壽與CR漲F上的扣內(nèi)容屆一致黃。設(shè)逝計方吃案中決應(yīng)包霜括有摧具體稻的質(zhì)懲量控彎制措擴施。擋如多匪中心慢臨床才試驗置中，灰參加志人員富應(yīng)統(tǒng)焰一培座訓(xùn)，升當主賴要指濃標可蔑能受恥主觀為影響軟時，您需進爛行一權(quán)致性繼檢驗橫，當緣瑞各中箱心實斷驗室櫻的檢同驗結(jié)雖果有裙較大托差異榮或正躺常參南考值硬范圍蘆不同號時應(yīng)籠采取柜一些崗有效必措施違進行絞校正鎮(zhèn)，如咳統(tǒng)一貧由中腔心實升驗室桿檢驗哨，或裹進行泰檢驗盯方法究和步股驟的指統(tǒng)一怎培訓(xùn)笨、一雕致性傭測定僚等。倫理帽學(xué)要晃求臨床泰試驗亡將遵斯循赫謀爾辛狀基（百19割96忽年版爽）和用中國堤有關(guān)年臨床洪試驗監(jiān)研究淋規(guī)范脹、法崇規(guī)進召行。身在試違驗開游始之傭前，塌由臨布床研消究負添責(zé)單詠位的經(jīng)倫理竟委員椅會批喇準該頂試驗飾方案筒后方堅可實速施臨吳床試峽驗。每一竭位患速者入瞧選本太研究竭前，練研究恢醫(yī)師爸有責(zé)撫任以駝書面咳文字役形式艱，向壇其或低其指產(chǎn)定代號表完櫻整、創(chuàng)全面暢地介濤紹本選研究陪的目禾的、霧程序脅和可智能的棗風(fēng)險魚。應(yīng)樣讓患得者知尾道他襯們有及權(quán)隨岸時退蓄出本裁研究基。入屈選前欲必須賄給每屢位患華者一航份書溫面患涂者知鐘情同劃意書汁（以派附錄酬形式處包括熄于方罪案中利），掙研究誓醫(yī)師漠有責(zé)乓任在說每位候患者陰進入覆研究息之前唱獲得米知情隙同意詢，知嫂情同閘意書沾應(yīng)作飽為臨爛床試指驗文慚檔保賭留備蘋查。數(shù)據(jù)殖管理如果百設(shè)計和的CR張F是一留式三當份（崇無碳