原發(fā)性肝癌課件整理-002

原發(fā)性肝癌南昌大學第一屬醫(yī)院腫瘤科彭小東26、我們像鷹一樣，生來就是自由的，但是為了生存，我們不得不為自己編織一個籠子，然后把自己關在里面。——博萊索27、法律如果不講道理，即使延續(xù)時間再長，也還是沒有制約力的。——愛·科克28、好法律是由壞風俗創(chuàng)造出來的?！R克羅維烏斯29、在一切能夠接受法律支配的人類的狀態(tài)中，哪里沒有法律，那里就沒有自由?！蹇?0、風俗可以造就法律，也可以廢除法律?！ぜs翰遜原發(fā)性肝癌南昌大學第一屬醫(yī)院腫瘤科彭小東原發(fā)性肝癌南昌大學第一屬醫(yī)院腫瘤科彭小東26、我們像鷹一樣，生來就是自由的，但是為了生存，我們不得不為自己編織一個籠子，然后把自己關在里面?！┤R索27、法律如果不講道理，即使延續(xù)時間再長，也還是沒有制約力的?！獝邸た瓶?8、好法律是由壞風俗創(chuàng)造出來的?！R克羅維烏斯29、在一切能夠接受法律支配的人類的狀態(tài)中，哪里沒有法律，那里就沒有自由?！蹇?0、風俗可以造就法律，也可以廢除法律?！ぜs翰遜原發(fā)性肝癌南昌大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科彭小東2011-1-5原發(fā)性肝癌定義流行病學病因病理組織學分期診斷鑒別診斷治療治療的歷史沿革治療策略預防

原發(fā)性肝癌定義流行病學病因病理組織學分期診斷鑒別診斷治療治療的歷史沿革治療策略預防

流行病學原發(fā)性肝癌（PLC）是臨床上常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其中90%為肝細胞肝癌（HCC）。在全球范圍內，其發(fā)病率呈上升的趨勢，年發(fā)病人數(shù)＞62萬,死亡＞50萬。在歐美國家，肝癌已經是第5或者6位的常見惡性腫瘤；在中國、蒙古及東南亞地區(qū)發(fā)病率最高,可達到98.9/10萬人。流行病學我國是乙型肝炎和肝癌大國。HBV攜帶者大約達到總人口的10%以上，已成為嚴重的健康問題；PHC發(fā)病率位居世界之首，約35萬例/年,占全球的56.5%，而死亡人數(shù)占全球的45%。在國內位居惡性腫瘤的第３位，東南沿海高發(fā)，江蘇省高達第1位。著名高發(fā)區(qū)：江蘇的南通（啟東、海門）和徐州連云港、廣西扶綏、浙江嵊泗、福建同安及廣東順德等。流行病學HCC的發(fā)病率：全球主要地區(qū)全球不同地區(qū)的HCC發(fā)病率（2002）地區(qū)中國和東亞中非東非東南亞全球西非南歐加勒比海非洲南部西歐東歐北美中美洲西亞北非澳大利亞/新西蘭南美州北歐中南亞*年齡標化每100,000人口的發(fā)病率*男女流行病學其它流行病學特點：男女發(fā)?。?～5：1中年發(fā)病率高，平均年齡43.7歲原發(fā)性肝癌定義流行病學病因病理組織學分期診斷鑒別診斷治療治療的歷史沿革治療策略預防

病因病毒性肝炎：亞州肝癌患者70～90％為HBV攜帶者，國內肝癌患者HBV攜帶者超過85％。歐美日本主要與HCV相關。肝硬化化學致癌劑飲用水污染遺傳因素病因病因病毒性肝炎肝硬化

70～85%的肝癌發(fā)生于肝硬化時肝細胞代償增生的基礎上。肝癌合并肝硬化發(fā)生率50％～90％，我國主要是肝炎后肝硬化，歐美主要是酒精性肝硬化。化學致癌劑飲用水污染遺傳因素病因病毒性肝炎肝硬化化學致癌劑

在肝癌高發(fā)地區(qū)，黃曲霉素B1(AFB1）的污染程度較重，檢出率高，AFB1能導致肝細胞損害，肝細胞修復、增生過程中可能發(fā)生癌變。其他化學致癌物還包括：亞硝胺類化合物、有機氯殺蟲劑，酒精等。飲用水污染遺傳因素病因病毒性肝炎肝硬化化學致癌劑飲用水污染藍藻產生的藻類病毒可能與肝癌有關遺傳因素病因病毒性肝炎肝硬化化學致癌劑飲用水污染遺傳因素不同種族發(fā)病率不同，有家族聚集現(xiàn)象原發(fā)性肝癌定義流行病學病因病理組織學分期診斷鑒別診斷治療治療的歷史沿革治療策略預防

最常見，占64%，多伴肝硬化，常為多個結節(jié)，大小不一，分布廣泛，有半數(shù)以上病例波及全肝。結節(jié)型：病理根據(jù)大體標本觀察：塊狀型：占23%，多為單個癌結節(jié)或多個癌結節(jié)融合而成，較少肝硬化，切除機會多。病理彌漫型：占12.4%，少見，為廣泛分布的小結節(jié)癌灶，肉眼下難與結節(jié)性肝硬化區(qū)分。病理根據(jù)病理細胞學：肝細胞型膽管細胞型混合型纖維板層肝癌組織學根據(jù)病理細胞學：肝細胞型膽管細胞型混合型纖維板層肝癌纖維板層肝癌特征：①青年人多見，女多于男（1.07：1）；②血清HBV標志物多陰性；③血清AFP陰性；④不伴肝硬變；⑤腫瘤常為單個，多位于肝左葉，瘤體內可有鈣化灶；分化程度好，生長緩慢；⑦切除后生存期長，平均32～68個月。該型肝癌在我國少見，在肝癌低發(fā)的某些西方國家多見。

組織學原發(fā)性肝癌定義流行病學病因病理組織學分期診斷鑒別診斷治療治療的歷史沿革治療策略預防

分期

Kampala分期及Primack修正方案（1971）6.WPLv,JHDong.JDigestiveSur2005;4(5):374-8.最早的肝癌臨床分期標準于1971年在烏干達Kampala的國際肝癌討論會上提出1975年，Primack又對該分期予以修正因該分期系統(tǒng)缺乏肝癌本身因素，且預后判斷力較差，未得到普遍應用1971年，在烏干達的Kampala舉行的國際肝癌討論會上制定了一個按病變涉及的肝葉、肝病臨床表現(xiàn)及體征、門靜脈高壓進行分期的肝癌臨床分期標準。但主觀因素較多，缺少量化標準不便掌握；1975年，Primack對Kampala分期予以修正，以有無腹水、門靜脈高壓、體重減輕和總膽紅素水平(以34mol／L為界限)作為分期標準，但是此分期沒有包含肝癌本身因素，而且門靜脈高壓和體重減輕與預后關系不大，沒有得到普遍應用。I期：全部（-）II期：1或2項（+）III期：3或4項（+）腫瘤大?。–T測量的肝體積）>50%+<50%－腹水有+無－白蛋白<3g/dl+>3g/dl－膽紅素>3mg/dl+<3mg/dl－6.WPLv,JHDong.JDigestiveSur2005;4(5):374-8.7.JustinMetal.JHepatobiliaryPancreatSurg2005;12:456.建立在回顧性分析晚期患者上考慮了腫瘤程度和肝功能兩個重要因素是預測合并肝硬化HCC的主要分期標準分期

Okuda分期（1985）因當時影像學診斷不發(fā)達，腫瘤大小以占全肝50％為界進行評估，準確性欠佳未考慮早期HCC預后因素，如：腫瘤大小、血管侵犯、單發(fā)或多發(fā)血清總膽紅素界限值過高（為正常3倍）分期

UICC/AJCCTNM分期（1987-2002）T——原發(fā)瘤 T0無原發(fā)瘤證據(jù) T1單發(fā)，無血管侵犯 T2單發(fā)伴血管侵犯，或多發(fā)，最大直徑≤5cm T3多發(fā)，>5cm，或門脈主要分支/肝靜脈受累 T4侵犯鄰近器官（除膽囊），或穿破臟層腹膜N——區(qū)域淋巴結 NX區(qū)域淋巴結無法評估 N0無區(qū)域淋巴結轉移 N1區(qū)域淋巴結轉移M——遠處轉移

MX遠處轉移無法評估 M0無遠處轉移 M1有遠處轉移根據(jù)腫瘤大小、淋巴結轉移及遠處轉移情況進行分期，較規(guī)范充分考慮腫瘤特征未包含肝功能狀況主要依賴于組織病理學檢查，在不適合手術的病人中應用受限PierreDenoixTNM分期之父8.HollinsP,etal.OncologicInterventions2005;25:S3-S23.ⅠT1N0M0ⅡT2N0M0ⅢAT3N0M0ⅢBT4N0M0ⅢC任何T1N1M0Ⅳ任何T1任何NM1分期分期

意大利腫瘤計劃CLIP評分（1998）將ChildPugh分級與腫瘤特征相結合考慮單個、多個還是彌散的腫塊形態(tài)，以及是否伴有血管侵犯或高水平的AFP可在患者就診早期判斷預后，并按預后劃分病人7.JustinMetal.JHepatobiliaryPancreatSurg2005;12:456.9.HidenoriToyada,etal.AmJGastroenterol2005;100:1764-71.評分變量012腫瘤形態(tài)單個<50%多發(fā)<50%巨大或>50%Child-Pugh分級ABCAFP（ng/ml）<400≥400門靜脈血栓無有腫瘤大小以占全肝50％為界進行評估，準確性欠佳缺乏腫瘤相關癥狀的評價每個分組包含多種治療手段，無助于治療方案的選擇分期

香港中文大學預后指數(shù)CUPI（2002）綜合考慮了腫瘤特征和肝功能狀況主要包括：TNM分期，總膽紅素，腹水，堿性磷酸酶，AFP等7.JustinMetal.JHepatobiliaryPancreatSurg2005;12:456.10.ZYXu,etal.ChinOncolClin2005;32(12):715-8.變量評分TNMI、II-3III-1IV0無癥狀疾病-4腹水3AFP≥500(ng/ml)2膽紅素(mg/dl)<202-33>34ALP≥200(IU/L)3危險群分組得分死亡率低危險群≤13月<30%中危險群2-73月30%-70%高危險群>83月>70%預后因子分數(shù)是主觀賦予而非客觀計算得出缺乏前瞻性驗證對早期患者的預后能力尚需探討分期

JISS分期（2003）9.HidenoriToyada,etal.AmJGastroenterol2005;100:1764-71.分期比較簡單，僅兩個因素：TNM分期和Child-Pugh分級隨肝癌早期診療水平提高，該分期可能優(yōu)于CLIP分期。并未在日本以外的地區(qū)進行驗證日本肝癌研究組的TNM分期TI.單個II.<2cmIII.無血管侵犯T1符合3個條件T2符合2個條件T3符合1個條件T4符合0個條件I期T1N0M0II期T2N0M0III期T3N0M0IV-A期T4N0M0,或任何TN1M0IV-B期任何TN0-1M1JIS評分系統(tǒng)分數(shù)I期0I期1III期2IV期3Child-PughA0Child-PughB1Child-PughC2分期

中國臨床分期（CS，2001）分期腫瘤大小及位置門靜脈（下腔靜脈、膽管）癌栓肝門、腹腔淋巴結腫大遠處轉移Child分級Ia單個，≤3cm無無無AIb在1葉，≤5cm無無無AIIa在1葉，≤10cm或在2葉，≤5cm無無無A或BIIb在1葉，>10cm或在2葉，>5cm無無無A或B任何位置在門靜脈或下腔靜脈或膽管分支無無A或BIIIa任何位置在門靜脈或下腔靜脈或膽管有或無有或無A或B主干有有或無有或無有或無有IIIb任何位置有或無有或無有或無C12.ChinaJHepatol.2001;9(6):324.消融術0期

PST0,Child–PughA級極早期（0）

1HCC<2cm

原位癌早期(A)1個HCC或3個結節(jié)<3cm，PST0晚期(C)

門脈侵犯，

N1,M1,PST1–2終末期(D)肝移植TACE手術切除對癥治療根治療法姑息療法相關疾病有無3個結節(jié)≤3cm升高正常1個HCC門脈壓力/

膽紅素D期

PST>2,Child–PughC級HCC中期(B)多結節(jié)，大結節(jié)

PST0A–C期

PST0–2,Child–PughA–B級分期

BCLC分期系統(tǒng)及治療策略（2008）多吉美?LlovetM,etal.JNatlCancerInst2008;100:698-711.分期

肝癌分期系統(tǒng)綜合評價分期系統(tǒng)腫瘤數(shù)量/大小侵襲血管組織學分級肝臟功能*腫瘤轉移腫瘤癥狀治療建議TNMOkudaJISS

CLIPBCLCCUPICS7.JustinMetal.JHepatobiliaryPancreatSurg2005;12:456.TNM=腫瘤-區(qū)域淋巴結-轉移;JISS=日本綜合分期系統(tǒng)JapaneseIntegratedStagingSystem;CLIP=意大利肝癌評分系統(tǒng)CanceroftheLiverItalianProgram;BCLC=巴塞羅那臨床分期;CUPI=香港中文大學預后指數(shù)ChineseUniversityPrognosticIndex原發(fā)性肝癌定義流行病學病因病理組織學分期診斷鑒別診斷治療治療的歷史沿革治療策略預防

診斷血清學檢測：AFP：為目前診斷肝細胞癌特異性最高的方法之一，陽性率60～90％。在排除妊娠，活動性肝病，生殖腺胚胎性腫瘤基礎上，血清AFP診斷標準：AFP>400ng/ml持續(xù)4周以上；AFP>200ng/ml持續(xù)八周以上；AFP由低濃度逐漸升高不降。AFP異質體有助于提高診斷率，且不受AFP濃度、腫瘤大小、病期早晚的影響。AFu，GGT2，APT，AIF，ALP-I。診斷影像學檢查B超:可顯示腫瘤的大小，形態(tài)，所在部位以及肝靜脈或門靜脈內有無癌栓等，其診斷符合率可達84%，能發(fā)現(xiàn)直徑1厘米以上的病變，是目前較好有定位價值的非侵入性檢查方法。診斷診斷影像學檢查CT:分辨率高，可檢出直徑約1厘米左右的早期肝癌，應用增強掃描有助與血管瘤鑒別。對于肝癌的診斷符合率高達90%。診斷診斷影像學檢查血管造影:對血管豐富的癌腫，有時可顯示直徑為0.5～1厘米的占位病變,其診斷正確率高達90%?？纱_定病變的部位、大小和分布，特別是對小肝癌的定位診斷是目前各種檢查方法中最優(yōu)者。診斷診斷影像學檢查核磁共振成象:診斷價值與CT相仿，可獲得橫斷面、冠狀面和矢狀面圖象，對良、惡性肝占位病變，特別是對肝血管瘤的鑒別優(yōu)于CT，且無需增強即可顯示肝靜脈和門靜脈。診斷診斷肝活檢穿刺活檢：肝穿刺行針吸細胞學檢查有確定診斷意義，目前多采用在B型超聲引導下行細針穿刺，有助于提高陽性率，但有導致出血，腫瘤破裂和針道轉移等危險。診斷原發(fā)性肝癌定義流行病學病因病理組織學分期診斷鑒別診斷治療治療的歷史沿革治療策略預防

鑒別診斷肝血管瘤:無肝炎病史、CT可見典型的早到遲退現(xiàn)象，AFP陰性。

肝硬變：鑒別困難，依靠AFP，活檢及定期觀察。繼發(fā)性肝癌：病情進展較緩慢，有原發(fā)病的改變，AFP陰性，典型的轉移病灶為牛眼征改變。

肝膿腫：感染表現(xiàn)，AFP陰性，血象升高，抗感染治療有效。肝包蟲病：牧區(qū)生活史或牛羊狗接觸史，Cassoni實驗陽性，CT可見子囊，邊界清楚。

肝臟鄰近器官腫瘤：AFP，必要時行剖腹探查。

原發(fā)性肝癌定義流行病學病因病理組織學分期診斷鑒別診斷治療治療的歷史沿革

治療策略預防

治療的歷史沿革

古代肝癌治療——“單一的全身治療”西方的記載：希波克拉底、蓋倫的著作中有所描述直至中世紀，常服用砷、汞、銻、鉛制劑等以期治愈癌癥我國的記載：最早見于兩千多年前的《黃帝內經》治療以藥物為主的扶正祛邪辯證論治1.Huangzq.DigestiveSurgery,2002,1(1):1-6.治療的歷史沿革

外科手術開啟肝癌局部治療的先河1888年，Langenbuch有目的地成功施行了第一例肝切除術1891年，Lucke成功地從肝左葉切除一例帶蒂的惡性腫瘤1899年，William報告3例成功的肝切除術病例1911年，Wendel報告切除肝右葉腫瘤CarlLangenbuch(1846-1901)2.HuangZQ.DigestiveSurgery,2002,1(1):1-6.3.YMJiang.JShandongMedUniv2000;3:20-3.由于肝臟結構復雜、血運豐富、組織厚而脆，手術時極易出血而難以控制，故在很長一段時間內肝臟外科發(fā)展緩慢。治療的歷史沿革

解剖學推動肝癌外科發(fā)展Couinaud分段法示意圖20世紀中葉，肝臟解剖研究初步解決了肝切除平面等問題，使肝癌治療第一次獲得實質性進展，由此確立了外科手術在肝癌治療中的主導地位。1951年，瑞士的Hjortsjo提出肝動脈和肝膽管呈節(jié)段性分布1954年，Couinaud提出較為完備的肝臟八段法功能解剖，在當今臨床實踐中得到廣泛應用2.HuangZQ.DigestiveSurgery,2002,1(1):1-6.3.YMJiang.JShandongMedUniv2000;3:20-3.肝臟膈面觀及血管投影治療的歷史沿革

解剖學推動肝癌外科發(fā)展肝臟臟面觀及血管投影治療的歷史沿革

解剖學推動肝癌外科發(fā)展第二肝門下方層面CT橫斷面左右半肝分界線（肝中靜脈與腔靜脈左緣連線），在該層面為4、8段分界右肝靜脈與腔靜脈連線為7、8段分界線。左肝靜脈與腔靜脈連線為2、4段分界腔靜脈右緣與靜脈韌帶的自然弧線為1段與其他段的分界。第一肝門層面CT橫斷面解剖左右半肝分界線（肝中靜脈與腔靜脈連線）門靜脈右支前分支為5、8段分界，該層以上層面為8段，該層以下層面為5段門靜脈右支前分支為6、7段分界，該層以上層面為7段，該層以下層面為6段左縱裂為4段與2、3的分界線左肝靜脈為2段與3段分界，該靜脈前方為3段，后方為2段肝中靜脈與腔靜脈連線（或膽囊窩中點與腔靜脈連線）為左右半肝分界，在該層面為4、8段分界膽囊窩層面CT橫斷面解剖肝右靜脈與腔靜脈連線為5、6段分界左縱裂為4段與3段的分界，在該層面左外葉以3段為主。治療的歷史沿革

大肝癌切除術時代

規(guī)則性肝切除近期療效良好，但由于患者肝硬化基礎上肝儲備功能明顯降低，術后肝衰而導致死亡使總體療效降低。20世紀50年代，解剖學的發(fā)展和術后代謝概念的認識確立了“規(guī)則性肝切除術”的原則，當時被認為是肝癌唯一獲得根治性治療的手段這一時期由于診斷方法落后，外科醫(yī)生面臨的絕大多數(shù)是直徑>5cm的大肝癌，能切除者僅占全部肝癌的5.3%,手術死亡率高達14.7%，幸獲切除的病人5年生存率低于20%湯釗猷,余業(yè)勤.原發(fā)性肝癌.上海科學技術出版社1999:282.治療的歷史沿革

小肝癌切除術時代20世紀70年代，甲胎蛋白（AFP）應用于肝癌高危人群的普查，結合B超發(fā)現(xiàn)了大量無癥狀、體征的早期患者，開辟了小肝癌或亞臨床肝癌的研究新領域1975年，我國學者在全世界首次報道了小肝癌（<5cm）的手術切除資料。以后，越來越多的小肝癌得以發(fā)現(xiàn)，手術切除后5年生存率顯著提高小肝癌切除使肝癌切除后生存率成倍提高，成為肝癌治療史上的第二次飛躍。湯釗猷,余業(yè)勤.原發(fā)性肝癌.上海科學技術出版社1999:272.治療的歷史沿革

肝移植豐富肝癌外科治療內涵20世紀60年代，Starzl和Calne即開始肝移植治療肝癌的嘗試，但最長的生存期只有23天60~80年代的早期報道顯示，肝移植治療肝癌病例的1年生存率通常低于50%，復發(fā)率高達65%1996年Mazzaferro研究伴有肝硬化的HCC肝移植后發(fā)現(xiàn)，肝癌單個腫瘤直徑≤5cm或腫瘤不超過3個，最大腫瘤直徑≤3cm，移植后4年生存率及無復發(fā)生存率分別為85%和92%湯釗猷,余業(yè)勤.原發(fā)性肝癌.上?？茖W技術出版社1999:321.“米蘭標準”治療的歷史沿革

同時期發(fā)展的放療1965年，Ingold等首次報道了40例肝癌患者的放療效果肝癌外放療技術經歷了全肝放療、局部放療、全肝移動條放療、局部超分割放療、立體定向放療及三維適形放療過程放射免疫治療、內放療也于上世紀80年代后用于臨床4.LZheng,etal.ChinJRadiatOncol2006;15(4):345-6.立體定向放療小肝癌對穿照射與適形照射劑量分布截面圖治療的歷史沿革

單藥化療作者藥物人數(shù)TTP/PFSMSTDCR/RRAE蒽環(huán)類LaiCLADM6010.6w重HongRL脂質體阿霉素402月/43%/JurgenE-ADM5216.2/6.1m45.5%/輕氟脲嘧啶類Porta5-Fu+CF2548%/Shiraishi卡莫氟18/16.7%鉑類OkadaDDP2615.4%(PR)YenYL-OHP142.7m10m喜樹堿類O'ReillyEMCPT-1114/7%輕YehudaZPexatecan433.3/m7.4m51.2%/吉西他濱YangTSGEM2812/18.7w42.9%/諾拉曲塞JhawerM

諾拉曲塞3932w48.7%/VP-16ChengANVP-16+TAM338m治療的歷史沿革

聯(lián)合化療作者藥物人數(shù)TTP/PFSMSTDCRAELeeJADM+DDP376.6m/7.3m35.1%可耐受TaniokaH5-Fu+DDP387.0m/73.7%輕BoucherEE-ADM+5-Fu+DDP21/5.9m16.2/6.1m45.5%輕IkedaM5-Fu+DDP+Mix51/4.0m11.6m80.4%可耐受LeungTWADM+5-Fu+DDP+IFN14930.9wParkSHDDP+ADM+CAP293.7m7.7m可耐受YangTSGEM+ADM3455.9%YangTSGEM+DDP4360.5%YangTSFOLFOX-482.4m62.5%輕QinSKL-OHP+5-Fu3154.8%FrustaciSXELOX3580%BoigeVGEMOX2669%彭春雷GEMOX2763%治療的歷史沿革

EACH的突破不可切除的局部晚期或轉移性肝癌N=371RADMN=187FOLFOX4N=184mOS：6.4mvs.4.9m(p=0.0859)mTTP2.9mvs.1.8m(p<0.0001)RR8.2%vs.2.7%(p=0.0233)DCR52.2%vs.31.6%(p<0.0001).Toxicityweresimilar.治療的歷史沿革

影響HCC系統(tǒng)性化療療效的因素

原發(fā)性耐藥,如多藥耐藥基因的高表達、P-糖蛋白、谷胱甘肽-S-轉移酶、拓撲異構酶II、熱休克蛋白、P53突變和凋亡相關基因bcl-2、bcl-xL等異常表達?；A肝臟疾病如乙型肝炎、丙型肝炎和/或酒精性肝硬化,肝功能已有損害,使得藥物的代謝存在障礙,肝硬化還導致了腹水、膽紅素升高、門靜脈高壓也往往影響藥物的吸收。

藥物的組合，給藥的方式、劑量、時間有待進一步探索。治療的歷史沿革

現(xiàn)代影像學推動肝癌診療技術發(fā)展診斷：20世紀80年代,醫(yī)學影像學發(fā)展突飛猛進,B超、CT、MR等使肝癌診斷日臻完善。治療：

各種局部治療逐步興起、微創(chuàng)外科開始應用于臨床。治療的歷史沿革

生物技術拓展肝癌治療手段5.QMHuang,etal.JIntOncol2006;33(4):290-3.生物治療的分類基因治療抑癌基因凋亡基因免疫增強基因（細胞因子）免疫治療細胞因子誘導殺傷細胞外周樹突狀細胞（DC）靶向治療單克隆抗體細胞信號轉導抑制劑治療的歷史沿革

研究開創(chuàng)肝癌靶向治療時代2007年，SHARP研究結果公布，證實靶向藥物索拉非尼顯著延長晚期HCC患者OS和TTP。

2007年11月和2008年7月，索拉菲尼分別被美國FDA、中國食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準用于晚期HCC。目前，多個國際性權威指南，包括

NCCN指南，美國肝病研究學會(AASLD)、亞太地區(qū)肝臟學會(APASL)指南，以及2009年中國《原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治專家共識》都將索拉菲尼列為晚期肝癌治療標準用藥。

腫瘤細胞內皮細胞或周血管原發(fā)性肝癌定義流行病學病因病理組織學分期診斷鑒別診斷治療治療的歷史沿革治療策略預防

消融術0期

PST0,Child–PughA級極早期（0）

1HCC<2cm

原位癌早期(A)1個HCC或3個結節(jié)<3cm，PST0晚期(C)

門脈侵犯，N1,M1,PST1–2終末期(D)肝移植TACE手術切除對癥治療根治療法姑息療法相關疾病有無3個結節(jié),≤3cm升高正常1個HCC門脈壓力/

膽紅素D期

PST>2,Child–PughC級HCC中期(B)多結節(jié)，PST0A–C期

PST0–2,Child–PughA–B級治療策略

指南推薦的外科手術治療適應范圍索拉菲尼?LlovetM,etal.JNatlCancerInst2008;100:698-711.治療策略

手術切除治療的適應癥早期HCC（BCLC分期極早期和早期標準）PS0Child–PughA-B級單個結節(jié)或3個結節(jié)≤3cm

LlovetJM,etal.Hepatology1999無門脈高壓門脈高壓伴膽紅素升高門脈高壓但膽紅素正常生存率％月手術切除的最佳條件：

單發(fā)性HCCChild-PughA無門脈高壓膽紅素正常治療策略

嚴格甄選人群，可提高手術切除獲益消融術0期

PST0,Child–PughA級極早期（0）

1HCC<2cm

原位癌早期(A)1個HCC或3個結節(jié)<3cm，PST0晚期(C)

門脈侵犯，N1,M1,PST1–2終末期(D)肝移植TACE手術切除對癥治療根治療法姑息療法相關疾病有無3個結節(jié)≤3cm升高正常1個HCC門脈壓力/

膽紅素D期

PST>2,Child–PughC級HCC中期(B)多結節(jié)，PST0A–C期

PST0–2,Child–PughA–B級索拉菲尼?LlovetM,etal.JNatlCancerInst2008;100:698-711.治療策略

目前臨床實踐中的手術切除治療策略

超出BCLC指南的手術切除治療作者文獻出處病例超指南比例Llovetetal.Hepatology19997724%Fongetal.AnnSurg199915475.3%Ariieral.Hepatology200040400%Zhouetal.Cancer2001236657.7%Poonetal.AnnSurg200137760.7%Poonetal.AnnSurg20021350%Ercolanietal.AnnSurg2003586>40%Ikaietal.Cancer200412118>30%Tateishietal.Gut200520333.5%Chenetal.BrJSurg20062012100%Mazzferroetal.Hepatology200615043%作者文獻出處病例超指南比例Cilloetal.AnnSurgOncol200713147.3%Poonetal.AnnSurg20072040%Wakaietal.AnnSurgOncol20071580%Shahetal.JGastrointSurg200718950%Yamamotoetal.JpnJClinOncol200721740%Pandeyetal.AnnSurgOncol2007166100%Sunetal.JHepotol200720315.8%Torzillietal.ArchSurg200811346%Cucchettietal.AnnSurgOncol200920468.6%Yangetal.AnnSurg200948171.9%Wangetal.AnnSurgOncol2009473>43%Adaptedfrom

VincenzoMazzaferro,Presentedat

PATHNationalCancerInstituteofMillan,2009Nov9-11.治療策略

超指南的手術切除治療特征門脈高壓血管侵犯腫瘤數(shù)量腫瘤大小形態(tài)學（腫瘤大小及數(shù)量）血管侵犯（門靜脈栓塞）門脈高壓6.818.236.338.7（%）超出指南41%符合指南59%1999-2009文獻回顧30個研究>26,000例Adaptedfrom

VincenzoMazzaferro,Presentedat

PATHNationalCancerInstituteofMillan,2009Nov9-11.Group1（n=404）Group2（n=380）BCLC分期A期B期1年生存率88%74%3年生存率76%50%5年生存率58%39%P<0.001治療策略

腫瘤大小/數(shù)量與術后生存中期（大肝癌、多結節(jié)）HCC的手術治療14.KelvinK.Ng,etal.AnnalsofSurgicalOncology,12(5):1-10.mDFS：77.0月vs15.6月。治療策略

門靜脈癌栓（PVTT）與術后生存分組癌栓位置例數(shù)5y生存率Vp0未累及門靜脈52250%Vp1門靜脈二級以上分支19231%Vp2門靜脈二級分支4026%Vp3門靜脈一級分支4612%Vp4門靜脈主干457%15.IwaoIkai,etal.SurgOncolClinNAm2003;12:65–7.治療策略

肝癌合并PVTT的治療中國《原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治專家共識》推薦對肝癌合并PVTT患者行姑息性肝切除綜合治療提高療效?肝癌切除聯(lián)合癌栓取出術后仍有30%左右術后癌栓殘留或再生手術切除是否優(yōu)于非手術治療？PVTT臨床治療優(yōu)化模式的探索（肝癌＋PVTT切除＋術后門靜脈持續(xù)肝素沖洗＋門靜脈36小時持續(xù)化療)吳孟超等將癌栓分型并制定治療策略：分型癌栓累及范圍手術切除中位生存時間I型二級以上門靜脈分支適應證10.1月II型一級門靜脈分支適應證7.2月III型門靜脈主干相對適應證5.7月IV型累及腸系膜上靜脈或下腔靜脈禁忌證3.0月16.ChinClinOncol2009;14(3):259-69.17.SQChen,MCWu.ChinJMinInvSurg2007;7(1):6-7.18.WangXY,etal.JHepatobiliarySurg2009;17(1):9-11.1年生存率45.0%~53.9％79.3％2年25.0%~33.2％38.9％3年11.0%~23.9％26.8％治療策略

超指南的手術切除帶來的問題5年生存率不理想>70%的患者在5年內出現(xiàn)復發(fā)消融術0期

PST0,Child–PughA級極早期（0）

1HCC<2cm

原位癌早期(A)1個HCC或3個結節(jié)<3cm，PST0晚期(C)

門脈侵犯，N1,M1,PST1–2終末期(D)肝移植TACE手術切除對癥治療根治療法姑息療法相關疾病有無3個結節(jié)≤3cm升高正常1個HCC門脈壓力/

膽紅素D期

PST>2,Child–PughC級HCC中期(B)多結節(jié)，PST0A–C期

PST0–2,Child–PughA–B級治療策略

中期HCC標準治療方案——TACE多吉美?治療策略TACE治療中期HCC獲益的循證依據(jù)19.LlovetJM,etal.Hepatology2003;37:429－442.20.LlovetJetal,Lancet2003;362:1907–17.10.LlovetJMetal.JHepatol2008;48:S20-S37.薈萃分析顯示TACE治療總體顯示生存獲益（1978-2002）中期HCC患者的中位生存期延長至20月試驗 患者人數(shù)

隨機效應模型的優(yōu)勢比(95%置信區(qū)間)Linetal,1998

63GETCH,1995 96Bruixetal,1998 80Pelletieretal,1998 73Loetal,2002 79Llovetetal,2002 112總計 503異質性p=0.14

0.01 0.1 0.5 1 2 10 100 有利于治療組 有利于對照組p=0.017中期HCC患者的自然中位生存時間預計在16月左右，而化療栓塞術使患者的中位生存時間延長到20月。

消融術0期

PST0,Child–PughA級極早期（0）

1HCC<2cm

原位癌早期(A)1個HCC或3個結節(jié)<3cm，PST0晚期(C)

門脈侵犯，N1,M1,PST1–2終末期(D)肝移植TACE手術切除對癥治療根治療法姑息療法相關疾病有無3個結節(jié)≤3cm升高正常1個HCC門脈壓力/

膽紅素D期

PST>2,Child–PughC級HCC中期(B)多結節(jié)，PST0A–C期

PST0–2,Child–PughA–B級索拉菲尼，化療？治療策略

晚期HCC標準治療方案——索拉菲尼治療策略索拉菲尼治療HCC全球III期SHARP研究索拉菲尼顯著延長晚期HCC患者的生存時間及至疾病進展時間21.LlovetJMetal.NEnglJMed2008;359:378-90.SHARP研究(天)生存率0.000.250.500.751.000100200300400500600700索拉非尼中位OS:6.5月安慰劑中位OS:4.2月風險比HR:0.6895%CI:0.50-0.93P=0.014AdaptedfromChengAetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;May30-June3,2008;Chicago,IL.索拉菲尼顯著延長肝癌患者總生存時間治療策略

索拉菲尼治療HCC亞太研究（Oriental）消融術0期

PST0,Child–PughA級極早期（0）

1HCC<2cm

原位癌早期(A)1個HCC或3個結節(jié)<3cm，PST0晚期(C)

門脈侵犯，N1,M1,PST1–2終末期(D)肝移植TACE手術切除對癥治療根治療法姑息療法相關疾病有無3個結節(jié)≤3cm升高正常1個HCC門脈壓力/

膽紅素D期

PST>2,Child–PughC級HCC中期(B)多結節(jié)，PST0A–C期

PST0–2,Child–PughA–B級治療策略

手術切除治療范圍的擴大？手術治療？索拉菲尼?治療策略

手術治療范圍擴大亟需循證研究的探索HCC手術治療的RCT臨床研究設計對照組：標準方案TACE治療組1：手術治療組2：手術+TACE對照組：標準方案索拉菲尼治療組1：姑息手術/其他治療組2：姑息手術/其他+索拉菲尼治療組3：索拉菲尼+其他治療組4：化療中期晚期消融術0期

PST0,Child–PughA級極早期（0）

1HCC<2cm

原位癌早期(A)1個HCC或3個結節(jié)<3cm，PST0晚期(C)

門脈侵犯，N1,M1,PST1–2終末期(D)肝移植TACE手術切除對癥治療根治療法姑息療法相關疾病有無3個結節(jié),≤3cm升高正常1個HCC門脈壓力/

膽紅素D期

PST>2,Child–PughC級HCC中期(B)多結節(jié)，PST0A–C期

PST0–2,Child–PughA–B級治療策略

早期HCC治療方案——肝移植索拉菲尼?治療策略

肝移植標準的變遷標準及提出時間標準5y生存率(%)Milan標準1996單個腫瘤直徑≤5cm或多發(fā)腫瘤少于3個且最大直徑≤3cm，無大血管浸潤，無淋巴結或肝外轉移74Pittsburgh改良TNM標準2000將出現(xiàn)大血管侵犯、淋巴結受累或遠處轉移這三項中任一項作為肝移植禁忌證，不將腫瘤的大小、數(shù)量及分布作為排除標準

67.4*加州大學UCSF標準2001單個腫瘤直徑≤6.5cm，或腫瘤數(shù)目≤3個、最大直徑≤4.5cm且腫瘤直徑之和≤8cm75.2上海復旦標準2006單發(fā)腫瘤直徑≤9cm，或多發(fā)腫瘤≤3個，且最大腫瘤直徑≤5cm，全部腫瘤直徑總和≤9cm，無大血管侵犯、淋巴結轉移及肝外轉移79.8*杭州標準2006累計腫瘤直徑小于8cm；或者雖然大于8厘米，但術前血清甲胎蛋白（AFP）≤400ng/ml，且腫瘤組織學分級為高或中分化，其它檢查指標符合要求72.322.MazzaferroV,etal.NEnglJMed.1996;334(11):693-699.23.J.WallisMarsh,etal.Cancer2000;88:538-43.24.FrancisY.Yao,etal.Hepatology2001;33:1394-1403.25.JFan,etal.NatlMedJChin2006:86(18):1227-31.26.Zhengetal.Transplantation2008;85(12):1726-32.*3年生存率治療策略

HCC復發(fā)是肝移植術后的主要問題作者例數(shù)復發(fā)率（%）研究介紹及結果Marshetal17840人工神經網絡模型預測肝癌肝移植后復發(fā)的可能性Schlittetal6956.5HCC復發(fā)與血管侵犯，腫瘤大小和數(shù)量，肝硬化相關Regaliaetal13215.9HCC復發(fā)與腫瘤大小，米蘭標準等相關Roayaieetal31118.3>1年復發(fā)，無骨轉移，無轉移相關手術可延長生存期Shimadaetal6716.4移植前TACE、輔助化療可降低肝移植術后的死亡風險Hemmingetal1129.8血管侵犯是肝癌復發(fā)的獨立危險因素Leungetal14415.3AFP>10ng/ml、UCSF標準可預測無復發(fā)生存Margaritetal10314.5血管侵犯是肝癌復發(fā)唯一的獨立危險因素Zavagliaetal1556.4肝癌復發(fā)與血管侵犯等級及可見程度相關腫瘤大小與血管侵犯是肝移植后HCC復發(fā)的重要危險因素超標準的肝移植亦會帶來較高的HCC復發(fā)率27.MichaelA.Zimmerman,etal.ArchSurg.2008;143(2):182-188.治療策略

預測肝移植后的5年生存率腫瘤數(shù)量（個）腫瘤大?。╩m）HCCFORECASTCHART28.VincenzoMazzaferro,etal.AnnalsofSurgicalOncology15(4):1001–100.24個歐洲中心466患者資料,治療策略

找尋肝癌肝移植的最佳標準肝移植，還是手術切除？近期研究顯示，分期較早、肝功能較好的患者肝切除術后5年生存率與肝移植相似肝移植的潛在問題：肝源不足、移植后排斥反應、病毒再感染41.AnnSurgOncol2008,15(4):1001-7tocmt

米蘭標準的擴展？復發(fā)率關于活體肝移植（LDLT）LDLT突破尸源肝臟供體缺乏限制，使更多患者獲益在缺乏LDLT對晚期肝癌有益的明確證據(jù)之前，醫(yī)生應該持保守態(tài)度，限制符合尸源肝移植（DDLT）標準的HCC患者接受LDLT肝移植前輔助治療的作用在等候肝移植期間控制病情降期治療，以獲取肝移植機會肝移植前輔助治療方法消融、TACE、手術、其他綜合治療肝移植前輔助治療存在的問題在減少退出、延長生存方面需要更多循證結果支持治療策略

肝移植術前的輔助治療WaitinglistOLT治療策略

TACE聯(lián)合索拉菲尼——肝移植前輔助治療的探索TACE是肝移植前最廣泛應用的輔助治療方案多吉美是晚期HCC唯一被證實有效的治療藥物二者聯(lián)合可能探索出肝移植前更有效的輔助治療方法30.KHoffmann,etal.BMCCancer2008,8;349HCCRecurrenceTrueRecurrenceDenovoHCCChemoembolisationInternalradiationI131AdoptiveimmunotherapyMoleculartherapiesChemoprevention?RetinoidsInterferonMoleculartherapies60-70%30-40%13.LlovetJM,etal.JNatlCancerInst2008;100:698–711.治療策略

早期HCC術后復發(fā)機制及對策治療策略

早期HCC術后TACE輔助治療肝癌根治性切除術后TACE的價值至今尚不明確國內外報道的回顧性資料中較多持肯定態(tài)度數(shù)個前瞻性，包括小樣本隨機對照研究結論多不一致甚至相反RCT研究根治術后TACE輔助治療3年生存率(RCTs&NRCTs)隨