腫瘤對克唑替尼的耐藥性

非小細胞肺癌和其他腫瘤中克唑替尼的耐藥性返回目錄本文檔由醫(yī)學(xué)百事通高端醫(yī)生網(wǎng)專家制作免費咨詢醫(yī)生網(wǎng)址：克唑替尼的耐藥性概述治療最終會產(chǎn)生耐藥性耐藥機制可能是多樣的繼發(fā)性突變會影響克唑替尼進入ALK活性位點的能力

旁路的激活可造成

ALK信號短路、或致癌基因依賴丟失

（如EGFR、

IGF-1R、

MET)克唑替尼的耐藥性和不同耐藥機制發(fā)生頻率尚待研究耐藥性可能存在于局部克隆而非整體，

克唑替尼在疾病進展后可能仍然有臨床效果ALK突變產(chǎn)生對克唑替尼的耐藥性1.Choietal.NewEnglJMed2010;363:1734-17392.Sasakietal.,CancerRes2011;71:6051-60603.Sasakietal.,CancerRes2010;70:10038-10043非小細胞肺癌的ALK突變病例研究ALK陽性非小細胞肺癌患者在接受5個月的成功治療后出現(xiàn)對克唑替尼耐藥對EML4-ALKcDNAs進行測序后，在EML4-ALK中發(fā)現(xiàn)2個新的突變GA，位置在4734(C1156Y)CA，位置在4493(L1196M)另外一個ALK抑制劑也出現(xiàn)耐藥性，表明在對克唑替尼的耐藥后，出現(xiàn)對多個ALK抑制劑的交叉耐藥Choietal.NewEnglJMed2010;363:1734-1739出現(xiàn)繼發(fā)性突變的非小細胞肺癌的EML4-ALK

特性在對5×105

細胞進行48小時培養(yǎng)后進行BA/F3活細胞計數(shù)數(shù)據(jù)以表達原發(fā)性EML4-ALK的經(jīng)對照處理過的BA/F3細胞的百分比來表示活細胞(%)Log10ALK抑制劑濃度(nM)1007550250克唑替尼0500010,00010005001005010原發(fā)性C1156YL1196MPDD1007550250活細胞(%)010050105Log10ALK抑制劑濃度(nM)Choietal.NewEnglJMed2010;363:1734-1739IMT中的ALK突變:病例研究炎性肌纖維母細胞瘤(IMT)患者使用克唑替尼后獲得部分緩解，8個月后復(fù)發(fā)

F1174L突變導(dǎo)致:ALK磷酸化增強對克唑替尼耐受性提高克唑替尼抑制ALK，但需要較高濃度對照的百分比1007550250RANBP2–ALKRANBP2–ALK

F1174L0μM0.01μM0.03μM0.1μM0.3μM1μMSasakietal.,CancerRes2010;70:10038-10043EGFR信號對克唑替尼產(chǎn)生耐藥的潛在作用對克唑替尼耐藥的H3122TR3細胞比親本H3122細胞分泌更多的EGFR配體H3122TR3細胞未被克唑替尼抑制，但對EGFRTKIPF-0299804(dacomitinib)敏感01002003004000200400600P<0.05P<0.05H3122H3122TR3*EGF050*P<0.001H3122TR3100H3122克唑替尼PF-0299804+-+--+++-+--++*****H3122細胞克唑替尼耐藥Sasakietal.,CancerRes2011;71:6051-6060Amphiregulin對ALK抑制劑治療出現(xiàn)疾病進展患者的考慮

對ALK抑制劑治療出現(xiàn)疾病進展的定義可能與不同于RECIST的標準，尚需進一步完善耐藥性可能存在于局部克隆而非整體，

克唑替尼在疾病進展后仍可能具有臨床獲益根據(jù)耐藥性的作用機制，可采用以下合理的方案：與其他ALK抑制劑進行臨床試驗采用藥物假期和再次給藥方式繼續(xù)克唑替尼單藥或與其他通路抑制劑聯(lián)合使用

(如培美曲塞、EGFR抑制劑或

Hsp90)疾病進展后繼續(xù)使用克唑替尼治療至數(shù)據(jù)采集截止日，參加PROFILE1001的40名患者獲得RECIST定義的疾病進展截至數(shù)據(jù)報告時，其中16名患者在疾病進展后繼續(xù)2周以上的克唑替尼治療疾病進展后繼續(xù)克唑替尼治療的時間為22天到447天以上16名患者中的8名繼續(xù)使用克唑替尼時間≥167天

Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#2501克唑尾替尼惹耐藥:來自不非小肌細胞悄肺癌糠對EG鈴FR患T驚KI耐藥煉的經(jīng)趁驗由于縱疾病褲進展楊而停選用淺EG圓FR武T撫KI附后導(dǎo)睡致腫抖瘤瘤造體增鑄大以測及病捏灶攝掩取放更射性鳥藥物池（SU留Vma更x）值搖升高EG婆FR感T識KI重新蓮給藥啄后患兄者出過現(xiàn)癥驅(qū)狀改麗善以猾及SU犧Vma靈x降低表明瞞患者饞持續(xù)熱使用TK距I（即歉使是春在疾展病進抬展后怕）仍壓可臨孝床獲疼益停藥3周后重新販用藥3周后Ri丘el叔y品et暗a扭l.出,Cl尊in姓C崗an灘ce際r培Re青s20秀07醋;溝13秤:5錢15膊0-躲51臂55克唑錢替尼亭耐藥:對比弦非小刑細胞歪肺癌屑中EG怪FR搶T旱KI的耐男藥10嬌.克唑散替尼嚷用于請其他鐵腫瘤瓶和靶繞點返回拖目錄克唑襖替尼盒用于裂淋巴澡瘤和IM蔥T克唑伴替尼棕用于AL蛇K陽性梨淋巴扭瘤淋巴的瘤中臺出現(xiàn)克的AL巾K融合低使其形可能粒對克孝唑替客尼敏依感14名AL訓(xùn)K陽性明淋巴扣瘤患撤者(3名AL陳CL、1名大燭細胞碗淋巴鉗瘤)對≥3線的硬藥物滿耐藥加，EC斯OG當(dāng)P尋S為3-盜4以克準唑替火尼25藥0悄mg，BI跡D進行輔治療21.撕C裁hi跡ar獵le淡e罩t越al畝.,Na頌t六Re課v糟Ca少nc培er20蘿08奧;予8:山11微-2閘32.梨P異og艱li響an寒i遼et蛙a你l.螺,便AS席CO攜2冰01辜1;敲A揭bs區(qū)#族e1消85頓07克唑虹替尼凈用于AL敢K陽性寄炎性闖肌纖讓維母賠細胞驅(qū)腫瘤(I壓MT倉)Bu環(huán)tr撐yn斗sk咳i恒et吉a裙l.少,Ne圓w補En帆gl昆J永M滿ed20癢10飛;諸36虹3:位17臣27賴-1