藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

關(guān)于藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第1頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥

AntipyreticAnalgesics解熱鎮(zhèn)痛藥的作用解熱使發(fā)熱的體溫降至正常鎮(zhèn)痛對(duì)慢性鈍痛有良好的作用常見(jiàn)的牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等第2頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

解熱鎮(zhèn)痛藥的作用部位

作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，使發(fā)熱的體溫降至正常。對(duì)正常的體溫?zé)o影響第3頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

解熱鎮(zhèn)痛藥的作用部位

作用于外周抑制環(huán)氧酶對(duì)牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等常見(jiàn)的慢性鈍痛有良好的作用第4頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

作用靶點(diǎn)

前列腺素（Prostaglandine，PG）作用機(jī)理：抑制Prostaglandine的生物合成實(shí)驗(yàn)依據(jù)：在體外有抑制Prostaglandine環(huán)氧酶的作用解熱鎮(zhèn)痛作用與抑制環(huán)氧酶的活性相關(guān)。第5頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三第6頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥比較

作用部位外周-中樞作用靶點(diǎn)環(huán)氧酶-阿片受體不能代替嗎啡類使用它只對(duì)慢性鈍痛有良好的作用牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛無(wú)成癮性第7頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

分類（結(jié)構(gòu)）

水楊酸類（阿司匹林*）苯胺類（對(duì)乙酰氨基酚*）吡唑酮類（安乃近）發(fā)現(xiàn)都較早臨床上應(yīng)用的時(shí)間較久第8頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

水楊酸類：阿司匹林

結(jié)構(gòu)和化學(xué)名Aspirin乙酰水楊酸2-乙酰氧基苯甲酸（2-Acetoxybenzoicacid）第9頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

發(fā)現(xiàn)-早期歷史

在公元前五世紀(jì)Hippocrates（希波克拉底）描述了咀嚼柳樹(shù)皮可以減輕疼痛第10頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

發(fā)現(xiàn)-早期歷史

在1838年SalicylicAcid首次從植物提取出來(lái)。第11頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

發(fā)現(xiàn)-水楊酸

1860年Kolbe合成開(kāi)辟了一條工業(yè)生產(chǎn)的道路第12頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

發(fā)現(xiàn)-水楊酸

不久SalicylicAcid的衍生物在臨床上使用1875年水楊酸鈉作為在臨床上使用1886年水楊酸苯酯應(yīng)用于臨床第13頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

發(fā)現(xiàn)

乙酰水楊酸于1853年被合成在1898年開(kāi)始藥用。第14頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

合成

第15頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三雜質(zhì)SalicylicAcid未反應(yīng)的原料產(chǎn)品儲(chǔ)存水解產(chǎn)生SalicylicAcid“鄰助效應(yīng)”：酯、酰胺鍵鄰近部位有親核性基團(tuán)存在時(shí)，由于分子內(nèi)催化作用使水解速度異常加快的現(xiàn)象稱為鄰基促進(jìn)或鄰助效應(yīng)第16頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

過(guò)敏性雜質(zhì)

合成中可能有乙酰水楊酸酐副產(chǎn)物生成可引起過(guò)敏反應(yīng),是引起引起哮喘,蕁麻疹的過(guò)敏原物含量不超過(guò)0.003%（W/W）時(shí)，則無(wú)影響第17頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

其它雜質(zhì)

藥典規(guī)定應(yīng)檢查碳酸鈉中不溶物第18頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

水解及產(chǎn)物的變化

水解生成SalicylicAcid，SalicylicAcid較易氧化酚羥基被氧化成醌型有色物質(zhì)空氣中可漸變?yōu)榈S，紅棕甚至深棕色水溶液變化更快堿、光線、升高溫度及微量銅、鐵等離子可促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行。第19頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

水楊酸的氧化

第20頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

代謝

代謝主產(chǎn)物為葡萄糖醛酸或甘氨酸的結(jié)合物，并以此從腎臟排出體外第21頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

Aspirin的代謝途徑

第22頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

作用

百年來(lái)的臨床應(yīng)用，證明為有效的解熱鎮(zhèn)痛藥現(xiàn)仍廣泛用于治療傷風(fēng)、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、急性和慢性風(fēng)濕痛及類風(fēng)濕痛等第23頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

作用靶點(diǎn)

不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶COX抑制劑抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成具有強(qiáng)效的抗血小板凝聚作用

是花生四烯酸環(huán)氧合酶的不可逆抑制劑，結(jié)構(gòu)中的乙酰基能使環(huán)氧合酶活動(dòng)中心的絲氨酸乙?；瑥亩钄嗔嗣傅拇呋饔?，乙?；y以脫落，酶活性不能恢復(fù)，進(jìn)而抑制了前列腺素的生物合成。第24頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

老藥新用途

用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療最近研究還表明：對(duì)結(jié)腸癌有預(yù)防作用其應(yīng)用范圍不斷被拓展第25頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

不良反應(yīng)

對(duì)胃粘膜的刺激作用可引起胃及十二指腸出血等癥游離羧基存在將Aspirin制成前藥（鹽、酰胺或酯）第26頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

Aspirin衍生物

第27頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

雙氟尼柳:因不含有乙?；瑸榭赡嫘砸种?，對(duì)血小板功能影響較小。鎮(zhèn)痛作用可長(zhǎng)達(dá)8~12小時(shí)雙氟尼柳貝諾酯前體藥物，到體內(nèi)分解成乙酰水楊酸與對(duì)乙酰氨基酚。解熱鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)，又具抗炎作用，對(duì)胃刺激性下降。第28頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

構(gòu)效關(guān)系

第29頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三苯胺類乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退熱冰”（Antifebrin）的商品名作為解熱鎮(zhèn)痛藥在1886年引入臨床。雖然退熱效果良好，但不久就發(fā)現(xiàn)其毒性較大，后退出了使用。苯胺在體內(nèi)代謝得對(duì)氨基酚，具有解熱鎮(zhèn)痛作用，但毒性仍較大。第30頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三合成了對(duì)氨基酚的衍生物，其中最滿意的是非那西?。≒henacetin）。自1887年起，曾廣泛用于臨床。在上一個(gè)世紀(jì)中期，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期服用，對(duì)腎臟及膀胱有致癌作用，對(duì)血紅蛋白與視網(wǎng)膜有毒性，各國(guó)先后廢除使用。我國(guó)在1983年廢棄了該品的單方，于2003年6月又停止了含有Phenacetin的復(fù)方制劑的使用。第31頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三另一個(gè)對(duì)氨基酚的衍生物是對(duì)乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用與Phenacetin類似，1893年上市，但直到1949年發(fā)現(xiàn)是非那西丁的活性代謝物后，才得到廣泛的使用。現(xiàn)是在苯胺類藥物中使用最多的一個(gè)，也是解熱鎮(zhèn)痛藥物的主要品種。良好的解熱鎮(zhèn)痛作用，但是無(wú)抗炎作用，可用于對(duì)阿司匹林過(guò)敏的患者。第32頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

對(duì)乙酰氨基酚

Paracetamol撲熱息痛N-（4-羥基苯基）乙酰胺（N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide）良好的解熱鎮(zhèn)痛作用臨床上用于發(fā)熱、頭痛、風(fēng)濕痛神經(jīng)痛及痛經(jīng)等，毒性低于Phenacetin。第33頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

合成

第34頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

苯胺類藥物的代謝

第35頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

代謝與不良反應(yīng)

第36頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

與Aspirin比較

解熱鎮(zhèn)痛作用與Aspirin相當(dāng)無(wú)抗炎作用對(duì)Aspirin有過(guò)敏的患者，對(duì)Paracetamol有很好的耐受性。第37頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

主要學(xué)習(xí)內(nèi)容

重點(diǎn)藥物–阿司匹林和撲熱息痛藥物的合成藥物代謝與毒性第38頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三第二節(jié)非甾體抗炎藥炎癥：風(fēng)濕、類風(fēng)濕性、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和強(qiáng)直性脊椎炎機(jī)體對(duì)感染的一種防御機(jī)制主要表現(xiàn)為紅腫，疼痛等前列腺素與發(fā)熱、疼痛，炎癥有著密切的關(guān)系，前列腺素是產(chǎn)生炎癥的介質(zhì)，大多數(shù)的解熱鎮(zhèn)痛藥(除酰化苯胺類)都可以通過(guò)影響前列腺素的生物合成而起抗炎作用。臨床上側(cè)重于風(fēng)濕性，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等癥的治療。隨著人口老齡化亦將對(duì)此類藥物有更大的需求。第39頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

解熱鎮(zhèn)痛藥

除苯胺類外，解熱鎮(zhèn)痛藥多具有抗炎作用但長(zhǎng)期和大量使用有胃腸道反應(yīng)第40頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三始于19世紀(jì)末水楊酸鈉的使用，Aspirin一直作為抗炎藥物在臨床上使用從20世紀(jì)40年代起抗炎藥物的研究和開(kāi)發(fā)得到迅速發(fā)展第41頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

甾體抗炎藥

氫化可的松醋酸氟氫可的松第42頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三磷脂酶A2環(huán)氧酶脂加氧酶膜磷脂花生四烯酸前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物PG類白三烯（LT）致炎↑支氣管收縮↑血栓素甾體抗炎藥非甾體抗炎藥Page259第43頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三吡唑酮類：羥布宗鄰氨基苯甲酸類：甲芬那酸吲哚乙酸類：吲哚美辛苯乙酸類：雙氯芬酸鈉芳基丙酸類：布洛芬，萘普生1，2-苯并噻嗪類：吡羅昔康分為六個(gè)結(jié)構(gòu)類型：第44頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三一、吡唑酮類吡唑酮類藥物具有較明顯的解熱，鎮(zhèn)痛和一定的抗炎作用，曾是臨床上用于高熱、鎮(zhèn)痛的較常用藥物。由于該類藥物有的可引起白細(xì)胞減少及粒細(xì)胞缺乏癥等毒副作用，例如安替比林(Antipyrine)、氨基比林(Aminopyrine)已被淘汰。臨床上仍在使用的藥物主要是安乃近。

第45頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三安乃近在Aminophenazone的分子中引入水溶性基團(tuán)亞甲基磺酸鈉，得到安乃近主要用于解熱毒性較低，但仍可引起粒細(xì)胞缺乏癥，需慎用水溶性大，可以制成注射劑第46頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

3，5-吡唑烷二酮類首先在臨床上使用的藥物是保泰松（Phenylbutazone，1949年），它具有良好的消炎，鎮(zhèn)痛作用，在當(dāng)時(shí)是關(guān)節(jié)炎治療的一大突破。但是毒副作用較大。其體內(nèi)代謝產(chǎn)物羥布宗，又叫羥基保泰松，（Oxyphenbutazone）也具有消炎抗風(fēng)濕作用，且毒性較低，副作用較小。

第47頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三二、鄰氨基苯甲酸類

又稱為滅酸類藥物，60年代發(fā)展推廣起來(lái)的非甾類消炎鎮(zhèn)痛藥。具有較強(qiáng)的消炎鎮(zhèn)痛作用，臨床上用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。該類藥物的副作用較多，主要是胃腸道障礙，貧血等不良反應(yīng)，此類藥已少用。第48頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

甲芬那酸采用生物電子等排原理設(shè)計(jì)以氮原子取代Salicylicacid中氧原子的衍生物較Salicylicacid類藥物并無(wú)明顯的優(yōu)點(diǎn)第49頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三三、吲哚乙酸類在20世紀(jì)50年代，考慮到5-羥色胺（5-HT）是炎癥反應(yīng)中的一個(gè)化學(xué)致痛物質(zhì)，5-羥色胺的生物來(lái)源與色氨酸有關(guān)，而風(fēng)濕患者的色氨酸的代謝水平較高，研究者希望在5-羥色胺，即吲哚衍生物中尋找抗炎藥物。色氨酸5-羥色胺第50頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三后利用炎癥的動(dòng)物模型，篩選了合成得到的350個(gè)吲哚類衍生物，從中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛(lndomethacin)。吲哚美辛抗炎活性比可的松強(qiáng)5倍，比保泰松強(qiáng)2.5倍吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所設(shè)想的對(duì)抗5-HT，而是和其它大多數(shù)抗炎藥物一樣，作用于環(huán)氧合酶，抑制前列腺素的生物合成。第51頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

Indometacin的合成

第52頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

吸收與代謝

口服吸收迅速2~3小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值與血漿蛋白高度結(jié)合（97%）酸性物質(zhì)（pKa=4.5）代謝失活，大約50%為去甲基衍生物10%與葡萄糖醛酸結(jié)合第53頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

代謝

結(jié)合水解脫甲基第54頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

作用

強(qiáng)力的鎮(zhèn)痛消炎藥約為Phenylbutazone的25倍解熱作用強(qiáng)于Aspirin和Paracetamol鎮(zhèn)痛作用為Aspirin的10倍治療風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎毒副作用較嚴(yán)重第55頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

作用機(jī)理

不是對(duì)抗5-羥色胺而是抑制Prostaglandins的生物合成第56頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三舒林酸體外無(wú)活性，在體內(nèi)被代謝為甲硫化物發(fā)揮藥效。甲硫基化合物自腎臟排泄較慢，半衰期長(zhǎng)。舒林酸臨床使用時(shí)，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性較好；5-位的甲氧基可被-F取代吲哚環(huán)–N=可被-CH=代替第57頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三四、苯乙酸類代表藥：雙氯芬酸鈉區(qū)別甲氯芬那酸第58頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用很強(qiáng)。鎮(zhèn)痛活性為吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍解熱作用為吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍藥效強(qiáng)，不良反應(yīng)少，劑量小，個(gè)體差異小是世界上使用最廣泛的非甾抗炎藥之一。雙氯芬酸鈉第59頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三雙氯芬酸合成

第60頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三1985年在英國(guó)首次上市了依托度酸(etodolac)，對(duì)環(huán)氧化酶具有抑制作用，對(duì)胃腸道刺激較其他非甾類抗炎藥輕且短暫，有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用。除用于風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性、骨性關(guān)節(jié)炎外，還可用于術(shù)后止痛。第61頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三萘丁美酮－芳基乙酸前藥萘丁美酮(nabumetone)為前體藥物，1985年上市?？诜笤谑改c被吸收，經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為主要活性代謝物6-甲氧基-2-萘乙酸，對(duì)花生四烯酸代謝途徑中的環(huán)氧化酶和酯氧化酶有雙重抑制作用。Page270第62頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三芬布芬芬布芬(Fenbufen)具有羰基酸結(jié)構(gòu)，為前體藥物，在體內(nèi)生成聯(lián)苯乙酸發(fā)揮藥效。Page271第63頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三五、芳基丙酸類是一大類藥物，已上市的藥物有數(shù)十種布洛芬異丁芬酸Page271第64頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三20世紀(jì)60年代發(fā)現(xiàn)，某些植物生長(zhǎng)激素（如萘乙酸、吲哚乙酸、苯氧乙酸等）具有一定的消炎作用，均為芳基乙酸類結(jié)構(gòu)。發(fā)現(xiàn)在苯環(huán)上增加疏水性基團(tuán)可使消炎作用增加。布洛芬4-異丁基苯乙酸1966年用于臨床鎮(zhèn)痛消炎藥肝臟毒性作用增強(qiáng)副作用降低第65頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三布洛芬與萘普生布洛芬是非甾類抗炎藥的發(fā)展的一個(gè)突破性的進(jìn)展。長(zhǎng)期的臨床使用證明：它的毒副作用很少，有很好的解熱、鎮(zhèn)痛作用。加上專利期已過(guò)，價(jià)格低廉，慢慢地已成為最有潛在競(jìng)爭(zhēng)力的解熱鎮(zhèn)痛藥。萘普生作用很強(qiáng)，副作用很少，1993年它的專利到期?，F(xiàn)和布洛芬一樣為非處方解熱抗炎鎮(zhèn)痛藥第66頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三布洛芬(Ibuprofen)化學(xué)名：2-(4-異丁基苯基)丙酸，又名異丁苯丙酸

性質(zhì)：

1)．布洛芬為白色結(jié)晶性粉末，幾乎不溶于水，分子結(jié)構(gòu)中有羧基，易溶于氫氧化鈉或碳酸鈉試液。

2)．布洛芬分子結(jié)構(gòu)含有一個(gè)手性碳原子，存在一對(duì)光學(xué)異構(gòu)體，S(+)異構(gòu)體的活性強(qiáng)于R(-)異構(gòu)體。在體內(nèi)代謝過(guò)程中，部分R(-)異構(gòu)體轉(zhuǎn)變成S(+)異構(gòu)體。供藥用為其外消旋體。

用途：芳基丙酸類非甾體抗炎藥。用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等。第67頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三布洛芬的合成早期合成路線第68頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三布洛芬的合成由于Darzen縮合所需大量溶劑和縮合劑，回收分餾占用設(shè)備多，耗能也大，成品精制繁瑣，產(chǎn)量擴(kuò)大較為困難。布洛芬專利期過(guò)后，采取加氫還原，羰基化，分餾精制成品的簡(jiǎn)捷工藝方法，此項(xiàng)新技術(shù)的應(yīng)用已使世界布洛芬的產(chǎn)量迅速擴(kuò)大，售價(jià)下降。

美國(guó)Ethyl公司在1993年發(fā)明了用異丁基苯乙烯經(jīng)催化加成、羰基化合成布洛芬的新工藝，收率高達(dá)95%，它與赫斯特公司由異丁基苯乙酮合成布洛芬的工藝相比，由二步無(wú)水高壓反應(yīng)轉(zhuǎn)為一步含水的高壓反應(yīng)，具有溫度更易控制，成本更低的優(yōu)點(diǎn)。第69頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三美國(guó)Ethyl公司在1993年發(fā)明了用異丁基苯乙烯經(jīng)催化加成、羰基化合成布洛芬的新工藝，收率高達(dá)95%，它與赫斯特公司由異丁基苯乙酮合成布洛芬的工藝相比，由二步無(wú)水高壓反應(yīng)轉(zhuǎn)為一步含水的高壓反應(yīng)，具有溫度更易控制，成本更低的優(yōu)點(diǎn)。

布洛芬的合成第70頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三萘丁美酮的合成不適合工業(yè)化第71頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三萘丁美酮的合成副產(chǎn)物多第72頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三萘丁美酮的合成第73頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三萘丁美酮的合成SmithKline公司專利Alfa公司專利第74頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三萘丁美酮的合成第75頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三萘丁美酮的合成第76頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三六、苯并噻嗪類又稱昔康類（Oxicams）基本結(jié)構(gòu)：1，2-苯并噻嗪雜環(huán)或芳雜環(huán)-CH3活性最強(qiáng)第77頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三吡羅昔康(Piroxicam)舒多昔康(Sudoxicam)伊索昔康（Isoxicam）美洛昔康（Meloxicam）噻吩昔康（Tenoxicam）第78頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

以上六類非甾體抗炎藥的結(jié)構(gòu)均顯示酸性，因此也稱為酸性非甾體抗炎藥。呈弱酸性半衰期都比較長(zhǎng)，吡羅昔康可達(dá)36~45h胃腸道刺激性較小第79頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三吡羅昔康化學(xué)名：4-羥基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物，又名炎痛喜康。

性質(zhì)：吡羅昔康的分子結(jié)構(gòu)中含有烯醇羥基，溶于氯仿后，加三氯化鐵試液顯玫瑰紅色。

用途：吡羅昔康為非選擇性環(huán)氧合酶抑制劑，半衰期較長(zhǎng)（36~45小時(shí)）。本品用于類風(fēng)濕性和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、腰肌勞損、肩周炎、術(shù)后及創(chuàng)傷后疼痛，也可用于急性痛風(fēng)的治療。。第80頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三吡羅昔康合成

第81頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三非選擇性

NSAIDs副作用七、

COX-2選擇性抑制劑第82頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三抗炎藥物治療炎性疾病的機(jī)制曾長(zhǎng)期未明。

在1971年，Vane和其同事發(fā)現(xiàn)，阿司匹林類NSAID是通過(guò)抑制氧化酶(COX)，阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素，從而發(fā)揮抗炎、止痛和解熱的作用。Vane還提出，用NSAID所見(jiàn)的不良反應(yīng)如胃腸刺激和腎損傷，也是由于消除了保護(hù)胃和腎的生理性前列腺素所致。第83頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三在此后20多年中，人們研究通過(guò)多種途徑提高NSAID的療效并減少其不良反應(yīng)，尤其在藥物的劑型上改進(jìn)很多，出現(xiàn)了如栓劑、腸溶劑、緩釋劑、腸溶微粒、復(fù)方制劑和載體藥等多種劑型。研究新化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物和前體藥也取得不少進(jìn)展。所有這些努力，都將使同類藥物在普通劑型基礎(chǔ)上，向更高療效和更低不良反應(yīng)的新劑型推進(jìn)了一大步。然而，各種抗炎藥物的抗炎機(jī)制未變，且伴隨療效出現(xiàn)的或輕或重的不良反應(yīng)依然存在。

第84頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三1991年，Herschman和Simmono發(fā)現(xiàn)環(huán)氧化酶-2(COX-2)的第2種同功酶。此后的許多資料證實(shí)，動(dòng)物COX-2表達(dá)在炎性組織，并受糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)?？磥?lái)COX-2可作為NSAID的靶。相反，COX-1受抑制可用來(lái)解釋NSAID引起的一些不良反應(yīng)。因此，誘導(dǎo)性COX-2的發(fā)現(xiàn)，引出研制選擇性COX-2抑制劑的新趨勢(shì)。

第85頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三COX-1和COX-2COX-1為結(jié)構(gòu)酶，表達(dá)在大多數(shù)組織中(胃、腎、血小板和內(nèi)皮細(xì)胞)，實(shí)施生理性管家功能，參與合成正常細(xì)胞活動(dòng)所需的前列腺素，以調(diào)節(jié)外周血管阻力，保護(hù)胃粘膜，維持腎血流量，及調(diào)節(jié)血小板聚集。COX-2為誘導(dǎo)酶，表達(dá)在單核、巨噬細(xì)胞，滑膜細(xì)胞，軟骨細(xì)胞，成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等。在正常情況下COX-2表達(dá)極少或無(wú)。當(dāng)受炎性