開題報告及相關(guān)同往屆

·中文論著目β-catenin、APC是經(jīng)典Wnt/β-catenin信號通路中的組成成分，通過檢β-catenin、APC蛋白在甲狀腺濾泡性癌（follicularthyroidcarcinoma，F(xiàn)TC）FTCβ-catenin、APC表達(dá)在甲狀腺濾泡性癌的發(fā)生發(fā)展過程中的重要作用。方收集2004年1月至2018年6月錦州醫(yī)學(xué)附屬第一醫(yī)院病理科甲狀腺濾泡性癌組織存檔蠟塊，所有患者臨床病例資料完整，均否認(rèn)甲狀病史，術(shù)前均未行放化療。用免疫組織化學(xué)鏈霉親和素-生物素化過氧化物酶復(fù)合物法Spearmanβ-catenin、APC蛋白表達(dá)結(jié)（P<0.05(P<0.05（P<0.05；β-（P>0.05APC陽性表達(dá)降低呈負(fù)性相關(guān)關(guān)系（r＝-0.357，P＜0.05結(jié)FTCβ-catenin在細(xì)胞質(zhì)中出現(xiàn)異常表達(dá)，APC在細(xì)胞膜和細(xì)胞負(fù)性相關(guān)，提示甲狀腺濾泡癌可能與Wnt/β-catenin信號通路的激活有關(guān)，β-cateninAPC將會為甲狀腺濾泡癌的靶向治療尋找新的靶點來研發(fā)新的靶向甲狀腺腫瘤；甲狀腺濾泡性癌；Wnt/β-catenin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路；β- Expressionsofβ-cateninandAPCinfollicularthyroidcarcinomaandtheirclinicalsignificanceβ-cateninandAPCarethecorecomponentsofthecanonicalWnt/β-cateninsignalingpathway.Bydetectingtheexpressionofβ-cateninandAPCproteininfollicularthyroidcarcinoma(FTC)tocomparethedifferencebetweentheexpressionofFTCandnormaltissuesadjacenttothecancer,Thisexperimentalstudyinitiallytoexploretheimportantroleofβ-cateninandAPCexpressioninthedevelopmentofthyroidfollicularcarcinoma.CollectingthearchivedwaxblocksofthefollicularthyroidcarcinomatissuesoftheDepartmentofPathology,theFirstAffiliatedHospitalofJinzhouMedicalUniversityfromJanuary2004toJune2018.Theclinicaldataofallpatientswerecomplete,andthehistoryofthyroidcancerwasdenied.Nochemotherapywasgivenbeforesurgery.Immunohistochemicalstreptavidin-biotinylatedperoxidasecomplexmethodwasusedtodetecttheexpressionofβ-cateninandAPCproteinsinspecimens,andyzesitsrelationshipwiththeclinicopathologicalparametersofFTCpatients.Therelationshipbetweenβ-cateninandAPCproteinsexpressionwasyzedbySpearmanrankcorrelation.Theβ-cateninproteinwasmainlyexpressedinthecellmembraneinnormaltissues,andnoabnormalcytosmicornuclearexpressionwasobserved.However,theabnormalexpressionwasfoundinthecytosmofFTCtissues,andthedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05).ThepositiveexpressionofAPCproteininnormaltissueswasmainlylocatedinthecellmembraneandcytosm,andtheexpressionrateinFTCwasdecreased,thedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05).Thepositiverateofabnormalexpressionofβ-cateninandthepositiveexpressionrateofAPCwerecorrelatedwithTNMstages,andthedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05).Theexpressionofβ-cateninandAPCwasrelatedtotheage,,tumorsizeanddistantmetastasisofthepatients.(P>0.05).Theabnormalexpressionofβ-catenininFTCtissueswasnegativelycorrelatedwiththedecreaseofAPCpositiveexpression(r=-0.357,P<0.05).InFTCtissues,β-cateninwasabnormallyexpressedinthecytosm,andthepositiveexpressionrateofAPCincellmembraneandcytosmwasdecreased,andtheabnormalexpressionofβ-cateninincytosmwasnegativelycorrelatedwiththedecreaseofAPCpositiveexpression,suggestingthatthyroidfollicularcancermaybeconnectedwiththeactivationoftheWnt/β-cateninsignalingpathway,β-cateninandAPCwillexplorenewexperimentaltargetsforthetargetedtherapyofthyroidfollicularcarcinomaandprovideexperimentalevidenceforthedevelopmentofnewtargeteddrugs.Thyroidneosms;Follicularthyroidcarcinoma;Wnt/β-cateninsignalingpathway;β-catenin;APC;Immunohistochemistry英文縮 英文全 中文譯 adenomatouspolyposis 腺瘤性結(jié)腸息 產(chǎn) axisinhibitionprotein glycogensynthasekinase-3beta caseinkinase1 酪蛋白激酶1 beta-transducinrepeatcontaining Tcellfactor T細(xì)胞因子 lymphoidenhancer low-densitylipoproteinreceptorprotein

follicular StreptAvidinBiotinperoxidase

蘇木精- Phosphate-bufferedsolution AmericanJointCommitteeOnCancer 前，濾泡上皮性甲狀腺腫瘤是最常見的內(nèi)分泌，約占全身的1%，占病例的0.4%，約占甲狀腺性上皮性腫瘤的1/3，任何均可發(fā)生但以40-50歲多見甲狀腺腫瘤近年來在世界范圍內(nèi)迅速上升。不同人群的年為每0.5-10/10萬人女性甲狀腺腫瘤的是的2-4倍根據(jù)WHO的分類將甲狀腺腫瘤細(xì)分為幾種不同的組織類型包括狀癌，濾泡癌和未分化癌（又稱間變性癌或肉瘤樣癌。甲狀腺腫瘤也可根據(jù)腫瘤，預(yù)后良好，狀癌的10年相對存活率為98％，濾泡癌為92％，為研究無法解決的。甲狀腺腫瘤研究的進(jìn)展源于對調(diào)節(jié)甲狀腺細(xì)胞分化和增殖的機(jī)制以及所涉及的信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的了解。，信號通路的研究穩(wěn)步上升。該領(lǐng)域的最早發(fā)現(xiàn)源自于小鼠乳腺腫瘤，小鼠乳腺腫瘤通常由小鼠的激活引起。富含有半胱氨酸的Wnt蛋白是由WntCTNNB編碼的。Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是控制胚胎發(fā)育、組織穩(wěn)態(tài)期間細(xì)節(jié)因子。在和早期動物進(jìn)化的各個領(lǐng)域中，Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑已成為一種基（1）Wnt/β-catenin（Wnt信號途徑Wnt未激活時，β-catenin通過Axin復(fù)合物（Axin/APC/CK1/GSK-3β）的作用被水解蛋白酶降解,β-catenin通過與含有E3-泛素連接酶蛋白β-TrCP的F-box相互作被蛋白酶體不斷降解[4]。β-catenin的持續(xù)被降解β-catenin到達(dá)細(xì)胞核，因此Wnt靶被DNA結(jié)合的TCF/LEF蛋白抑制[5]。當(dāng)Wnt途徑被激活后，會形成Wnt-Fz-LRP5/6復(fù)合物進(jìn)而招募Dvl至復(fù)合物結(jié)合位點上導(dǎo)致LRP5/6磷酸化和活化，使Axin復(fù)合物向受體募集，導(dǎo)致Axin介導(dǎo)的β-catenin磷酸化的抑制，最終導(dǎo)致β-catenin的穩(wěn)定化，促進(jìn)β-catenin在細(xì)胞質(zhì)中不斷累積，部分可能會進(jìn)入到細(xì)胞核內(nèi)，然后與細(xì)胞核內(nèi)的TCF/LEF結(jié)合并激活Wnt相關(guān)c-junc-mycfra-1和cyclinD1等靶的表達(dá)進(jìn)而引起的發(fā)生[1,6]。Wnt信號通路中關(guān)鍵的調(diào)節(jié)步驟涉及細(xì)胞質(zhì)中降解復(fù)合物對其下游效應(yīng)蛋白β-catenin的磷酸化和隨后的降解。而β-catenin降解復(fù)合物成分的突變會導(dǎo)癥的發(fā)生。APC是構(gòu)成β-catenin降解復(fù)合物重要組成成分之一。APC是一種調(diào)節(jié)Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞骨架的多結(jié)構(gòu)域蛋白。APC氨基末端是一個已知結(jié)合多個伴侶蛋白的Arm重復(fù)序列結(jié)構(gòu)域，大多數(shù)具有細(xì)胞骨架功能，對于調(diào)節(jié)Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是非常關(guān)鍵的。APC中間區(qū)域攜帶多個結(jié)合位點，與Axin和β-catenin相結(jié)合。APC-Axin相互作用有助于β-catenin的降解。當(dāng)APC蛋白與β-catenin結(jié)合時，研究發(fā)現(xiàn)APC可以下調(diào)β-catenin，為Wnt信號通路引起的提供進(jìn)一步的支持[7]。APC除了在降解復(fù)合體中的作用外，APC也在細(xì)胞核中對β-catenin調(diào)節(jié)起作用。有哺乳動物模型表明APC穿梭進(jìn)出核，從核中輸出 以使其失活[8]。APC 失活突變抑制功能性GSK-3β/APC/AXIN/β-catenin復(fù)合物的形成以及抑制APC從細(xì)胞核中輸出β-catenin的功能。在大約70-80％的結(jié)直腸癌和其他中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了APC突變。推測β-catenin的激活突變或APC和AXIN中的失活突變的最終是細(xì)胞質(zhì)和或細(xì)胞核中β-catenin水平升高，導(dǎo)致β-catenin-TCF/LEF復(fù)合物的形成，并改變TCF/LEF靶的轉(zhuǎn)錄，而細(xì)胞核內(nèi)靶的轉(zhuǎn)錄進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞無限增殖從而引起的發(fā)生發(fā)展[9]。已有研究證明Wnt信號通路在甲狀腺內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡中起著重要作用研學(xué)者通過研究在原代人甲狀腺細(xì)胞中插入腺使GSK-3β表達(dá)沉默導(dǎo)致β-cateninWnt信號通路在甲狀腺細(xì)胞增殖中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。另有研究結(jié)果也證明了人類甲狀腺細(xì)胞能性WntKurmannmRNA表達(dá)譜進(jìn)行微陣列分析發(fā)現(xiàn)Wnt及其他信號通路的活化表明Wnt信號通路在甲狀腺干細(xì)胞的存活和自我更新中發(fā)揮重要作用[10,11]β-catenin及其他信號通路中的相關(guān)蛋白在甲狀腺腫瘤中的表達(dá)主要在免疫組化研究中進(jìn)行，以便對不同類型的甲狀腺聯(lián)。國內(nèi)外研究者在甲狀腺腺瘤與分化良好的甲狀、未分化甲狀中對β-catenin的表達(dá)進(jìn)行相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)β-catenin在分化型甲狀中出現(xiàn)異常細(xì)胞質(zhì)表達(dá)，在未分化癌中出現(xiàn)異常核表達(dá)，并與預(yù)后差有直接聯(lián)系[12,13]。經(jīng)典Wnt信號通路的激活與甲狀腺腫瘤的關(guān)系的研究還處在初始階段，先前大量研究β-catenin抗體、APC抗體的免疫組織化學(xué)（SABC）β-catenin、APC蛋白在甲狀腺濾泡癌及癌旁正常組織中的表達(dá)情況，β-catenin、APC如何參與甲狀腺濾泡癌的發(fā)生發(fā)展過程。選取錦州醫(yī)學(xué)附屬第一醫(yī)院2004年1月至2018年6手術(shù)切除，甲狀腺濾泡癌組織標(biāo)本55例其中患者18例女性患者37例18-76歲（53.24±1.84。TNMI-II39例，III-IV1610%固定，石蠟包埋，切片，常規(guī)HE染色。同時設(shè)癌旁組織（距濾泡癌組，患者均無放射病史、甲狀病史，均無合并橋本氏病等相關(guān)疾病AJCC分期（2017版標(biāo)本血管或包膜不明確者有甲狀遺傳史、放射病史者1、恒溫電熱鼓風(fēng)干燥箱（QH01-9030A，精宏實驗設(shè)備，2、恒溫電熱培養(yǎng)箱（DH36001B，泰， ，中國1、生物素化抗兔IgG（A0277，Beyotime，中國 ，國藥，中國 ，國藥，中國，，9、兔抗人APC多克隆抗體（WL02422，博士德生物科技，，中國500ml1000ml2、0.01MPBSPBS0.1MPBS100ml900ml蒸餾水混合，0.5mlTween-20NaOHPH7.2-7.4。3、0.1M21.01g1000ml4、0.1M29.41g1000ml5、抗原修復(fù)液的配制：檸檬酸緩沖液9ml和檸檬酸鈉緩沖液41ml450ml6、1%鹽酸的配制：70%99ml與濃鹽酸1ml混合70.4g50ml2gHE染色和免疫組織化化物酶封閉10分鐘，抗原修復(fù)液進(jìn)行修復(fù)。滴加正常封閉液，滴加一DAB反應(yīng)產(chǎn)物，最后安裝進(jìn)入光學(xué)顯微鏡觀察染況。（一）SABC1622、將切片取出后一次放于放入二甲苯Ⅰ、Ⅱ中，各浸泡15min；再放入無5min；4、PBS255PBS3%H2O25-1036PBS373%H2O215min，PBS58、滴加正常，室溫孵育15min，傾去9IPBS稀釋,1437℃110、PBS3211、滴加生物素化Ⅱ抗，20℃-372012、PBS3213SABC20℃-302014、PBS4515、DAB10個高倍視野(400×100個細(xì)胞，以染色強(qiáng)度和細(xì)胞；1（；2（；3（褐色。比例積分分為：0（<5陽性細(xì)胞）1（≥5%-<25陽性細(xì)胞）2；3（≥50%-；4（≥75%β-catenin正常表達(dá)于細(xì)胞膜，在細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核內(nèi)為異常表達(dá)。APC正常表達(dá)（0（1-；++（5-；+++（9-為表達(dá)，++/+++最后染色評分被合并為表達(dá)陽性。SPSS20.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，通過2Fisher精確檢床病理特征參數(shù)的關(guān)系，β-catenin、APCSpearmanP<0.05二、βcateninAPCβ-cateninFTC細(xì)胞中在細(xì)胞膜表達(dá)降低，55FTC36例在細(xì)Aβ-（++/+++（+/++PnFTCPnFTC7呈負(fù)性相關(guān)（r=-0.357，P=0.008（。表 β-catenin與APC蛋白在FTC組織中共同表達(dá)的關(guān)rP88注：-1r<0P＜0.05β-catenin、APC的免疫組化（SABC）B：β-catenin在癌旁組織中的免疫反應(yīng)表達(dá)陽性，主要表達(dá)于細(xì)胞膜（400×）C：APC在濾泡癌組織中的免疫反應(yīng)表達(dá)陽性，細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)表達(dá)降低（400×）D：APC在癌旁組織中的免疫反應(yīng)表達(dá)陽性，正常表達(dá)于細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)FTCβ-cateninTNM（P＜0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而其與患者的、、腫瘤大小、有否遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無顯著相關(guān)性。APC蛋白的表達(dá)與患者的、、腫瘤大小、TNM分期、有否遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均無顯著性相關(guān)性（P＞0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表 β-catenin、APC在FTC中的表達(dá)與臨床病理特征參數(shù)之間的關(guān) 異常 P達(dá)率

P（歲7女男9591有8無“*”Wnt信號通路是一種高度保守的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑并控制許多生物過程，包括從胚胎學(xué)家到生物化學(xué)家來自不同學(xué)科的研究人員為解決Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的Wnt40中起著十分重要的作用[16,17]WntWnt謝紊亂疾病和多種形式的。β-catenin蛋白作為Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的上游核心分子參與下游相關(guān)分子及核內(nèi)轉(zhuǎn)錄的表[16,18]在Wnt蛋白與其配體結(jié)合的情況下，β-cateninβ-catenin不適當(dāng)穩(wěn)定化并促進(jìn)下游Wnt靶表達(dá)，因此，Wnt信號通路激活與各種相關(guān)[19-21]β-catenin在細(xì)胞膜中β-catenin異常明了此前的研究發(fā)現(xiàn)APC蛋白作為Wnt信號通路中的抑制性蛋白[22,23]。β-catenin蛋白的異常表達(dá)和APC蛋白表達(dá)降低共同促進(jìn)了甲狀腺濾泡癌的發(fā)達(dá)降低與患者的TNM分期有顯著相關(guān)性，而與、、腫瘤大小、有否遠(yuǎn)β-catenin在濾泡癌細(xì)胞核中出現(xiàn)異常表β-catenin磷酸化位點的點突變，在大多數(shù)散發(fā)性和遺傳性結(jié)腸癌中已檢測到APC的突變。常規(guī)腺瘤是由激活的Wnt信號通路中APC突變啟動的，JenniferBorowsky等研究得出結(jié)論為Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的增加在鋸齒狀腺瘤向的轉(zhuǎn)變中是非常重要的，但APC突變不太常見，并且APC突變譜與常規(guī)結(jié)直腸癌的發(fā)生不同[24]。Soravia,C和Kurihara,K等研究學(xué)者證明在性甲狀綜合征中觀察到Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在甲狀發(fā)展中作用顯著，伴有APC突變的瘤肉病，加綜合征和Turcot綜合征患者患甲狀的風(fēng)險增加，由Wnt信號通路激活引起[9,2526]Wnt信號通路的異常調(diào)節(jié)已經(jīng)成為生物學(xué)中的普遍現(xiàn)象。最早觀察到Wnt蛋白過表達(dá)可能導(dǎo)致小鼠乳腺組織的惡性轉(zhuǎn)化，從腫瘤組中收集的研究發(fā)現(xiàn)，Wnt信號途徑已經(jīng)發(fā)展成為生物學(xué)的中心機(jī)制之一[19,27]。Wnt途徑的異常激活在多種發(fā)生中起著重要作用[28]。一些研究表明Wnt/β-catenin驗研究提示W(wǎng)nt10A/β-catenin信號通路在甲狀腺狀癌中起關(guān)鍵作用[29]。另外一項研究發(fā)現(xiàn)在甲狀中β-catenin細(xì)胞膜表達(dá)的降低與腫瘤分化的進(jìn)行性喪失有關(guān)。β-catenin蛋白CTNNB1外顯子3突變和β-catenin細(xì)胞核定位僅限于低分化或未分化癌[13]。細(xì)胞膜β-catenin的低表達(dá)以及其細(xì)胞核定位或CTNNB1外顯子3突變與患者預(yù)后不良顯著相關(guān)而不依賴于甲狀的常規(guī)腫瘤分化預(yù)后指標(biāo)。研究結(jié)果表明β-catenin突變的激活在未分化（間變性）甲狀中非常常見。僅在低分化或未分化甲狀中觀察到核β-catenin表達(dá)，β-catenin的異常核定位是腫瘤分化喪失的標(biāo)志物[30]。β-catenin的核表達(dá)與甲狀中膜免疫反應(yīng)性的顯著減少或完全喪失有關(guān)β-catenin突變在甲狀腺未分化癌中已被鑒定出來，而在分化良好的甲狀包括狀和濾泡癌卻未被鑒定出來。在以上三種病理類型中，β-catenin突變與僅在低分化區(qū)域中檢測到β-cateninβ-catenin膜表達(dá)減少程度與甲狀腺腫瘤的類型及分化程度相關(guān)，濾泡癌中β-catenin膜表達(dá)的β-catenin異常核定位在未分化癌中最常見，使其更具有侵襲特性，預(yù)后[31]。有研究表明Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的失調(diào)在人類中通過幾種不同的突變機(jī)制發(fā)生[32,33]。CTNNB1在編碼β-cateninβ-catenin對GSK3β的磷酸化具有抗性。并且這些突變已經(jīng)在許多類型中被與許多其他信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑一樣，Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的組成成分可大致細(xì)分為正和負(fù)作用成分?？偟膩碚f，負(fù)作用的抑制成分在中突變?yōu)楣δ軉适顟B(tài)，而陽性成分被激活。APC在Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中作為抑制成分起著重要作用。APCβ-catenin抑制結(jié)構(gòu)域（CID）20個氨基酸重復(fù)之間，存在于人類腫瘤許多截短的APC產(chǎn)物中。在截短的APC中，即使存在Axin/conductin結(jié)合位點，APCβ-cateninAxin/conductin共同結(jié)合以實現(xiàn)其降解β-catenin的功能，APCAxin的所有結(jié)合位β-catenin被降解減少。CIDβ-catenin水平也是絕對CID的活性顯著降低，并且可以通過缺CIDAPCSAMPAPCβ-catenin調(diào)節(jié)作用[24,36]β-cateninTCFSW480細(xì)胞系中保留，APC在動物中是無功能的[17]WntAPC是人類中突變最頻繁的。大多數(shù)APC突變通過核苷酸缺失或插入引入框架移位。結(jié)腸中APC突變誘導(dǎo)的腫瘤發(fā)生受到CTNNB1半合子狀態(tài)進(jìn)而激活β-catenin/TCF調(diào)節(jié)的靶的轉(zhuǎn)錄。在APC失活環(huán)境中，β-catenin穩(wěn)定化和β-catenin/TCF轉(zhuǎn)錄在小鼠結(jié)腸癌和人結(jié)腸癌細(xì)胞中調(diào)節(jié)CTNNB1轉(zhuǎn)錄中起關(guān)鍵作用[37]APC蛋白的雙等位突變是散發(fā)性結(jié)直腸癌和在性結(jié)直腸硬纖維瘤病的標(biāo)志[26]。而且APC蛋白的表達(dá)異常在結(jié)腸癌中更常見，在瘤等[38]。有研究表明APC蛋白氨基末端殘基的相互作用使其發(fā)生寡聚化，APCAPC并且可能以顯性負(fù)性調(diào)APC突變的甲狀腺腫瘤克隆擴(kuò)增表明，APC中的缺陷很可能賦予它們生長優(yōu)勢或有利表型特征。以上研究揭示APC在甲狀腺細(xì)胞生物學(xué)中有重要作用[39,40]。綜上所述，Wnt信號通路在生物體的發(fā)育、生長過程中起著非常重要的作用，Wnt信號通路的異常激活最終會導(dǎo)致腫瘤的形成及發(fā)生發(fā)展β-catenin是Wnt信號通路的蛋白，β-cateninCTNNBAPCWnt信號通APCAPC突變導(dǎo)致APC蛋白的無功能。甲狀腺腫瘤的分子調(diào)控機(jī)制比較復(fù)雜，在甲狀腺腫瘤的發(fā)生過程中，Wnt信號通路可能與其他信號通路有交聯(lián)作用，比如RET/PTC、BRAF、Ras、PI3K-AKT-mTOR等，其相互作用可能會引起甲狀腺Wnt信號通路的發(fā)生作用機(jī)制。β-cateninAPC在甲狀腺濾泡癌中的具體作用機(jī)制目前研究還尚未明Wnt/β-catenin信號通路中其E-cadherin、GSK3β、Axin等，聯(lián)合檢測其在甲狀腺濾泡癌中的表達(dá)，使用二代分析甲狀腺腫瘤的圖譜，更精確地檢測到致病結(jié)β-cateninβ-catenin出現(xiàn)細(xì)胞膜表達(dá)降低、細(xì)胞質(zhì)異常表達(dá)。APC在甲狀腺正常細(xì)胞β-cateninAPCTNMWnt/β-catenin信號通路激活β-cateninAPCWnt向藥物，為甲狀腺濾泡癌患者帶來，本實驗研究為甲狀腺濾泡癌治療尋找新NusseR,CleversH.Wnt/β-cateninsignaling,disease,andemergingtherapeuticmodalities[J].Cell,2017,169(6):985-999.JussilaM,CirunaB.Zebrafishmodelsofnon-canonicalwnt/narcellpolaritysignalling:fishingforvaluableinsightintovertebratepolarizedcellbehavior[J].WileyInterdisciplinaryReviews:DevelopmentalBiology,2017,6(3):267-237.,.Wnt2/β-catenin信號通路及其在腫瘤中的作用[J].廣東醫(yī)學(xué),ZebischM,XuY,KrastevC,etal.Structuralandmolecularbasisofznr9f3/rnf43transmembraneubiquitinligaseinhibitionbythewntagonistr-spondin[J].NatureCommunications,2013,4(6):43-56.DarMS,SinghP,MirRA,etal.Βeta-cateninn-terminal:Anenigmaticregionpronetocancercausingmutations[J].MutationResearch/ReviewsinMutationResearch,2017,77(3):122-133.CleversH,NusseR.Wnt/β-Cateninsignalinganddisease[J].Cell,2012,149(6)：RobertsDM,PronobisMI,PoultonJS,etal.Regulationofwntsignalingbythetumorsuppressoradenomatouspolyposiscolidoesnotrequiretheabilitytoenterthenucleusoraparticularcytosmiclocalization[J].MolecularBiologyoftheCell,2012,SpinkKE,PolakisP,WeisWI.Structuralbasisoftheaxin–adenomatouspolyposiscoliinction[J].EmboJournal,2014,19(10):2270-2279.BorowskyJ,DumenilT,BettingtonM,etal.Theroleofapcinwntpathwayactivationinserratedneosia[J].ModernPathology,2018,31(3):495-504.ElyKA,BischoffLA,WeissVL.Wntsignalinginthyroidhomeostasisandcarcinogenesis[J].Genes.2018,9(4):204-215.ChenG,JiangQ,YouZ,etal.Regulationofgsk-3betaintheproliferationandapoptosisofhumanthyrocytesinvestigatedusingagsk-3beta-targetingrnaiadenoexpressio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,anovelselectiveinhibitorofglycogensynthasekinase-3[J].PlosOne,2015,10(4):125-138.WntWnt（1）WntWnt/β-連環(huán)蛋白（2）Wntβ-連環(huán)蛋白（Wnt/β-catenin）信號通路[1-3]。在這兩種途徑中，經(jīng)典Wnt/β-catenin信號通路在甲狀中起著Wnt/β-catenin信號通路在甲狀腺細(xì)胞的分化和增殖以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中起著關(guān)鍵作用。重要的組成成分β-catenin、APC蛋白和軸蛋白在甲狀腺腫瘤中常見發(fā)生突變。β-cateninWnt/β-catenin信號通路的異常激功能腺瘤，β-catenin定位于細(xì)胞膜。在狀癌和濾泡癌中β-catenin在胞漿中要目的是探討經(jīng)典Wnt信號通路的激活與甲狀腺腫瘤的進(jìn)展。：Wnt/β-catenin信號通路；甲狀腺腫瘤；β-連環(huán)蛋白；APC甲狀腺腫瘤是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的，近年來甲狀的明顯甲狀腺腫瘤的分類根據(jù)其細(xì)胞可分為上皮源性和非上皮源性，其中前者主要包括甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的腫瘤和C細(xì)胞的腫瘤而后者包括淋巴瘤和間性腫瘤等。濾泡上皮細(xì)胞的甲狀腺腫瘤病理類型主要包括狀甲狀carcinomaPTCcarcinoma，F(xiàn)TC、甲狀腺（Medullarythyroidcarcinoma，MTC）和未10%-15%PTCFTC去1982年首次發(fā)現(xiàn)在小鼠中發(fā)現(xiàn)了Wnt（Int-1，小鼠乳腺腫瘤（Wingless與Int-1同源，其控制果蠅幼蟲的發(fā)育生長過程，后來將Wingless與Int-1共同命名為Wnt[1,6]。Wnt是發(fā)育重要信號分子的主要之一，控制細(xì)胞命運(yùn)、細(xì)胞遷移和細(xì)胞極性等多種過程[7]。Wnt編碼一種分泌蛋白，Wnts19種編碼，而在小鼠由18種編碼。這些蛋白質(zhì)在胚胎發(fā)育中通過控制細(xì)胞增殖水平、細(xì)胞不同方向的分化、組織的形成與細(xì)胞極性方面起著關(guān)鍵作用[8]。在成Wnts分泌的蛋白通過不同細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活來發(fā)揮它們的作用。Wnts蛋白激活三個不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：一種是經(jīng)典Wnt信號途徑或者稱β-連環(huán)蛋白Wnt信號通路中起著至關(guān)重要的作用。β-catenin的穩(wěn)定和核定位以瘤發(fā)生過程中的重要步驟[12,13]。Wnt是一種分泌蛋白質(zhì)，其通過直接接觸或者短距離作用介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞的通訊。在Wnt蛋白分泌的細(xì)胞中，O-?；D(zhuǎn)移酶 ）是內(nèi)WntEvi/Wntless/Sprinte到細(xì)胞質(zhì)膜[14,15]。一旦分泌，疏水性Wnt蛋白在親然后與Frizzled/LrpWnt/Frizzled分[16]Wntβ-catenin[9,17]。WntWnt/β-連環(huán)蛋白信號通路，因其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起著重要作用（1）[14]。1Wnt/β-catenin信號通路示意圖Axin、腺瘤息肉樣蛋白（adenomatouspolyposiscoli，APC、酪蛋白激酶（kinasescaseinkinase1,CK13β（glycogensynthasekinase3beta，GSK3β）E3泛素連接酶β轉(zhuǎn)導(dǎo)重復(fù)序列（βTrCP）不斷降解[618]。CK1GSK3ββ-β-β-TrCP泛素連接酶β-連環(huán)蛋白，細(xì)胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子T細(xì)胞因子/淋巴細(xì)胞樣增強(qiáng)因子（T-cell比如Wnt1、Wnt3、Wnt3a、Wnt7A或者Wnt10B，與胞膜上的卷曲蛋白受體（frizzledreceptor，F(xiàn)zd）和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白受體Axin結(jié)合到細(xì)胞膜上[10]。DvlWnt受體復(fù)合物的關(guān)鍵成分，WntAxin/CK1/GSK-3β/APC，β-catenin降解復(fù)合體被抑制后，細(xì)胞質(zhì)中的β-catenin得以穩(wěn)定積累，部分β-catenin進(jìn)入細(xì)胞核與轉(zhuǎn)錄因子TCF/LEF作用并促進(jìn)下游特定靶的表達(dá)[8,18,19]。多數(shù)情況下，TCFs作為開關(guān)，在沒有Wnt信號時抑制Wnt靶的轉(zhuǎn)錄，部分招募轉(zhuǎn)導(dǎo)樣增強(qiáng)因子（TLE）/Groucho(Gro)共抑制因子，然后CREB結(jié)合蛋白（CBP）P300。與細(xì)胞增殖相關(guān)的最重要的調(diào)控，比如C-myc、CyclinD1，在β-連環(huán)蛋白依賴的腫瘤中過度表達(dá)。R-spondins(Rspos)是增強(qiáng)Wnt信號通路的分泌蛋白[20]。RsposG蛋白偶聯(lián)受體（Lgr4/5/6（Znrf3/4（Rnf43）RsposLgrZnrf3/Rnf43Fzd受體數(shù)量增加細(xì)胞敏Wnt信號[22]。β-catenin降解需要關(guān)鍵的絲氨酸和蘇氨酸殘基的磷APCAxinGSK3ββ-catenin的水解[1,1823。APC蛋白的突變使其不能與β-catenin降解復(fù)合體很好地相互作用導(dǎo)致游離β-catenin的增加和WntGSK3β磷酸化位點的突變或者缺失導(dǎo)致形成Wnt信號通路[18]Wnt信號通路在是生物正常發(fā)育過程中起著關(guān)Wnt/β-catenin信號通路β-Wnt因子，比如Wnt4，Wnt11，Wnt5A等在組織中以特定方式被誘導(dǎo)激活。第一種信號通路是平面細(xì)胞極性（narcellpolarity，PCP）信號通路。這條通路通過一些Fzd受體，然后激活小分子三磷酸鳥苷（GuanosineTriphosphate，GTP）結(jié)合（calcium–calmodulinkinaseCamKII）（phosphatasecalcineurin，CaNFrizzled蛋白編碼的氨基末端富含半胱氨酸結(jié)構(gòu)域（CRD）的七次跨膜Wnt蛋白。WntWnt抑制劑在細(xì)胞行調(diào)制的功能。Wnt信號通路的激活是受高度的，有兩個拮抗劑：Dickkopf（DKK）和分泌型卷曲相關(guān)蛋白（SFRP。DKK是一組β-catenin781cadherinTCFβ-連環(huán)蛋白是蛋白質(zhì)犰狳的一個成員，其原型分子是ARM，在果蠅中作為Wnt信號通路的下游組件[25]。對多種生物體內(nèi)Wnt功能的檢測為這兩種信號通路的分子機(jī)制提Wnt蛋白可以激活不同的細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)。對Wnt配體的反應(yīng)的多樣性可能至少部分地歸因于細(xì)胞表面存在的受體。Wnt編碼具有序列同源性的分泌信號蛋白和含有23–24個半胱氨酸殘基保守模式的蛋白（2所示）[26]。圖 Wnt/β-catenin信號通路主要組成部分示意（Frizzled‘s’CRD區(qū)域定義為富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域。散亂蛋白（Dishevelled）和軸蛋白（Axin）中區(qū)域。DEPGTPDishevelled到APC，GSK3，β-cateninPP2A的結(jié)合。APC由以下區(qū)域構(gòu)成：一15β-catenin20個氨基酸重復(fù)序列20SAMP重復(fù)序列（Axin的結(jié)合位點；一個LEF/TCFβ-cateninAramdillo重復(fù)序列的圖譜上。TCF（NLSTCF2所示[26]APCWntWnt信號通路的蛋白的異常與結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。事實上，生殖系中APC突變的失活導(dǎo)致瘤肉病，然而體細(xì)胞中APC突變在散發(fā)性大腸腺瘤發(fā)生過程中起重要作用[29]。在結(jié)腸（其中約一半屬于野生型APC表達(dá)的腫達(dá)缺失導(dǎo)致降解復(fù)合體功能，使β-catenin蛋白得以穩(wěn)定進(jìn)而促使腫瘤的發(fā)（CIDβ-catenin蛋白水解所必需的保守的連環(huán)蛋白抑制域（CID）[32]。APC蛋復(fù)合體上移除需要蛋白水解酶的作用。這項研究發(fā)現(xiàn)APC蛋白的截短導(dǎo)致β-catenin在Axin降解復(fù)合體內(nèi)的泛素化[33]因此APC的突變或者截Wnt信號通路下游效應(yīng)因子發(fā)生在β-catenin結(jié)合到轉(zhuǎn)錄TCF/LEF蛋白TCF/LEF位點。Tcf-β-catenin相結(jié)合隨后招募反式激活蛋白到先前結(jié)合輔阻遏蛋白的組位點上[35]。在細(xì)胞核中，TCF/β-catenin可以促進(jìn)遠(yuǎn)離Wnt靶近端啟動子的數(shù)百個堿基轉(zhuǎn)錄[36-38]。增強(qiáng)子-啟動子之間的通訊作用可以通過染色質(zhì)環(huán)來解釋，在Wnt調(diào)控中有前證明這個觀點[39]。Jones等的研究表明Wnt依賴的染色質(zhì)環(huán)發(fā)生在多個靶子亞基到Wnt調(diào)控的增強(qiáng)子中[40。這項研究清晰地闡釋了一些染色質(zhì)與TCF/β-catenin相結(jié)合后促進(jìn)Wnt核靶的轉(zhuǎn)錄起始[37]。]傳統(tǒng)的假設(shè)是對多數(shù)在非洲爪蟾原腸胚中β-catenin的結(jié)合位點對的表達(dá)無明顯影響[41]關(guān)鍵Wnt/β-catenin信號通路，在發(fā)育過程中反復(fù)調(diào)節(jié)組織和階段特異性轉(zhuǎn)錄反應(yīng)。β-catenin的全組占有率與階段性Wnt調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄組的直接比較揭示出只有一部分β-catenin結(jié)合的組位點的轉(zhuǎn)錄調(diào)控Wnt信號。Wnt信號調(diào)控β-catenin結(jié)合Wnt靶不僅在他們的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)中，而且在表達(dá)的整個過程中，它們的轉(zhuǎn)錄都不受影響[42]。Wnt調(diào)節(jié)的Wnt/β-catenin信號在胚胎發(fā)育中的組織特異性功能有關(guān)，也與干細(xì)胞介導(dǎo)的穩(wěn)態(tài)和有關(guān)[43,44]。他們結(jié)論表明在一個上下游信號通Wntβ-cateninWnt調(diào)控的轉(zhuǎn)錄靶的表達(dá)[45]。無脊椎動物，比如果蠅和線蟲只有一個TCF，在Wnt靶中起雙重作用在無Wnt信號時抑制其轉(zhuǎn)錄表達(dá)當(dāng)結(jié)合β-catenin后調(diào)控轉(zhuǎn)錄的激活[3546]。Fzd,Dvl,andWnt蛋白質(zhì)和一種有功能的蛋白降解復(fù)合體，TSH依賴性過表達(dá)Wnt1蛋白和通過腺干擾抑制GSK3β導(dǎo)致小Wntβ-catenin集，在低分化和未分化癌中，β-catenin突變或者Wnt信號通路中其他β-catenin定位于細(xì)胞核中[10]。Wnt信號通路在低分化和未分化甲狀腺β-catenin罕見但非常致命的甲狀中已經(jīng)成為很常見的形式。最常見的突變是支架蛋白APC、Axin，以及β-連環(huán)蛋白，在結(jié)腸腫瘤中最頻繁突變是APC，而在甲密切相關(guān)，其作為第二突變參與到分化良好的甲狀進(jìn)展為低分化或者未分化癌和更具有侵襲性的甲狀腺腫瘤的發(fā)生發(fā)展當(dāng)中[5051]。一項意大利病理的病理學(xué)家研究了β-catenin（CTNNB1）的突HEβ-catenin表達(dá)模式得出正常的甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞從周圍組織表β-catenin免疫反應(yīng)的膜表達(dá)而無細(xì)胞核或細(xì)胞質(zhì)的定位。使用免疫HE染色，在甲狀腺腫瘤中觀察到三種染色模式，分別為模型、核型和細(xì)胞質(zhì)型。[52]他們的研究結(jié)論是比較性β-cateninH評分的方差分析表明，濾泡瘤與所有甲狀或者是分化良好的濾泡癌之間有顯著性差異，膜β-catenin達(dá)與甲狀細(xì)胞膜免疫反應(yīng)減少或完全喪失有關(guān)，在分化型狀癌與濾泡狀β-catenin表達(dá)無顯著性差異，雖然嗜酸性甲狀腺細(xì)胞腫瘤通常具有較Hβ-catenin表達(dá)模式相關(guān)不顯著。CTNNB1外顯子3突變與低分化癌或去分化癌的診斷和腫瘤分化程度逐漸喪失相關(guān)這項研究中所有的病例分析CTNNB1外顯子3突變與β-cateninβ-catenin突變與膜免疫反應(yīng)顯著減少和在低分化區(qū)中可以檢測到異常核定位相關(guān)，而在分化較好的組分中則無核染色，膜β-catenin的表達(dá)水平顯著高于正常組分。異常核定位CTNNB1外顯子3突β-catenin免疫反應(yīng)的降低與不良預(yù)后因素相關(guān)。在低分化癌組中，腫瘤的不良預(yù)后因素通常與顯示低膜β-cateninH值或異常的核定位CTNNB1外顯子3突變相關(guān)，但這種相關(guān)性僅在異常β-catenin核定位和淋轉(zhuǎn)移才有統(tǒng)計學(xué)意義。在這一系列的發(fā)現(xiàn)中對β-catenin突變的整體特征與那些的其他相比，在低分化甲狀尤其在未分化甲狀中CTNNB1外顯子3的患病率通常很高。對CTNNB1外顯子3突變模式的比較在低分化甲狀未分化甲狀中表現(xiàn)出明顯的差異，這種差異在診斷應(yīng)用中可以找到有用的價在未分化甲狀中有著顯著的β-catenin突變率，而在低分化甲狀中β-catenin突變率。Wnt信號的激活可能發(fā)生在不同腫瘤類型的分子事他們研究的結(jié)果顯示β-cateninβ-catenin與β-catenin的膜表達(dá)減少有關(guān)[52]。已經(jīng)有研究證實在未分化甲狀表現(xiàn)出腫瘤的最低分化形式和腫瘤進(jìn)展的終點中膜結(jié)合β-catenin顯著下調(diào)。這項研與甲狀腺濾泡瘤相比，在甲狀腺濾泡癌中膜β-catenin的表達(dá)顯著減少。這項研究雖然分析病例的數(shù)量很小，但這個觀察結(jié)果可能在細(xì)針穿刺鑒別濾泡瘤和高分化濾泡癌極為，有時組織切片鑒別也的情況下提供有用的鑒別診斷價值。這種膜β-catenin的表達(dá)減少與腫瘤細(xì)胞間粘附的逐漸解除，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞從部位分離并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散相一致[52]。在CancerResearch上的國立多大學(xué)醫(yī)院和耶魯大學(xué)紐黑文醫(yī)院共同研究結(jié)論是β-catenin的突變在甲狀腺未分化癌中是常見的，并且其可能激活轉(zhuǎn)錄，通過β-cateninβ-catenin作為癌的觀點，并促進(jìn)未分化甲狀高度侵襲性行為[53]。β-catenin的失調(diào)與與大多數(shù)其他上皮的腫瘤相比，濾泡細(xì)胞的甲狀即伴狀或濾泡狀的形態(tài)的分化良好的癌和未分化癌傳統(tǒng)上被認(rèn)為是的。這項研究在甲狀腺腫瘤的失分化和β-catenin失調(diào)之間的相關(guān)性中表明這種β-catenin標(biāo)記物可能β-cateninWnt信號通路中有著多功能作用，以及CTNNB1作為癌，其異常激活或者突變導(dǎo)致正常細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)變。膜β-catenin表達(dá)的減少促進(jìn)其異常核定位，β-catenin異常核定位和CTNNB13Wnt/β-catenin信號通路的異常激活，并促進(jìn)下游轉(zhuǎn)錄因子的特異性表達(dá)，最終導(dǎo)致甲狀腺腫瘤，尤其是低分化甲狀和未分化甲狀近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤中存在著一小群細(xì)胞，它們在腫瘤在著腫瘤干細(xì)胞，科學(xué)家也對干細(xì)胞的進(jìn)行了推測。一種推測認(rèn)為突變瘤干細(xì)胞的“干性”[54,58,59]。Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)是整個動物界發(fā)育的主要調(diào)節(jié)因子。Wnts也是成年哺乳動物中大多數(shù)類型組織干細(xì)胞的關(guān)鍵驅(qū)動因素。從和生長發(fā)育到早期動物進(jìn)化的各個領(lǐng)域，Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)已成為一種基本的生長調(diào)節(jié)控制途徑。Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通過其在胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞以及干細(xì)胞中表現(xiàn)出功能多樣性[60,61]。們的多功能狀態(tài)并轉(zhuǎn)化。在成體干細(xì)胞中，Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在多種細(xì)胞層次水平起導(dǎo)介導(dǎo)的嚴(yán)格調(diào)節(jié)的自我更新功能在癌細(xì)胞中被破壞而允許進(jìn)展的可能性。干細(xì)胞（cancerstemcells，CSCs)都是由具有干細(xì)胞特性的細(xì)胞亞群驅(qū)動的[4462]。Wnt在生物體發(fā)育過程中對靶細(xì)胞產(chǎn)生多種作用。可以說，Wnt領(lǐng)域研究的熱點涉及其在健康干細(xì)胞和干細(xì)胞中的重要作用。Wnt/β-連環(huán)蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能多樣性可以通過其在胚胎干細(xì)胞和成體以及干細(xì)胞中起作用的能力表現(xiàn)出來。Wnt信號通路調(diào)控機(jī)制在驅(qū)動甲狀腺干細(xì)胞和甲狀腺腫瘤干細(xì)胞的自我Wnt/β-catenin信號通路對許多種疾病的影響正在成為關(guān)注的焦點。Wnt信Wnt信號通路抑制劑進(jìn)而抑制腫瘤的形成及發(fā)生發(fā)展過程。Wnt信號通路關(guān)鍵表達(dá)的研究有望為甲狀腺CleversH,NusseR.Wnt/β-cateninsignalinganddisease[J].Cell,2012,JussilaM,CirunaBZebrafishmodelsofnon-canonicalwnt/narcellpolaritysigna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