慢性疼痛704糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素的規(guī)范使用(腎臟病專家共識2009年）糖皮質(zhì)激素的定義糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoid，GC)是由腎上腺皮質(zhì)束狀帶合成和分泌的一類激素的總稱，其特征是具有21個碳原子的典型的固醇結(jié)構(gòu)，其代表是皮質(zhì)醇。正常人體每天皮質(zhì)醇的分泌量約20mg，由下丘腦-垂體軸(HPA)通過促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)控制，具有24小時的生物節(jié)律，凌晨血漿內(nèi)濃度最低，隨后血濃度升高，上午8點(diǎn)左右血濃度最高。糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理主要包括四個方面，不同劑量和用法時，作用機(jī)制和途徑不完全相同。小劑量時，糖皮質(zhì)激素主要通過與其受體結(jié)合而調(diào)節(jié)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)，起效較慢。大劑量使用時，則可通過與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合后的非基因效應(yīng)、與膜受體結(jié)合后的生化效應(yīng)和與低親和力受體結(jié)合而發(fā)揮作用，起效快。糖皮質(zhì)激素的作用糖皮質(zhì)激素作用廣泛而復(fù)雜，且隨劑量不同而異。生理情況下所分泌的糖皮質(zhì)激素主要影響物質(zhì)代謝過程，超生理劑量的糖皮質(zhì)激素尚有抗炎、免疫抑制等藥理作用。糖皮質(zhì)激素的種類和臨床選擇（一）糖皮質(zhì)激素的種類繁多，可根據(jù)半衰期不同分成短效、中效和長效三種。短效：生物半衰期6-12h，如可的松、氫化可的松；中效：生物半衰期12-36h，如潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍；長效：生物半衰期48-72h，如地塞米松、倍他米松。糖皮質(zhì)激素的種類和臨床選擇（二）糖皮質(zhì)激素分子結(jié)構(gòu)的微小改變會對其作用產(chǎn)生很大影響。糖皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)是由21個碳原子組成的固醇結(jié)構(gòu)，潑尼松、潑尼松龍、地塞米松、甲潑尼龍的C1＝C2為雙鍵結(jié)構(gòu)，使糖皮質(zhì)激素作用增強(qiáng)而鹽皮質(zhì)激素作用下降，抗炎作用增加。氫化可的松則無C1＝C2結(jié)構(gòu)。C6位甲基化(如甲潑尼龍)，可使親脂性增加，組織滲透性提高，從而使藥物能夠快速到達(dá)作用靶位，起效迅速、抗炎活性增加。糖皮質(zhì)激素的種類和臨床選擇（三）另外，C11位羥基化(潑尼松龍、甲潑尼龍和氫化可的松等)則為活性形式，無需肝臟轉(zhuǎn)化，肝臟疾病時使用一方面不會增加肝臟負(fù)擔(dān)，另一方面也不會因肝臟轉(zhuǎn)化減少而影響藥物的作用；潑尼松則C11位尚未羥基化，必須通過肝臟轉(zhuǎn)化，在肝功能損害時應(yīng)避免使用。地塞米松C9位氟化，雖然抗炎活性增強(qiáng)，但對HPA軸抑制增加，肌肉毒性增加，而潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍則無氟化。HO31617OHCH2OH2120

C=O119OCH319CH36CH3F糖皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)及變異HO361617OH20

C=OCH2OH21119OCH319CH3C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu)：糖皮質(zhì)激素作用?鹽皮質(zhì)激素作用fl加強(qiáng)抗炎活性糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)HO361617OHCH2OH2120

C=O119OCH319CH3CH3糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)C6甲基化：?親脂性,快速到達(dá)作用靶位?組織滲透,靶器官濃度高 迅速起效、增加抗炎活性HO361617OH20

C=OCH2OH21119OCH319CH3F糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)C9位氟化：?抗炎活性?對HPA軸的抑制?肌肉毒性同時增加療效和副作用HO361617OHCH2OH2120

C=O119OCH319CH3糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)C11位羥基化：才具有抗炎作用若為酮基則需在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化肝功能不全時則不能轉(zhuǎn)化 無需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化直接起效HO11O3691617OH2

C=O02CH2OH19CH31CH3氫化可的松HO11O3691617O2

C=O02CH2OH19CH31CH3強(qiáng)的松龍強(qiáng)的松O11O3691617OH2

C=O02CH2OH19CH31CH3HO11O36F91617OHCH

OH2212

C=O09CH31CH3地塞米松甲基強(qiáng)的松龍HO11O36CH319167OHC=O012

CH2OH129CH3CH3糖皮質(zhì)激素的種類和臨床選擇（四）目前，在腎臟病臨床治療上最為常用的是中效糖皮質(zhì)激素制劑，即潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍。其中甲潑尼龍具有以下藥理學(xué)特性和優(yōu)點(diǎn)，是較為理想的糖皮質(zhì)激素制劑之一：①C6位甲基化使其親脂性增強(qiáng)，能快速到達(dá)作用部位；②為一種活性藥物，不需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化；③與血漿蛋白的結(jié)合較少，血漿游離成分較多，而只有游離的糖皮質(zhì)激素才有藥理學(xué)活性，因此

甲潑尼龍有效藥物濃度較高，有利于發(fā)揮治療作

用；甲強(qiáng)龍的分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及優(yōu)勢C6a甲基化－迅速起效，糖皮質(zhì)激素活性增加C9a未氟化－HPA軸抑制弱肌肉毒性少C11羥基化－使其無需肝臟轉(zhuǎn)HO361617OC1=C2雙鍵－增加抗炎活性鹽皮質(zhì)激素活性H減弱20

C=OCH2OH21119OCH319CH3CH3F糖皮質(zhì)激素的種類和臨床選擇（五）④與受體的親和力最高，而通常情況下糖皮質(zhì)激素的抗炎和免疫調(diào)節(jié)等作用主要是通過糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的；⑤血漿蛋白結(jié)合率為一種恒定的線性關(guān)系，其游離部分始終與劑量成正比，對一個確定的劑

量，有效濃度是已知的，因此可以通過這一線性

關(guān)系來預(yù)測激素劑量的改變而帶來的血漿游離糖

皮質(zhì)激素的變化，并進(jìn)一步預(yù)估對患者病情所帶

來的影響；而潑尼松龍與蛋白的結(jié)合為非線性關(guān)

系，隨著藥物劑量降低，與蛋白的結(jié)合逐漸增多，而游離活性藥物逐漸減少；糖皮質(zhì)激素的種類和臨床選擇（六）⑥甲潑尼龍的血漿清除率穩(wěn)定，不會隨時間的延長而增加，而潑尼松龍的血漿清除率隨著用藥時間的延長而明顯增加，因此長期用藥時潑尼松有效血藥濃度下降；⑦鹽皮質(zhì)激素樣作用弱，水鈉潴留副作用較小。糖皮質(zhì)激素分子結(jié)構(gòu)和藥理學(xué)特性的不同可能帶來臨床療效及安全性的差異。有報道在腎移植術(shù)后患者應(yīng)用甲潑尼龍組長期腎存活率顯著高于潑尼松龍組。等效劑量

(mg)相當(dāng)抗炎作用受體親和力與白蛋白的親和力血漿半衰期(分)生物半衰期(小時)HPA抑制時間(天)鹽皮質(zhì)激素作用對糖代謝影響對蛋白質(zhì)代謝影響對神經(jīng)精神影響氫化可的松201.0100100908-121.25-1.502＋++強(qiáng)的松54.05686018-361.25-1.501＋+強(qiáng)的松龍54.02206120018-361.25-1.501＋+甲強(qiáng)龍45.011907418018-361.25-1.500+++去炎松45.0190—30018-362.250+++++++++倍他米松0.7525540>10020036-723.250+++++++++地塞米松0.7525710>100>30036-722.750+++++++++甲強(qiáng)龍：最佳的療效、安全比糖皮質(zhì)激素的比較不同種類激素的作用特點(diǎn)比較抗炎強(qiáng)度等效劑

量（mg）糖皮質(zhì)激素作用鹽皮質(zhì)激素作用血漿半衰期（min）與胎兒肺部

受體親和（

2℃時）對HPA軸抑制作用對HPA軸抑

制時間（d）氫化可的松120119010011.25-1.50潑尼松4540.860541.25-1.50潑尼松龍4540.820022041.25-1.50甲潑尼龍5450.5180119051.25-1.50氟羥潑尼松龍5419052.25倍他米松250.7520-300100-300710503.25地塞米松250.7520-300100-300540502.75糖皮質(zhì)激素劑量換算氫化可的松強(qiáng)的松強(qiáng)的松龍甲潑尼龍去炎松地塞米松20mg5mg5mg4mg4mg0.75mg美卓樂4mg糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的注意事項(xiàng)有以下情況一般不使用糖皮質(zhì)激素，包括活動性消化性潰瘍、肝硬化和門脈高壓引起的消化道大出血、新近接受胃腸吻合術(shù)。有以下情況時使用糖皮質(zhì)激素應(yīng)嚴(yán)格掌握指征，用藥過程中密切隨訪，及時防治副作用，包括嚴(yán)重感染(病毒、細(xì)菌、真菌和活動性結(jié)核等)，嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松，嚴(yán)重糖尿病，嚴(yán)重高血壓，精神病，青光眼，病毒性肝炎。糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用方法口服用藥：成人口服劑量一般不超過1mg/kg潑尼松(龍)(最大劑量不超過80mg/d)或甲潑尼0.8mg/kg/d。建議清晨一次頓服，以最大限度地減少對HPA軸的抑制作用。逐步減量，減量時也可采取隔日清晨頓服。靜脈用藥：嚴(yán)重水腫時，因胃腸道水腫影響糖皮質(zhì)激素的吸收，可采用靜脈用藥。病情嚴(yán)重時也可應(yīng)用甲潑尼龍靜脈沖擊治療，劑量0.5-1.0g/d×3天，必要時重復(fù)1-2個療程。激素治療反應(yīng)的判斷在腎病綜合征時，根據(jù)應(yīng)用激素后患者蛋白尿量的變化判斷治療反應(yīng)。激素敏感：足量潑尼松(龍)1mg/kg/d或甲潑尼龍

0.8mg/kg/d治療8周內(nèi)連續(xù)三天尿蛋白<0.3g/24h。局灶節(jié)段性腎小球硬化患者對糖皮質(zhì)激素的治療反應(yīng)較慢，判斷激素療效的時間可延長到16周。激素依賴：激素治療有效，激素減量過程中或停藥后2周內(nèi)復(fù)發(fā)，連續(xù)2次以上。激素抵抗：使用足量潑尼松(龍)1mg/kg/d或甲潑尼龍0.8mg/kg/d8周無效，局灶節(jié)段性腎小球硬化的判斷時間應(yīng)延長為16周。糖皮質(zhì)激素的副作用（一）糖皮質(zhì)激素的副作用取決于劑量和時間。一般大劑量或長期應(yīng)用易出現(xiàn)副作用。主要副作用包括：腎上腺：腎上腺萎縮，庫欣綜合征；心血管系統(tǒng)：高脂血癥，高血壓，動脈粥樣硬化、血栓形成；中樞神經(jīng)系統(tǒng)：行為、認(rèn)知、記憶和精神改變；

胃腸道系統(tǒng)：胃腸道出