甾體藥物化學(xué)基礎(chǔ)課件

甾體藥物化學(xué)基礎(chǔ)

甾體激素又稱為類固醇激素（英語(yǔ)名稱為Steroidhormone），是指分子結(jié)構(gòu)中含有甾體母核的激素類藥物。在維持生命、調(diào)節(jié)性功能，對(duì)機(jī)體發(fā)展、免疫調(diào)節(jié)、皮膚疾病治療及生育控制方面有明確的作用。在藥物家族中，甾體激素藥物是僅次于抗生素的第二大類藥物?？股睾顽摅w藥物的發(fā)現(xiàn)及成功合成被譽(yù)為半個(gè)世紀(jì)來(lái)醫(yī)藥工業(yè)取得最引人注目的兩大進(jìn)展。首先值得指出的是我國(guó)著名的有機(jī)化學(xué)家----黃鳴龍，作為中國(guó)甾體醫(yī)藥工業(yè)的奠基人為我國(guó)甾體藥物工業(yè)的建立以及科技人才的培養(yǎng)做出了突出貢獻(xiàn)。正是由于黃鳴龍、廖清江、周維善、韓廣甸老一輩化學(xué)家的努力，使得我國(guó)逐漸形成以天津藥業(yè)、仙琚制藥為支柱的甾體醫(yī)藥工業(yè)體系。時(shí)至今日，天津藥業(yè)的倍他米松、地塞米松工藝仍然作為民族企業(yè)的驕傲遙遙領(lǐng)先于其他國(guó)家水平。一.甾體藥物的結(jié)構(gòu)與分類1.甾體化合物的基本結(jié)構(gòu)甾體藥物的基本碳架具有一個(gè)環(huán)戊烷駢多氫菲的母核和三個(gè)側(cè)鏈。“甾”字形象地表示了該類化合物的結(jié)構(gòu)特征，即表示在含有四個(gè)稠合環(huán)“田”字上面連有三個(gè)側(cè)鏈“巛”。一般說(shuō)來(lái)其中兩個(gè)是角甲基，另一個(gè)為含不同碳原子數(shù)的碳鏈。

2.甾體藥物的分類腎上腺皮質(zhì)激素和性激素兩大類。性激素又分雄性激素及蛋白同化激素、孕激素、雌激素等。2.1腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)受腦垂體前葉分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素刺激所產(chǎn)生的一類激素。按其生理功能分為糖皮質(zhì)激素（影響體內(nèi)糖代謝）和鹽皮質(zhì)激素（影響體內(nèi)水鹽代謝）。腎上腺皮質(zhì)激素分泌失常，將引起糖代謝及無(wú)機(jī)鹽代謝紊亂而出現(xiàn)病癥。中國(guó)藥典收載的有：氫化可的松、醋酸氫化可的松、丁酸氫化可的松、潑尼松、潑尼松龍等。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為：有21個(gè)C原子；A環(huán)，具有Δ4-3-酮；

C17，有α-醇酮基，并多數(shù)為α-羥基；C10、C13，有角甲基；C11，有羥基或酮基；其它，有些皮質(zhì)激素具有Δ1，6α、9α鹵素，16α羥基，6α、12α、16α、16β甲基等。2.2雄性激素及蛋白同化激素雄性激素是維持雄性生殖器的發(fā)育及促進(jìn)第二性征發(fā)育的物質(zhì)，臨床上用于內(nèi)源性激素分泌不足的補(bǔ)充療法。中國(guó)藥典收載的有：丙酸睪酮、十一酸睪酮、甲睪酮等。許多雄性激素如睪酮及其衍生物除了具有雄性激素的生理活性外，還具有一定程度的蛋白同化作用，為了分開(kāi)這兩種生理活性，以減少藥物的不必要的雄性激素藥理作用，化學(xué)家們對(duì)已知的雄性激素進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造，以得出促蛋白同化作用很強(qiáng)的甾體藥物----蛋白同化激素。其具有如下生理活性：能夠氮在體內(nèi)組織的滯留作用，能夠促進(jìn)新陳代謝的合成作用，有利于新陳代謝平穩(wěn)地恢復(fù)，有利于蛋白質(zhì)的同化和儲(chǔ)存，能夠促進(jìn)機(jī)體組織和肌肉的生長(zhǎng)，使病人體力增加，體重增強(qiáng)，從而加速恢復(fù)健康。中國(guó)藥典收載的有：苯丙酸諾龍、司坦唑醇等。

雄性激素及蛋白同化激素基本結(jié)構(gòu)如下：

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為：雄性激素母核具有19個(gè)C原子；蛋白同化激素母核具有18個(gè)C原子（C10上無(wú)角甲基）；A環(huán)，具有Δ4-3-酮；C17，無(wú)側(cè)鏈，多數(shù)是一個(gè)β-羥基，有些是它形成的酯，有些具有α-甲基。2.3孕激素孕激素又稱黃體激素：由卵巢的黃本分泌的產(chǎn)生，主要是黃體酮（又稱為孕酮）。具有促進(jìn)子宮及乳腺發(fā)育，防止流產(chǎn)等作用。中國(guó)藥典收載的有：黃體酮、醋酸甲羥孕酮、己酸羥孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮原料等。孕激素的基本結(jié)構(gòu)和代表藥物分別如下：結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為：有21個(gè)C原子；A環(huán)，具有Δ4-3-酮；

C17，有甲酮基，有些具有α-羥基，與醋酸、己酸等形成酯（如：醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮、己酸羥孕酮等）；其它，有些具有Δ6，6β-甲基、6α-甲基、6β-氯。2.4雌激素雌激素由卵巢分泌，包括雌酮、雌二醇和雌三醇。具有促進(jìn)性性器官發(fā)育、排卵，以及促進(jìn)第二性征發(fā)育等功能。臨床用于缺乏癥、性周期障礙、避孕和癌癥的治療。中國(guó)藥典收載的有：雌二醇、炔雌醚，苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇、炔雌醇等。

雌激素的基本結(jié)構(gòu)和代表藥物分別如下：結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為：具有18個(gè)C原子；

A環(huán)，為苯環(huán)；C3有酚羥基，有些形成酯或醚；C10，無(wú)角甲基；C17，有β-羥基或酮基，有些羥基形成了酯，有些具有乙炔基。二.甾體藥物的構(gòu)效關(guān)系1.皮質(zhì)激素藥物的構(gòu)效關(guān)系經(jīng)過(guò)50多年來(lái)對(duì)天然皮質(zhì)激素（氫化可的松）結(jié)構(gòu)的改造與構(gòu)效關(guān)系的研究，人們逐步掌握了分支結(jié)構(gòu)與抗炎作用的關(guān)系，其基本規(guī)律如下：①11β羥基或11酮基以及17α羥基的存在可以促進(jìn)藥物的消炎作用。如氫化可的松等；②引入△1烯鍵可增強(qiáng)抗炎作用，并可減輕鈉潴留的副作用。如潑尼松龍等系列產(chǎn)品；③對(duì)17α羥基進(jìn)行丁酸酯化、戊酸酯化可以增加藥物對(duì)皮膚的滲透性及滯留性，并兼具收縮毛細(xì)血管的活性，從而達(dá)到對(duì)皮膚病療效持久、并無(wú)全身不良反應(yīng)的目的。如我們最近研制的丁酸氫化可的松和甲強(qiáng)龍醋丙酯等；④在C16處引入α或β甲基，均能增強(qiáng)抗炎作用。如地塞米松和倍他米松等；⑤在C16處引入α羥基能增強(qiáng)糖代謝作用，且有助于排除鈉鹽。在16α、17α羥基縮丙酮化能進(jìn)一步提高抗炎作用。如16α羥基-潑尼松龍、環(huán)索奈德、布地奈德的系列產(chǎn)品；⑥引入6α甲基能提高抗炎作用，降低鈉鹽潴留作用。如6α甲基強(qiáng)的松龍等；⑦引入9α氟能增強(qiáng)糖代謝與電解質(zhì)的代謝作用，但也增大了鈉潴留的副作用。如醋酸對(duì)氟美松等；可采用引入6α甲基、16α羥基或16α甲基后能抵消引入9α氟帶來(lái)的副作用。如去炎舒松等；⑧C21處的羥基酯化后，能延長(zhǎng)藥效。如醋酸氫化可的松、醋酸潑尼松龍等。2.雄激素和蛋白同化激素的構(gòu)效關(guān)系①C17處的羥基酯化后，可以延長(zhǎng)藥效。如丙酸睪酮、十一酸睪酮等；②引入4位羥基或鹵素（多數(shù)為氯），可降低雄性激素作用，而增強(qiáng)蛋白同化作用。如4-羥基睪酮、4-羥基甲睪酮、4-氯美雄酮等；③4烯被飽和后，可降低雄性激素作用，而增強(qiáng)蛋白同化作用。如雄諾龍、美雄諾龍等；④引入2α甲基后，可增強(qiáng)蛋白同化作用。如屈他雄酮、甲基屈他雄酮等；⑤19去甲基后，可降低雄性激素作用，而增強(qiáng)蛋白同化作用。如苯丙酸諾龍等；⑥引入雜環(huán)化合物，可增強(qiáng)藥物與受體的結(jié)合，從而促進(jìn)蛋白同化作用。如康復(fù)龍、司坦唑醇等；⑦C17羥基α位引入甲基，可增大易代謝部位（-OH）的空間位阻，延長(zhǎng)藥物半衰期。如甲睪酮等；⑧引入△1烯鍵，可以明顯降低雄性化作用。如大力補(bǔ)等。4.雌激素的構(gòu)效關(guān)系雌激素中最具代表性的有雌二醇、戊酸雌二醇、炔雌醇等。由于天然雌激素如雌二醇等在體內(nèi)容易被代謝，常采用在C17位引入乙炔基或?qū)⒘u基酯化的方式來(lái)延長(zhǎng)半衰期，促使口服有效。了解上述構(gòu)效關(guān)系，可以幫助合成人員在已知甾體藥物的基礎(chǔ)上進(jìn)行有目的結(jié)構(gòu)改造，用以制備藥效專一性更強(qiáng)、副作用很低的激素衍生物。三.甾體資源及其利用目前絕大多數(shù)的甾體激素藥物都是采用半合成方式利用自然界存在的具有甾核的物質(zhì)進(jìn)行化學(xué)合成并且有些結(jié)合微生物轉(zhuǎn)化技術(shù)得到的。（左炔諾孕酮等很少的品種采用全合成方式制備）1.自然界可以利用的甾體資源主要有以下原料：①目前，能提取甾體激素藥物的植物皂素主要有三大類--即薯蕷皂素、劍麻皂素、番麻皂素，尤以薯蕷皂素為主。世界上生產(chǎn)皂素的主要國(guó)家有中國(guó)、墨西哥、印度、新加坡等四國(guó)。由于能提取皂素的藥源植物對(duì)地理位置要求較高，使得其在全世界分布范圍不廣。這一有利條件促使我國(guó)成為世界上主要的甾體激素藥物生產(chǎn)國(guó)和出口大國(guó)。②來(lái)源于油脂化工的副產(chǎn)品—甾醇。利用乙醇或汽油在油脂化工的副產(chǎn)物中進(jìn)行提取，再利用微生物發(fā)酵切除其長(zhǎng)鏈支鏈制備4-雄烯二酮，脫氫后得到1，4雄烯二酮，之后再用于合成各種甾體激素藥物。在國(guó)外由于皂素資源匱乏，其甾體藥物的生產(chǎn)主要采用甾醇工藝。而且這一工藝在國(guó)內(nèi)也由于近年來(lái)皂素的供不應(yīng)求以及在環(huán)保要求逐步提高時(shí)皂素產(chǎn)能日益減少等原因引起激素生產(chǎn)廠家的重視。根據(jù)天藥股份公開(kāi)的材料，當(dāng)皂素成本在25萬(wàn)元/噸時(shí)，天藥獨(dú)有的甾醇工藝將表現(xiàn)出成本優(yōu)勢(shì)。目前皂素價(jià)格已經(jīng)一路飆升至350元/kg，該工藝給天藥帶來(lái)了極大的原料成本優(yōu)勢(shì)。2.甾體資源的利用要物盡其用以上這些天然甾體資源都有角甲基、四個(gè)碳環(huán)，其構(gòu)型符合甾體藥物的要求，并且經(jīng)由它們制得的中間體大都具有光學(xué)活性，這些都符合半合成制備甾體藥物的條件。但這些甾體資源也存在自身的結(jié)構(gòu)特質(zhì)，這也為如何選擇合適的甾體資源來(lái)制備目的物提出了要求：①薯蕷皂素由于其甾核具有5烯3β羥基的結(jié)構(gòu)，從而更適合制備具有4烯3酮結(jié)構(gòu)的甾體藥物。如氫化