膽固醇結(jié)石藥物治療新觀念

膽固醇結(jié)石藥物治療新觀念第1頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月膽固醇結(jié)石臨床流行病學(xué)GS成人發(fā)病率10%-15%。美國(guó)2000年GS醫(yī)療費(fèi)60億美元，每年新發(fā)病例100萬(wàn)瀘州地區(qū)估計(jì)年GS手術(shù)5000*7000=3500萬(wàn)元/年第2頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月(60-80%病的GS人無(wú)癥狀，每年出現(xiàn)癥狀慨率約2.0-2.6%。微小結(jié)石、膽泥是膽絞痛、特發(fā)性AP的主要原因。GS并發(fā)癥發(fā)生率0.3%/年。膽囊癌0.02%/年。文獻(xiàn)認(rèn)為

大多數(shù)無(wú)癥狀結(jié)石可以觀察，無(wú)需治療。第3頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月LauraM.StintonandEldonA.ShafferEpidemiologyofGallbladderDisease:CholelithiasisandCancerGutandLiver,Vol.6,No.2,2012,pp.172-187

第4頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月V.Charlton-MenysandP.N.DurringtonHumancholesterolmetabolismandtherapeuticmoleculesExpPhysiol93.1pp27–42LipoproteinmetabolismAbbreviations:apopolipoproteinTG,Triglyceride;LRP,LDLreceptor-likeprotein;ABCA1,ATP-bindingcassetteA1;SRA1,SRB1,CD36,3membersofthescavengerreceptorfamily;CETP,cholesterylestertransferprotein;VLDL,verylowdensitylipoprotein;IDL,intermediatedensitylipoprotein;LDL,lowdensitylipoprotein;andHDL,highdensitylipoprotein.膽固醇代謝第5頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月膽固醇代謝膽固醇腸吸收：膽固醇通過(guò)NCP1L1通道吸收，植物固醇經(jīng)ATP-結(jié)合盒（ATPbindingcassette，ABC）G5/G8通道返回腸腔，膽固醇被乙酰輔酶A-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)酯化后在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體內(nèi)與其它脂類、載脂蛋白B形成復(fù)合物，最終以乳糜微粒進(jìn)入乳糜管,或以游離膽固醇形式離開(kāi)，在毛細(xì)血管內(nèi)經(jīng)ABCA1通道和初生HDL形成復(fù)合物.Abbreviations:TG,triglyceride;MTP,microsomaltriglyceridetransferprotein;RBC,redbloodcell.第6頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

細(xì)胞膽固醇代謝調(diào)節(jié).

動(dòng)物細(xì)胞膽固醇經(jīng)acetyl-CoA途徑合成，細(xì)胞自循環(huán)中含脂蛋白（尤其LDL）的載脂蛋白B獲取膽固醇，LDL與LDL受體結(jié)合后被吞入細(xì)胞內(nèi)涵體.LDL顆粒隨后轉(zhuǎn)入次級(jí)內(nèi)涵體(LE)和溶酶體(LY),LDL–R再循環(huán)返回細(xì)胞膜。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度較低時(shí)，從LE/LY釋出的游離固醇經(jīng)NPC1andNPC2介導(dǎo)下被加工成固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SCAP-SREBPcomplex）轉(zhuǎn)入高爾基復(fù)合體，被加工成核形式，后者啟動(dòng)基因參與的膽固醇生物合成和攝取相反,當(dāng)細(xì)胞內(nèi)膽固醇過(guò)量時(shí),羥固醇結(jié)合并激活LXRs,LXRs與retinoidXreceptors(RXR)形成異二聚體，激活A(yù)BCA1、ABCG1).后者促進(jìn)膽固醇從apoA1和HDL流出，維持細(xì)胞內(nèi)膽固醇平衡。第7頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月肝在調(diào)節(jié)膽固醇平衡和血漿LDL-cholesterol的作用.

正常情況下，每天成人膽固醇排泌量(≈1100mg)等于組織合成量(≈800mg)加上飲食攝入吸收量(≈300mg).肝在調(diào)節(jié)膽固醇平衡中起主要作用：既加工處理從脂蛋白、乳糜微粒中攝取的膽固醇，又降解并通過(guò)膽汁排泌膽固醇。肝也在決定LDL-C水平中起中樞作用，肝是產(chǎn)生LDL/VLDL，以及受體介導(dǎo)的血漿LDL清除區(qū)StephenD.Turley,PhD;JohnM.Dietschy,MDTheIntestinalAbsorptionofBiliaryandDietaryCholesterolasaDrugTargetforLoweringthePlasmaCholesterolLevelPrevCardiol.2003;6:29–33,64)第8頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月SomekeystepsincholesterolbiosynthesisPutativefunctionsofintermediatesandderivativesofintermediatesuptothefirstbranchpointinthebiosyntheticpathwayforcholesterolsynthesisareshown(continuousarrows).Stagesinvolvingmultiplereactionsareshown(dashedarrows).Abbreviations:PP,pyrophosphate;SMC,smoothmusclecell;andCoQ,coenzymeQ.第9頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)病機(jī)制基因型決定個(gè)體對(duì)環(huán)境因素敏感性而易患膽石病肝高分泌膽固醇---膽固醇過(guò)飽和膽汁

膽囊膽汁促成核/結(jié)晶膽囊收縮功能受損小腸吸收膽固醇增多Geneticfactors&LITHIntestinalabsorptionHepaticsecretionGallbladderhypomotilitynucleation飲食高膽固醇、腸道高效吸收膽固醇是GS的關(guān)鍵因素第10頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

發(fā)病機(jī)制第11頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月傳統(tǒng)藥物治療靶點(diǎn)第12頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第13頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月UDCA、TUDCA(tauroursodeoxycholicacid)適于約15%有癥狀、膽石<0.5cm，非鈣化、富膽固醇、膽囊有功能、膽囊管通暢的GS。UDCA10-14mg/kg/day,睡前服可維持夜間膽酸分泌。UDCA可使膽酸池膽酸比例從8-10%增加到40%、減少肝排泌和腸吸收膽固醇、糾正膽汁膽固醇過(guò)飽和狀態(tài)，并因此減輕過(guò)量膽固醇進(jìn)入膽囊平滑肌細(xì)胞膜對(duì)膽囊收縮功能的損害作用。第14頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

標(biāo)準(zhǔn)劑量與其溶石效果為縮小1mm/月結(jié)石<5mm,

6月全溶率可達(dá)90%結(jié)石>5mm40-50%一年復(fù)發(fā)率約10%/年，5年達(dá)30-50%。第15頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月W.VIRGILBROWN,M.DCholesterolAbsorptionInhibitors:DefiningNewOptionsinLipidManagementClin.Cardiol.26,259–264(2003)食物及膽汁中膽固醇在腸道吸收后進(jìn)入乳糜微粒隨后被逐步降解為乳糜微粒殘?bào)w，成為動(dòng)脈粥樣硬化、膽石來(lái)源，阻斷固醇吸收成為治療這些疾病的重要環(huán)節(jié).

藥物治療新思路第16頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月他汀類藥物他汀類藥物是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA,膽固醇生物合成路徑的限速酶)的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑,它們占據(jù)HMG-CoA的結(jié)合部位,阻滯這個(gè)底物到達(dá)酶的活性部位.市售的他汀類藥物包括:洛伐他汀ilovastatin,普伐他汀pravastatin,辛伐他汀

simvastatin,氟伐他汀fluvastatin,阿托伐他汀atorvastatin,,羅舒伐他汀rosuvastatin他汀類也能減少膽固醇分泌降低膽汁膽固醇濃度,此機(jī)制并不依賴阻滯肝合成膽固醇.兩方面的結(jié)合可能降低GS發(fā)病.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)其效果

但人體結(jié)果尚有爭(zhēng)論:一些報(bào)告他汀類降低膽汁膽固醇濃度,減少GS形成,促進(jìn)GS溶解butnotallstudies

,尚需長(zhǎng)期驗(yàn)證.第17頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第18頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第19頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第20頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月STEPHEND.TURLEY,PH.D.

CholesterolMetabolismandTherapeuticTargets:RationaleforTargeting

MultipleMetabolicPathwaysClin.Cardiol.Vol.27(Suppl.III),III-16–III-21(2004)他汀類藥物（抑制膽固醇合成），或促進(jìn)膽固醇從肝丟失、增加膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸，或抑制膽固醇腸吸收的途徑減少肝細(xì)胞膽固醇負(fù)荷，反過(guò)來(lái)上調(diào)LDL-R活性，減少肝VLDL分泌及LDL形成。第21頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月抑制腸道膽固醇吸收

-------依澤替米貝Ezetimibe小腸是食物膽固醇和膽汁膽固醇重吸收的唯一部位。NPC1L1高表達(dá)在小腸細(xì)胞刷狀緣、肝。膽固醇是其最有效的底物，NPC1L1通過(guò)胞吞-質(zhì)膜間的再循環(huán)重復(fù)利用膽固醇控制腸膽固醇吸收抑制腸吸收膽固醇、肝攝取乳糜微粒殘?bào)w是極具前景的降低膽固醇分泌、膽汁膽固醇過(guò)飽和的途徑第22頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月依澤替米貝(ezetimibe,EZT)---尼曼-皮克氏(Niemann-PickC1-like1,NPC1L1)蛋白的強(qiáng)效抑制劑，

阻止腸吸收膽固醇，有望成為新的治療GS的有效藥物。第23頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第24頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月EZT屬于新型2-氮雜環(huán)丁酮，通過(guò)特異性抑制NPC1L1而強(qiáng)效抑制腸膽固醇吸收，可能成為防治GS的有效藥物。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：Ezetimibe在減少喂食高膽固醇或高脂食物倉(cāng)鼠膽固醇腸吸收同時(shí)減少膽汁中膽固醇水平。人體研究見(jiàn)EZT(20mgp.o./dayforonemonth)可顯著降低GS病人膽汁膽固醇濃度及飽和指數(shù)

，阻礙膽固醇結(jié)晶形成；并由此而保護(hù)膽囊運(yùn)動(dòng)功能。EZT的生化機(jī)制不同于UDCA等親水性膽鹽，后者通過(guò)促進(jìn)形成泡狀液態(tài)中間相結(jié)晶（avesicle-enrichedliquidcrystallinemesophase）而溶石。第25頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月腸吸收膽固醇到肝的路徑飲食高膽固醇通過(guò)乳糜微粒路徑吸收是肝分泌過(guò)量膽固醇膽汁的重要來(lái)源,由此誘發(fā)膽固醇過(guò)飽和及GS.依澤替米貝（EzetimibeEZT)經(jīng)Niemann-PickC1-like1(NPC1L1)途徑顯著抑制小腸吸收，降低肝膽固醇量,減少膽汁分泌的膽固醇生物利用度第26頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月NPC1L1介導(dǎo)的Ch攝取機(jī)制當(dāng)細(xì)胞外Ch濃度升高時(shí)，Ch摻合入質(zhì)膜被細(xì)胞表面定位的NPC1L1感知,NPC1L1和Ch通過(guò)網(wǎng)格蛋白clathrin/AP2介導(dǎo)胞吞,網(wǎng)格蛋白覆蓋的包被小泡沿微絲傳送進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)重復(fù)利用區(qū)，大量的NPC1L1和Ch被貯藏與該區(qū).當(dāng)細(xì)胞外Ch濃度減低時(shí)，貯藏在細(xì)胞內(nèi)重復(fù)利用區(qū)的NPC1L1沿微絲返回質(zhì)膜,重新運(yùn)載吸收Ch。EZT阻止NPC1L1進(jìn)入AP2介導(dǎo)的網(wǎng)格蛋白包被小泡,NPC1L1介導(dǎo)的細(xì)胞胞吞被抑制,Ch吸收減少.ADCiaula,etal.TargetsforCurrentPharmacologicalTherapyinCholesterol

GallstoneDisease.

GastroenterolClinNorthAm.2010June;39(2):245–ix第27頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月作用于核受體的制劑nuclearreceptors（NRs）是配體活化的轉(zhuǎn)錄因子脂質(zhì)敏感性NRs管理肝膽胃腸道脂質(zhì)動(dòng)態(tài)平衡肝膽脂代謝與肝細(xì)胞分泌脂質(zhì)密切相關(guān)，并受羥固醇受體LXR（細(xì)胞內(nèi)膽固醇感受器）、膽酸受體FXR（farnesoidXreceptor,細(xì)胞內(nèi)膽汁酸感受器）等控制。修飾肝內(nèi)特定的核受體表達(dá)水平可能提供經(jīng)調(diào)節(jié)膽固醇膽汁酸平衡治療GS的新途徑第28頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月細(xì)胞核受體調(diào)控脂代謝平衡的細(xì)胞機(jī)制：膽固醇超載時(shí)細(xì)胞合成羥固醇，后者反過(guò)來(lái)結(jié)合并激活LXR啟動(dòng)減荷膽固醇過(guò)程。FXR在腸肝系統(tǒng)高表達(dá)，起調(diào)節(jié)維持膽固醇、膽酸、甘油三酯平衡的表達(dá)基因的作用第29頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第30頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月LXRsandcholesterol-sensingtranscriptionfactors.

Withinthenucleus,LXR/RXRheterodimersareboundtoLXREsinthepromotersoftargetgenesandincomplexwithcorepressors(e.g.,smrt,n-cor).Inresponsetothebindingofoxysterolligands,thecorepressorcomplexesareexchangedforcoactivatorcomplexes,andtargetgeneexpressionisinduced(adoptedfromZelcerandTontonoz75

IndianJPharmSci.2008Mar-Apr;70(2):135–144.

doi:

10.4103/0250-474X.41445第31頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月FXR/LXR動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)激活FXR，增加膽鹽和磷脂濃度，此密切依賴FXR誘導(dǎo)調(diào)節(jié)能量依賴的ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子ABCB11(調(diào)節(jié)膽鹽)和ABCB4(調(diào)節(jié)磷脂)，結(jié)果Ch溶解度增加,防治Ch結(jié)晶和結(jié)石形成。激活肝LXR直接上調(diào)肝細(xì)胞膽固醇小管轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABCG5和ABCG8及二者形成的二聚體，增加膽汁中Ch成核和成石趨勢(shì)。因此,FXR/LXR有望成為藥物治療GS的新靶點(diǎn).第32頁(yè)，課件共34頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月GenesInvolvedinCholesterolMetabolismCholesterolTransport:

CholesterolTransporters:ABCA1,ABCG1,APOA1,APOE,CETP,STARD3.

CholesterolEfflux:ABCA1,ABCG1,APOA1,APOA4,APOC3,APOE.

ReverseCholesterolTransport:ABCA1,APOA1,APOA2,APOA4,APOC3,APOE,CETP,LCAT.

OtherGenesInvolvedinCholesterolTransport:APOB,LDLR,NPC1L1,OSBPL5.CholesterolMetabolism:

CholesterolAbsorption:CEL,LDLR,NPC1L1.

CholesterolCatabolism:AKR1D1,APOE,CEL,CYP39A1,CYP46A1,CYP7A1,SCARF1,SNX17,TRERF1.

CholesterolHomeostasis:ABCA1,ABCG1,ANGPTL3,APOA1,APOA2,APOA4,APOC3,APOE,CETP,LCAT,LDLR,LDLRAP1,PCSK9.

CholesterolBiosynthesis:ACAA2,CNBP,CYB5R3(DIA1),CYP51A1,DHCR24,DHCR7,FDFT1,FDPS,HMGCR,HMGCS1,HMGCS2,IDI1,IDI2,MVD,MVK,NPC1L1,NSDHL,PMVK,PRKAA1,PRKAA2,PRKAG2,TM7SF2.

OtherGenesInvolvedinCholesterolMetabolism