他汀類藥物降脂防治冠心病課件

他汀類藥物降脂

防治冠心病2009中南大學湘雅二醫(yī)院趙水平他汀類藥物降脂

防治冠心病2009中南大學1動脈粥樣硬化

冠心病兩個基本因素：LDL巨噬細胞炎癥介質(zhì)放大效應動脈粥樣硬化

冠心病兩個基本因素：2AS發(fā)生必備因素：LDL和單核/巨噬細胞（Nature2008）AS發(fā)生必備因素：LDL和單核/巨噬細胞（Nature203動脈粥樣硬化發(fā)生機制：2008Nature動脈粥樣硬化發(fā)生機制：2008Nature4LDL-C是臨床廣為認可的干預靶點LDL-C是有效的干預指標，其與動脈粥樣硬化間的關系明確且相對特異人體動脈粥樣斑塊的組織病理學研究動物實驗流行病學研究遺傳性高脂血癥易早發(fā)冠心病大規(guī)模臨床降脂治療試驗他汀能強效降低LDL-C，是目前最有效的干LDL-C預手段LDL-C是臨床廣為認可的干預靶點LDL-C是有效的干預指標5在冠心病防治史上具有里程碑意義的５項大規(guī)模臨床試驗(4S、WOSCOPS、CARE、LIPID、AFCAPS/TexCAPS)均有下列突出的特征：１應用他汀類降脂藥物２追蹤觀察時間長３治療后血漿TC和LDL-C降低明顯４冠心病死亡率和致殘率顯著下降５未見自殺、暴力、惡性腫瘤等非冠心病死亡率上升在冠心病防治史上具有里程碑意義１應用他汀類降脂藥物621世紀前有關降膽固醇治療影響冠心病死亡率的所有隨機對照研究結果:共計6３個臨床試驗，涉及１７萬余名受試者。（ArteriosclerThrombVascBiol1999；19：187）21世紀前有關降膽固醇治療影響冠心病死亡率的所有隨機對照研究71.他汀類藥物組（13個試驗）2.煙酸類藥物組（2個試驗）3.貝特類藥物組（12個試驗）4.膽酸鰲合劑類藥物組（8個試驗）5.n-3脂肪酸類藥物組（3個試驗）6.激素類藥物組（8個試驗）7.飲食控制治療組（16個試驗）依降脂治療方法分7大類干預組：1.他汀類藥物組（13個試驗）依降脂治療方法分7大類干預組：8（１）他汀類干預組中具有最大降膽固醇的效應（平均22.9%,范圍12.8%-32.0%）薈萃分析的結果：（１）他汀類干預組中具有最大降膽固醇的效應（平均22.9%,9（２）只有他汀類干預組冠心病死亡率明顯降低他汀類藥物組冠心病死亡的相對危險比為0.69非他汀類試驗組，冠心病死亡的危險比率為1.03（２）只有他汀類干預組冠心病死亡率明顯降低10（３）只有他汀類組能顯著降低總死亡率他汀類藥物組各種死亡原因危險比為0.79(95%CI0.71-0.89)非他汀類組總死亡率的危險比為1.03（95%CI值0.86-1.25），二者相比較具有顯著性差異（P=0.02）（３）只有他汀類組能顯著降低總死亡率11美國心臟病學雜志主編Roberts教授對他汀類藥物評價：“他汀是一類神奇的藥物，其對動脈粥樣硬化的療效如同青霉素治療感染性疾病，對冠心病患者要充分應用這類藥物?！耙驗樗∈悄壳敖档蚅DL－C最有效的一類藥物。美國心臟病學雜志主編Roberts教授對他汀類藥物評價：“他122008年1月薈萃分析一：他汀用于DM的薈萃分析：

再次顯示他汀在DM患者中的治療價值18686例糖尿病患者，來自14個他汀臨床研究，平均隨訪3.4年,結果：LDL-C每降1mmol/L，全因死亡減少9%（P=0.02) 血管性死亡減少13%（P=0.001)， 非血管性死亡無顯著變化LDL-C每降1mmol/L，主要血管事件減少21%心梗或冠脈死亡減少22%冠脈血管重建需求減少25%卒中減少21%。每治療1000例糖尿病患者，可挽救42個生命建議：所有糖尿病有心血管事件的高?；颊呔鶓褂盟?/p>

Lancet.2008Jan12;371(9607):117-25.2008年1月薈萃分析一：他汀用于DM的薈萃分析：

再次顯示13

他汀治療5年，LDL-C每降低1mmol/L，可在1000個患者中使42個患者免于主要血管事件。(CTT)Collaborators,etal.Lancet2008;371:117–25無論有無心血管病史，

DM患者均能從他汀治療中獲益主要心血管事件事件%治療組對照組糖尿病合并血管性疾?。汗谛牟∑渌苄约膊】偤吞悄虿o血管性疾?。焊哐獕簾o高血壓總和所有糖尿病患者他汀治療5年，LDL-C每降低1mmol/L，可在10014薈萃20項他汀一級預防研究，共入選65261例患者MillsEJ,etal.JAmCollCardiol.2008;52(22):1769-812008年12月薈萃分析二：他汀用于一級預防的薈萃分析JAmCollCardiol2008;52:1769-81薈萃20項他汀一級預防研究，共入選65261例患者Mills15他汀用于心血管疾病一級預防：

顯著降低心梗死亡率和多種心血管事件風險MillsEJ,etal.JAmCollCardiol.2008;52(22):1769-81

心梗死亡率卒中死亡率非心血管死亡主要心血管事件心肌梗死所有卒中血管重建術心絞痛他汀用于心血管疾病一級預防：

顯著降低心梗死亡率和多種心血管16JUPITER：

在低?；颊咧性俅巫C實降LDL-C價值無心梗、卒中、血運重建史LDL-C<130mg/dL，Hs-CRP≥2mg/L瑞舒伐他汀20mg主要終點事件降低44%LDL-C降至55mg/dLJUPITER：

在低?；颊咧性俅巫C實降LDL-C價值無心梗172009年TNT-≥65歲的老年CV負擔亞組：阿托伐他汀積極治療持續(xù)降低老年冠心病患者心血管事件風險首次心血管事件第三次心血管事件所有心血管事件相對風險降低%第二次心血管事件第四次心血管事件第五次心血管事件NanetteWengeretal.2009ACC會議所有心血管事件定義為CHD死亡、非致死性MI、復蘇成功的心跳驟停、血管重建術、與手術相關的MI、心絞痛、致死或非致死性卒中、TIA、PAD或因慢性心衰住院TNT研究中年齡≥65歲的穩(wěn)定性冠心病患者，n=38092009年TNT-≥65歲的老年CV負擔亞組：阿托伐他汀積18減少主要冠脈事件減少冠心病死亡率減少冠脈手術(PTCA/CABG)需求減少中風減少總死亡率豐富循證依據(jù)表明：

應用他汀類藥物治療明確獲益減少主要冠脈事件豐富循證依據(jù)表明：

應用他汀類藥物治19他汀防治冠心病的作用機制病理改變消退斑塊穩(wěn)定斑塊病理生理改變膽固醇(LDL-C)下降炎癥降低他汀防治冠心病的作用機制病理改變20他汀降低心血病風險模式思考

(AmJCardiol2008)

他汀降低心血病風險模式思考

(AmJCardiol2021他汀降低心血病風險模式思考他汀降低心血病風險模式思考22他汀降低心血病風險模式思考他汀降低心血病風險模式思考23強化他汀治療—心血管疾病防治的潮流變化

（2004新英格蘭醫(yī)學雜志述評）Inthemanagementofatheroscleroticvasculardisease,statindrugshavealreadysurpassedallotherclassesofmedicinesinreducingtheincidenceofthemajoradverseoutcomesofdeath,heartattack,andstroke.在動脈粥樣硬化血管疾病的處理方面，他汀類藥減少主要不良事件如死亡、心肌梗死和中風的療效已超越所有其他類的藥物。TopolEJ.NEnglJMed,2004:April8；350：1562-1564強化他汀治療—心血管疾病防治的潮流變化

（24臨床醫(yī)生應用他汀的主要顧慮藥物的安全性癌癥、自殺等可能增加肝功能損害肌病發(fā)生大劑量他汀不安全長期服用他汀費用太高PCI已花費很大合并用藥使醫(yī)療費用難承受臨床醫(yī)生應用他汀的主要顧慮藥物的安全性25 他汀類不良反應

（BMJ,2003;326:1423)164項試驗（35000人，158000人年）不良反應他汀治療組安慰劑肌溶解癥85CK>10倍55(0.17%)43(0.13%)肝酶升高>3倍449(1.3%)383(1.1%)他汀類治療合并肝衰竭:臨床試驗中,無1987-2000FDA記錄的報告:30例 他汀類不良反應

（BMJ,2003;326:1423)26服用他汀者ALT/AST升高常呈一過性,繼續(xù)用藥,70%患者轉(zhuǎn)氨酶將自然恢復。單純ALT/AST升高不是急、慢性肝損傷臨床或組織學上的證據(jù)，并非表明發(fā)生肝損傷或肝功能不全。同時伴有肝腫大、黃疸、直接膽紅素升高、凝血酶原時間延長，提示示肝臟毒性發(fā)生。單純肝酶升高不代表肝損傷服用他汀者ALT/AST升高常呈一過性,繼續(xù)用藥,70%患者27迄今為止，他汀引起肝功能衰竭非常罕見.約1例/百萬人·年偶有因肝功能衰竭住院的報道，但未引起死亡.51741例移植病例中3例與他汀導致的AHF相關.特異質(zhì)反應他汀通常不會引起肝功能衰竭或由此導致肝移植/死亡迄今為止，他汀引起肝功能衰竭非常罕見.約1例/百萬人·年他汀28他汀治療期間，大多數(shù)CK升高屬于良性，有重要臨床意義的CK增高罕見CK增加但不伴隨肌無力等其他肌損害證據(jù)并不說明他汀引起了肌損害出現(xiàn)肌無力或肌痛時,即使CK正常也提示他汀誘發(fā)肌損傷如何看待他汀引起的肌酶升高他汀治療期間，大多數(shù)CK升高屬于良性，有重要臨床意義的CK增29慎用于肌病易感性患者對具有肌病易感性患者應用他汀時強烈推薦行基線CK測定用藥過程中警惕肌肉癥狀,及時復查CK,作出判斷不提倡對于無癥狀患者常規(guī)監(jiān)測CK如何預防他汀性肌病慎用于肌病易感性患者如何預防他汀性肌病30注意肌肉癥狀(疼痛/疲乏/無力等)伴肌肉癥狀患者測定CK，并測定甲狀腺功能以鑒別是否存在甲狀腺機能低下無加重因素情況下，若患者肌肉癥狀不可耐受，不管CK水平如何，應停用他汀，直到癥狀消失后再重新啟用若癥狀可以耐受，CK正?；蜉p度升高（＜10ULN），可繼續(xù)他汀治療（維持原劑量或減）。如CK中度或明顯升高，則停用他汀。如何監(jiān)測他汀性肌病注意肌肉癥狀(疼痛/疲乏/無力等)如何監(jiān)測他汀性肌病31停止他汀治療觀察癥狀變化及CK變化再次應用他汀以判定癥狀是否出現(xiàn)停用他汀后肌病持久存在者可行肌肉活檢。

如何處理他汀性肌病停止他汀治療如何處理他汀性肌病32他汀肌肉安全性新探索《SLCO1B1變異與他汀介導的肌?。蚪M的研究》探索他汀類藥物肌肉損傷的分子遺傳學機制SEARCHCollaborativeGroup,etal.NEnglJMed.2008;359(8):789-99他汀肌肉安全性新探索《SLCO1B1變異與他汀介導的肌?。?3他汀導致肌病概率：可能與患者基因型變異有關他汀介導的肌病同SLCO1B1變異是密切相關的，明確該變異的將使他汀治療的肌病增加。SLCO1B1編碼轉(zhuǎn)運多肽OATT1B1，后者調(diào)節(jié)肝臟對他汀的攝取SEARCHCollaborativeGroup,etal.NEnglJMed.2008;359(8):789-99他汀導致肌病概率：可能與患者基因型變異有關他汀介導的肌病同S34中國成人血脂異常防治指南出臺1997年《血脂異常防治建議》2007年《中國成人血脂異常防治指南》血脂異常發(fā)病率增高，AS增多20年流行病學資料有借鑒國際上的防治經(jīng)驗專業(yè)人員和群眾對血脂異常認識2007年5月公布中國成人血脂異常防治指南出臺血脂異常發(fā)病率增高，AS增多2035血脂異常的治療原則

心血管危險因素

血脂水平危險評估決定治療確定目標值達標血脂異常的治療原則危險評估決定治療確定目標值達標36血脂異?；颊唛_始治療標準值及治療目標值mg/dl(mmol/L)LDL-C＜80(2.07)LDL-C≥80(2.07)LDL-C≥80(2.07)TC＜120(3.11)TC≥160(4.14)TC≥120(3.11)極高危：急性冠脈綜合征，或缺血性心血管病合并糖尿病LDL-C＜100(2.59)LDL-C≥100(2.59)LDL-C≥100(2.6)TC＜

160(4.14)TC≥160(4.14)TC≥160(4.14)高危：CHD或CHD等危癥，或10年危險性10－15％LDL-C＜130(3.37)LDL-C≥160(4.14)LDL-C≥130(3.37)TC＜200(5.18)TC≥240（6.22）TC≥200(5.18)中危：(10年危險性5％-10％)LDL-C＜160(4.14)LDL-C≥190(4.92)LDL-C≥160(4.14)TC＜240(6.22)TC≥270(6.99)TC≥240(6.22)低危：(10年危險性＜5%)治療目標值藥物治療開始TLC開始危險等級血脂異?；颊唛_始治療標準值及治療目標值mg/dl(mmol/372008ACC年會：

ACC/ADA首次針對血脂控制發(fā)表共同聲明同期發(fā)表于心血管病和糖尿病兩大權威雜志：JACC和DiabetesCare2008ACC年會：

ACC/ADA首次針對血脂控制發(fā)表共38JACC2008;51(15):1512-1524

ACC/ADA共同指出：血脂控制力度還需加大危險程度目標值LDL-CNon-HDL-C(mg/dL)ApoB(mg/dL)極高?；颊甙ǎ?)已知CVD；2)糖尿病，合并至少一個其它主要CVD危險因素<70mg/dL(1.8mmol/L)<100<80高危患者包括：1)無糖尿病或已知的臨床CVD，但至少有兩個其它主要CVD危險因素；2)糖尿病，但無其它主要CVD危險因素<100mg/dL(2.6mmol/L)<130<90對有心血管代謝危險因素和血脂異常的患者，推薦的治療目標值：