仿制藥ANDA申請(qǐng)課件

新藥開(kāi)發(fā)

新藥開(kāi)發(fā)

1、引領(lǐng)企業(yè)前進(jìn)方向2、企業(yè)利潤(rùn)的創(chuàng)造者3、企業(yè)運(yùn)轉(zhuǎn)的發(fā)動(dòng)機(jī)一、新藥的戰(zhàn)略地位1、引領(lǐng)企業(yè)前進(jìn)方向一、新藥的戰(zhàn)略地位2二、新藥研發(fā)管理1、研發(fā)團(tuán)隊(duì)建設(shè)2、信息系統(tǒng)建設(shè)：產(chǎn)品選擇至少有提前5年的眼光，做好詳細(xì)的SWOT（StrengthsWeaknessOpportunityThreats）分析，形成立項(xiàng)報(bào)告3、研發(fā)支持：資金、儀器設(shè)備、場(chǎng)地

4、研發(fā)管理建立一個(gè)合理的，實(shí)際的并且科學(xué)周全的研發(fā)計(jì)劃產(chǎn)品的注冊(cè)與研發(fā)應(yīng)該保持統(tǒng)一把工藝驗(yàn)證，穩(wěn)定性研究及產(chǎn)品的注冊(cè)有機(jī)結(jié)合起來(lái)5、業(yè)績(jī)考評(píng)系統(tǒng)：對(duì)每一個(gè)研發(fā)階段的內(nèi)容及其進(jìn)展情況進(jìn)行評(píng)估及總結(jié)6、研發(fā)人員培訓(xùn)：使他們能夠掌握多項(xiàng)技能二、新藥研發(fā)管理1、研發(fā)團(tuán)隊(duì)建設(shè)3三、產(chǎn)品選擇戰(zhàn)略1、銷(xiāo)售額選擇戰(zhàn)略重磅炸彈單品銷(xiāo)售額超過(guò)10億元/年大型產(chǎn)品單品銷(xiāo)售額超過(guò)5億元/年重量級(jí)產(chǎn)品單品銷(xiāo)售額超過(guò)1億元/年中型產(chǎn)品單品銷(xiāo)售額超過(guò)0.5億元/年小型產(chǎn)品品銷(xiāo)售額在0.05-0.5億元/年2、類(lèi)別選擇戰(zhàn)略--企業(yè)核心競(jìng)爭(zhēng)力3、藥品來(lái)源---仿國(guó)外與仿國(guó)內(nèi)相結(jié)合4、品牌戰(zhàn)略---商品名、商標(biāo)申請(qǐng)儲(chǔ)備三、產(chǎn)品選擇戰(zhàn)略1、銷(xiāo)售額選擇戰(zhàn)略4四、研究前準(zhǔn)備工作階段1檢索，編制立項(xiàng)報(bào)告階段2原料藥來(lái)源評(píng)估階段3原料藥質(zhì)量評(píng)估階段4采購(gòu)原料藥樣品階段5檢測(cè)原料藥樣品階段6對(duì)照品的采購(gòu)階段7對(duì)照品的檢測(cè)階段8大包裝原料藥的檢測(cè)四、研究前準(zhǔn)備工作階段1檢索，編制立5階段1文獻(xiàn)檢索，立項(xiàng)報(bào)告編制

Stage1Litraturesearch1.專(zhuān)利評(píng)估：國(guó)外專(zhuān)利、國(guó)內(nèi)專(zhuān)利2.市場(chǎng)調(diào)查：IMS年度報(bào)告等3.文獻(xiàn)檢索3-1、國(guó)外USP,EP,BP,JP,PDR(美國(guó)醫(yī)師案頭參考手冊(cè)),Codex,Martindale,Merck3-2、國(guó)內(nèi)SFDA、CDE、國(guó)家專(zhuān)利網(wǎng)、專(zhuān)業(yè)藥學(xué)網(wǎng)站4.在線(xiàn)檢索

電子資料庫(kù)（關(guān)于合成過(guò)程，檢測(cè)方法，溶出，藥物雜質(zhì)，藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的文章及出版物）5.FDACDER（FDA藥品評(píng)價(jià)和研究中心）

生物等效性研究參數(shù)的評(píng)估，溶出方法等。6、根據(jù)檢索資料編制立項(xiàng)報(bào)告。

階段1文獻(xiàn)檢索，立項(xiàng)報(bào)告編制

Stage1L6

階段2—原料藥來(lái)源評(píng)估

Stage2Activesearching

1.進(jìn)口原料可行性調(diào)研國(guó)外已上市，質(zhì)量可靠，有供給能力2、國(guó)產(chǎn)原料藥配套可行性調(diào)研國(guó)內(nèi)已上市，質(zhì)量可靠，有供給能力3、自研原料藥可行性評(píng)估技術(shù)工藝成熟、無(wú)法規(guī)障礙、設(shè)備配套能力

階段2—原料藥來(lái)源評(píng)估

Stage2Act階段3—原料藥質(zhì)量評(píng)估

Stage3ActiveEvaluation評(píng)估至少2-3家的原料藥供應(yīng)商：國(guó)際最新藥典適應(yīng)性雜質(zhì)譜分析及穩(wěn)定性晶形狀態(tài)潛在聚合物、降解物有機(jī)殘留物理性質(zhì)，如堆密度，顆粒度，熱穩(wěn)定性等無(wú)專(zhuān)利侵犯QA對(duì)潛在原料藥供應(yīng)商的批準(zhǔn)階段3—原料藥質(zhì)量評(píng)估

Stage3Act8階段4—原料藥樣品落實(shí)

Stage4ActivePurchasing1、合作原料藥：至少?gòu)膬杉也煌墓?yīng)商那里購(gòu)買(mǎi)原料藥，為處方前研究以及所有的檢測(cè)項(xiàng)目提供足夠的樣品。2、自研原料藥：至少能提供3批以上中試規(guī)模樣品。階段4—原料藥樣品落實(shí)

Stage4ActivePu9階段5—檢測(cè)原料藥樣品

Stage5ActiveTesting最新國(guó)際藥典標(biāo)準(zhǔn)最新國(guó)內(nèi)藥典標(biāo)準(zhǔn)（含部頒標(biāo)準(zhǔn)）藥典論壇的討論標(biāo)準(zhǔn)原研單位內(nèi)部檢測(cè)方法（由生產(chǎn)商提供）供應(yīng)商檢測(cè)方法及標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)科學(xué)刊物發(fā)表的文章所建立的方法階段5—檢測(cè)原料藥樣品

Stage5ActiveTe10階段6—參照品的采購(gòu)

Stage6Innovator,sProductPurchasing

1、購(gòu)買(mǎi)要求：首選原研單位產(chǎn)品，其次成員國(guó)產(chǎn)品，最后選國(guó)內(nèi)首仿廠(chǎng)家產(chǎn)品或市場(chǎng)容量最大單位產(chǎn)品。2、購(gòu)買(mǎi)數(shù)量：至少要購(gòu)買(mǎi)每個(gè)規(guī)格的最小包裝和最大包裝的3個(gè)不同批號(hào)。階段6—參照品的采購(gòu)

Stage6Innovator,階段7—參照品的檢測(cè)

Stage7Innovator,sproductTesting片劑1.物理參數(shù)

應(yīng)該對(duì)參照品的物理參數(shù)進(jìn)行評(píng)估：藥片的形狀藥片的顏色-不同規(guī)格不同顏色藥片上的字母及符號(hào)包裝量（小包裝，中包裝和大包裝）容器-蓋封系統(tǒng)（玻璃，HDPE,LDPE,塑料，鋁塑包裝）棉球和干燥劑階段7—參照品的檢測(cè)

Stage7Innovator,s12階段7—參照品的檢測(cè)片劑2.參照品的檢測(cè)物理檢測(cè)

平均重量(weight)，厚度(thickness)，硬度(hardness)，干燥失重（LOD），脆碎度(friability)，崩解(disintegration)，溶出(Dissolution)藥片的片徑，厚度，壓痕和形狀的評(píng)估。階段7—參照品的檢測(cè)片劑13階段7—參照品的檢測(cè)膠囊1.物理參數(shù)應(yīng)該對(duì)參照品的物理參數(shù)進(jìn)行評(píng)估：膠囊的種類(lèi)（明膠膠囊或HPMC膠囊）膠囊的顏色-不同規(guī)格不同顏色膠囊上的字母及符號(hào)包裝量（小包裝，中包裝和大包裝）容器-蓋封系統(tǒng)（玻璃，塑料或鋁塑包裝）階段7—參照品的檢測(cè)膠囊14階段7—參照品的檢測(cè)膠囊2.參照品的檢測(cè)平均重量膠囊顏色LOD(干燥失重)顯微鏡觀(guān)察（粒度和晶形）溶出階段7—參照品的檢測(cè)膠囊15階段7—參照品的檢測(cè)注射劑1.物理參數(shù)應(yīng)該對(duì)參照品的物理參數(shù)進(jìn)行評(píng)估：形狀和澄明度包裝量（小包裝，中包裝和大包裝）容器-蓋封系統(tǒng)玻璃HDPE[高密度聚乙烯（HighDensity

Polyethylene）],HDPP(高密度聚丙烯),塑料階段7—參照品的檢測(cè)注射劑16階段7—參照品的檢測(cè)2.參照品的檢測(cè)澄明度SG(比重specificgravity)pH粘度粒度分布（混懸液和無(wú)菌粉）體積抑菌劑懸浮顆粒重量堆密度（無(wú)菌粉）注射劑階段7—參照品的檢測(cè)體積注射劑17階段7—參照品的檢測(cè)對(duì)參照品有效成分的評(píng)估PDR中的處方描述：國(guó)際上PDR（美國(guó)，意大利，加拿大，法國(guó)，瑞士等）及參照品的說(shuō)明書(shū)（可從FDA網(wǎng)頁(yè)上獲得）對(duì)照品進(jìn)行實(shí)際的分析檢測(cè)醫(yī)師案頭參考（Physician’sDeskReference,

PDR）

階段7—參照品的檢測(cè)對(duì)參照品有效成分的評(píng)估18階段7—參照品的檢測(cè)輔料的鑒別顆粒度（較難測(cè)定）結(jié)晶形狀如：交聯(lián)纖維素和微晶纖維素的結(jié)晶形狀不同階段7—參照品的檢測(cè)輔料的鑒別19階段7—參照品的檢測(cè)生物等效性參數(shù)的評(píng)估

評(píng)估FDACDER主頁(yè)上列出的對(duì)照品生物等效性的參數(shù)溶出曲線(xiàn)

使用USP或BP方法和FDA方法或內(nèi)部的檢測(cè)方法對(duì)12片（或膠囊）參照品進(jìn)行溶出試驗(yàn)，并繪出溶出曲線(xiàn)。階段7—參照品的檢測(cè)生物等效性參數(shù)的評(píng)估評(píng)估FDAC20階段8—大包裝原料藥的檢測(cè)多晶形（TGA/DTA)

顆粒度分布多晶形（DSC-熱量法）

堆密度

B.E.T表面分析

顯微形態(tài)紅外分析/X線(xiàn)衍射

晶態(tài)溶解度（在25攝氏度下，不同的pH值）對(duì)第一批原料樣品的檢查1.物理性質(zhì)的評(píng)估：階段8—大包裝原料藥的檢測(cè)多晶形（TGA/DTA)顆粒階段8—大包裝原料藥的檢測(cè)2.化學(xué)性質(zhì)評(píng)估含量（HPLC,UV和滴定法的比較）

破壞性試驗(yàn)

高溫

酸破壞

高濕

堿破壞強(qiáng)光

氧化階段8—大包裝原料藥的檢測(cè)2.化學(xué)性質(zhì)評(píng)估含量（HPL階段8—大包裝原料藥的檢測(cè)2.化學(xué)性質(zhì)評(píng)估降解(Degradants)手性純度雜質(zhì)譜(ImpurityProfile)有機(jī)殘?jiān)∣.V.I）比旋度(Opticalrotation)3.內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)及分析方法的建立階段8—大包裝原料藥的檢測(cè)2.化學(xué)性質(zhì)評(píng)估降解(Degr五、制劑處方研發(fā)階段

階段9

生產(chǎn)模具選擇階段10工藝處方選擇階段11選擇合適的輔料階段12選擇合適的包材階段13生產(chǎn)工藝確定階段14分析方法的評(píng)估階段15購(gòu)買(mǎi)大包裝的原料藥五、制劑處方研發(fā)階段

階段9生產(chǎn)模具選24階段9生產(chǎn)模具選擇

Stage9Productiontoolingselection1、片劑---根據(jù)圓形片、異形片、印字位置和內(nèi)容、排列方式選擇合適模具。2、膠囊---根據(jù)膠囊規(guī)格（機(jī)制、手工）、印字位置和內(nèi)容、排列方式選擇合適模具3、大輸液—根據(jù)規(guī)格、玻瓶、塑瓶、軟袋、印字位置和內(nèi)容、排列方式選擇合適模具4、小水針--西林瓶、塑瓶5、凍干粉6、混懸劑--袋裝、瓶裝階段9生產(chǎn)模具選擇

Stage9Productio25階段10制劑處方選擇

Stage10Excipients1、認(rèn)真研究原研產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，仿制產(chǎn)品盡可能與原研產(chǎn)品處方保持一致。2、認(rèn)真研究國(guó)內(nèi)外制劑制備專(zhuān)利，優(yōu)先選擇過(guò)保護(hù)期專(zhuān)利推薦處方，規(guī)避專(zhuān)利限制。3、認(rèn)真研究國(guó)內(nèi)藥典和國(guó)內(nèi)原輔料來(lái)源、標(biāo)準(zhǔn)，保證制劑所用原輔料供應(yīng)的可靠性4、申報(bào)生產(chǎn)與臨床處方盡可能一致。階段10制劑處方選擇

Stage10Excip26階段11—選擇合適的輔料

Stage11PharmaceuticalExcipientsChoosing1、輔料來(lái)源--要有進(jìn)口注冊(cè)證書(shū)或輔料批準(zhǔn)文號(hào)2、不同供應(yīng)商輔料質(zhì)量對(duì)比（三家以上）3、輔料相容性研究使用DSC(差熱分析法）方法和熱穩(wěn)定性試驗(yàn)（55度）對(duì)可能使用的輔料進(jìn)行評(píng)估階段11—選擇合適的輔料

Stage11Pharmac27階段12—選擇合適的包材

Stage12ContainerClosureSystem片劑和膠囊包材的選擇包括：包裝方式--PVC,鋁塑、雙鋁、瓶裝（玻瓶，塑瓶）、干燥劑選擇有資質(zhì)的生產(chǎn)商和供應(yīng)商瓶蓋的內(nèi)襯和熱封所有包材生產(chǎn)商的批準(zhǔn)文號(hào)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告階段12—選擇合適的包材

Stage12Contai28階段12—選擇合適的包材注射劑包材的選擇包括：

材質(zhì)的組成橡膠塞（硅化或沒(méi)有硅化）玻璃瓶的生產(chǎn)商和供應(yīng)商鋁蓋塑料瓶所有包材生產(chǎn)商的批準(zhǔn)文號(hào)階段12—選擇合適的包材注射劑包材的選擇包括：材質(zhì)的組成29階段13—生產(chǎn)工藝的確定

（片劑）干混濕法制粒干法制粒選擇合適的生產(chǎn)工藝階段13—生產(chǎn)工藝的確定

（片劑）干混選擇合適的生產(chǎn)工藝30階段13—生產(chǎn)工藝的確定（片劑）

用水還是非水溶劑

預(yù)混的確定

高切混合或低切混合

粘合劑量的確定

流化床干燥

干燥參數(shù)的確定

確定混合的順序顆粒的含水量（1-3%）及LOD檢測(cè)溫度的確定濕法制粒階段13—生產(chǎn)工藝的確定（片劑）用水還是非水溶劑預(yù)混的階段13—生產(chǎn)工藝的確定（片劑）流動(dòng)性密度粒度分布可壓性顆粒的物理性質(zhì)階段13—生產(chǎn)工藝的確定（片劑）流動(dòng)性顆粒的物理性質(zhì)32階段13—生產(chǎn)工藝的確定（片劑）1.在生產(chǎn)中應(yīng)避免使用已損壞的沖頭或沖床片劑表面的劃痕是十分重要的。片劑的形狀及劃痕有時(shí)會(huì)影響藥物的溶出。使片劑的形狀從研發(fā)到銷(xiāo)售保持一致性對(duì)藥物的溶出是很重要的。2.產(chǎn)品放大批次和工藝驗(yàn)證批次應(yīng)用同一型號(hào)的設(shè)備進(jìn)行。模具的選擇階段13—生產(chǎn)工藝的確定（片劑）1.在生產(chǎn)中應(yīng)避免使用已33階段13—生產(chǎn)工藝的確定（片劑）

平均重量

崩解

硬度

脆碎度

厚度（素片和包衣片）

溶出度壓片片劑的物理性質(zhì)階段13—生產(chǎn)工藝的確定（片劑）平均重量崩解硬度脆階段13—生產(chǎn)工藝的確定（注射劑）過(guò)濾的高溫滅菌注射液過(guò)濾的無(wú)菌注射液無(wú)菌粉針凍干粉針階段13—生產(chǎn)工藝的確定（注射劑）過(guò)濾的高溫滅菌注射液35階段13—生產(chǎn)工藝的確定（注射劑）干混，過(guò)濾和凍干確定藥物與輔料的比例（如甘露醇）確定凍干粉的水分含量確定顆粒限量確定是否沖氮確定凍干的溫度和時(shí)間注射粉針的評(píng)估階段13—生產(chǎn)工藝的確定（注射劑）干混，過(guò)濾和凍干注射粉針的36階段13—生產(chǎn)工藝的確定（注射劑）溶解性/多晶形溶液的澄明度粒度分布在注射用水或生理鹽水中的穩(wěn)定性注射粉針的物理性質(zhì)階段13—生產(chǎn)工藝的確定（注射劑）溶解性/多晶形注射粉針的物37階段13—生產(chǎn)工藝的確定最后處方的確定

用1-3月的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)對(duì)最后的主處方進(jìn)行評(píng)估。階段13—生產(chǎn)工藝的確定最后處方的確定用1-3月的加速穩(wěn)38階段14—分析評(píng)估（片劑和膠囊）1.溶解度用藥典收載的介質(zhì)和其他的介質(zhì)（至少三種介質(zhì)）以及不同的轉(zhuǎn)速對(duì)片劑進(jìn)行多點(diǎn)的溶出釋放測(cè)定，并與專(zhuān)利藥進(jìn)行比較。2.含量均一性只對(duì)低規(guī)格的藥物3.分析方法確認(rèn)如：含量，溶出度，含量均一性的方法應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)，同時(shí)分析方法驗(yàn)證方案應(yīng)完成。階段14—分析評(píng)估（片劑和膠囊）1.溶解度39階段14—分析評(píng)估（注射劑）1.與專(zhuān)利產(chǎn)品進(jìn)行物理和化學(xué)檢測(cè)結(jié)果的對(duì)照2.pH，SG，粘度，無(wú)菌性階段14—分析評(píng)估（注射劑）1.與專(zhuān)利產(chǎn)品進(jìn)行物理和化學(xué)檢40階段15—購(gòu)買(mǎi)大包裝的材料在QA部門(mén)批準(zhǔn)最終的處方后，應(yīng)為中試和注冊(cè)批次的生產(chǎn)購(gòu)買(mǎi)足夠的原料。原料供應(yīng)商應(yīng)由QA批準(zhǔn)。NB：中試和注冊(cè)批的批號(hào)不能混淆。階段15—購(gòu)買(mǎi)大包裝的材料在QA部門(mén)批準(zhǔn)最終的處方后，應(yīng)為中41六、制劑工藝優(yōu)化和注冊(cè)

ScopeofProductDevelopment階段16工藝優(yōu)化階段17工藝放大階段18工藝（確認(rèn)）驗(yàn)證階段19穩(wěn)定性研究階段20注冊(cè)批階段21CDE（藥審中心）現(xiàn)場(chǎng)考察階段22

提交臨床研究批件申請(qǐng)六、制劑工藝優(yōu)化和注冊(cè)

ScopeofProductD42階段16—工藝優(yōu)化

Stage16ProcessOptimization

工藝優(yōu)化是對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行微調(diào)，并對(duì)以前的處方和工藝進(jìn)行略微的調(diào)整。由于使用的設(shè)備原理相同，因此，發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題具有代表性。階段16—工藝優(yōu)化

Stage16ProcessO43階段16—工藝優(yōu)化1.制粒優(yōu)化制粒參數(shù)的作用制粒時(shí)間切碎機(jī)（I和II）或混合機(jī)切刀的速度溶劑添加總量及加入速度顆粒內(nèi)崩解劑與粘合劑的比值整粒過(guò)篩的篩號(hào)（如：0.6或0.8mm）上下調(diào)整篩號(hào)的大小以調(diào)節(jié)片子的硬度評(píng)估顆粒的密度和流動(dòng)性（膠囊）階段16—工藝優(yōu)化1.制粒優(yōu)化44階段16—工藝優(yōu)化2.干燥

確定干燥溫度與顆粒標(biāo)準(zhǔn)LOD及其限度范圍的關(guān)系，以及與顆粒性質(zhì)（流動(dòng)性，密度）以及片劑性質(zhì)的關(guān)系（如表面起層，粘沖和硬度）。階段16—工藝優(yōu)化2.干燥確定干燥溫度與顆粒標(biāo)準(zhǔn)LO45階段16—工藝優(yōu)化3.混料混料時(shí)間將潤(rùn)滑劑分成兩部分（在混料前及混料后分別加入）總混料時(shí)間約5分鐘（膠囊）混料對(duì)含量均勻性，顆粒潤(rùn)滑性和溶出的作用階段16—工藝優(yōu)化3.混料46階段16—工藝優(yōu)化4.壓片確定片劑硬度對(duì)片劑性質(zhì)的影響（如老化，溶出度，脆碎度，硬度的限度范圍）確定硬度的限度范圍對(duì)單位劑量取樣和含量均勻性的關(guān)系進(jìn)行評(píng)估穩(wěn)定性結(jié)果評(píng)估準(zhǔn)備工藝過(guò)程優(yōu)化的報(bào)告

這個(gè)報(bào)告是產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告中的一部分。階段16—工藝優(yōu)化4.壓片47階段16—工藝優(yōu)化對(duì)單位劑量取樣和含量均勻性的關(guān)系進(jìn)行評(píng)估膠囊性質(zhì)（充填量和含量的均勻性）確定充填量的限度范圍穩(wěn)定性結(jié)果評(píng)估準(zhǔn)備工藝過(guò)程優(yōu)化的報(bào)告

這個(gè)報(bào)告是產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告中的一部分。膠囊階段16—工藝優(yōu)化對(duì)單位劑量取樣和含量均勻性的關(guān)系進(jìn)行評(píng)估膠48階段16—工藝優(yōu)化（注射劑）助溶pH調(diào)節(jié)劑的作用助溶劑（吐溫80，PEG3350）的作用粘度：粘度調(diào)節(jié)劑的作用含量均勻性?xún)?yōu)化的凍干過(guò)程pH和粘度的合理范圍無(wú)菌性：對(duì)細(xì)菌和內(nèi)毒素的評(píng)估階段16—工藝優(yōu)化（注射劑）助溶49階段16—工藝優(yōu)化與專(zhuān)利產(chǎn)品進(jìn)行溶出速率的比較，并計(jì)算出f1和f2。若兩個(gè)產(chǎn)品的f1和f2符合要求，則進(jìn)行初步的生物等效性試驗(yàn)，大約需要6個(gè)受試者。初步的生物等效性試驗(yàn)可用于驗(yàn)證分析方法，評(píng)估差異范圍，優(yōu)化取樣時(shí)間，最重要的是證明所研的產(chǎn)品與專(zhuān)利產(chǎn)品是否生物等效。若不等效，可馬上改善處方。這對(duì)難溶性藥物制劑和緩控釋制劑尤其重要。

中試就是用已優(yōu)化好的生產(chǎn)工藝，生產(chǎn)一批質(zhì)量參數(shù)穩(wěn)定的產(chǎn)品，所用設(shè)備的工作原理應(yīng)與大生產(chǎn)用的設(shè)備一致。其數(shù)量應(yīng)在實(shí)驗(yàn)室小試和注冊(cè)批的批量之間。階段16—工藝優(yōu)化與專(zhuān)利產(chǎn)品進(jìn)行溶出速率的比較，并計(jì)算出f50階段17—工藝放大

Stage17ScaleUp生產(chǎn)工藝是與生產(chǎn)的量相關(guān)聯(lián)的。生產(chǎn)工藝在實(shí)驗(yàn)室的小試，中試車(chē)間的中試以及生產(chǎn)車(chē)間的大生產(chǎn)都是有差異的。放大的目的是發(fā)現(xiàn)在大生產(chǎn)中可能發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題準(zhǔn)備放大的報(bào)告

這個(gè)報(bào)告是產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告中的一部分階段17—工藝放大

Stage17ScaleUp51階段17—工藝放大保證放大過(guò)程中混料機(jī)的工作原理和幾何結(jié)構(gòu)無(wú)變化放大時(shí)要取足夠的樣品以保證混合系數(shù)的準(zhǔn)確混料斗的翻轉(zhuǎn)次數(shù)是重要參數(shù)，而轉(zhuǎn)數(shù)不重要翻轉(zhuǎn)式的混料機(jī)可用以下公式估算放大參數(shù)：

FroudeNumberFr=A2R/g

其中A為轉(zhuǎn)速，R為料斗直徑，g為重力加速度干濕過(guò)程的放大實(shí)驗(yàn)室<10ft3，大生產(chǎn)>500ft3階段17—工藝放大保證放大過(guò)程中混料機(jī)的工作原理和幾何結(jié)構(gòu)無(wú)52階段17—工藝放大流化床制粒的放大保證生產(chǎn)和中試的工藝條件相似空氣通過(guò)系統(tǒng)的流化速率制粒的噴液速度與流化空氣干燥能力的比例粘合劑噴液的霧滴大小相關(guān)計(jì)算：氣流，噴液速度和溫度階段17—工藝放大流化床制粒的放大53階段17—工藝放大壓片可壓性流動(dòng)性物料分層溶出速率的可比性階段17—工藝放大壓片54階段17—工藝放大攪拌速度是注射劑放大中的最關(guān)鍵參數(shù)。放大后的攪拌速度可通過(guò)指數(shù)定律來(lái)計(jì)算：N2=N1(1/R)nN:攪拌速度R：幾何結(jié)構(gòu)放大系數(shù)n=指數(shù)定律指數(shù)（由表中查出）R=D1T1=D2T2D=攪拌機(jī)葉輪直徑T=液罐的直徑注射劑階段17—工藝放大攪拌速度是注射劑放大中的最關(guān)鍵參數(shù)。注射劑55階段17—工藝放大n描述0相同攪拌時(shí)間1/2相同的表面運(yùn)動(dòng)2/3相同的質(zhì)量傳遞3/4相同的固體混懸1相同的液體運(yùn)動(dòng)（相同的平均流動(dòng)速度）從小容量到大容量設(shè)備放大時(shí)常用的指數(shù)定律指數(shù)注射劑階段17—工藝放大n描述0相同攪拌時(shí)間1/2相同的表面階段18—工藝驗(yàn)證

Stage18ProcessQualification

工藝驗(yàn)證批是從中試車(chē)間到GMP生產(chǎn)車(chē)間放大的批次，目的是為了對(duì)中試的配方和工藝進(jìn)行微調(diào)，并能及時(shí)的解決在注冊(cè)批生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的問(wèn)題。它的批量為注冊(cè)批的70%，并在GMP條件下按標(biāo)準(zhǔn)的工藝進(jìn)行生產(chǎn)。工藝驗(yàn)證是對(duì)注冊(cè)批的模擬，它也是產(chǎn)品從研發(fā)到生產(chǎn)的技術(shù)轉(zhuǎn)移。階段18—工藝驗(yàn)證

Stage18ProcessQu57階段18—工藝驗(yàn)證1.生產(chǎn)和批量工藝確認(rèn)批應(yīng)GMP生產(chǎn)車(chē)間并用大生產(chǎn)所用的設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)。其原料為QA批準(zhǔn)的供應(yīng)商生產(chǎn)。注冊(cè)批的批量及今后銷(xiāo)售的批量應(yīng)確定（凈批量不少于100,000單位或市場(chǎng)銷(xiāo)售批量的10%）。在生產(chǎn)時(shí)要進(jìn)行混料分析，并對(duì)混料的均勻性建立上下控制限（LCL和UCL)。階段18—工藝驗(yàn)證1.生產(chǎn)和批量58階段18—工藝驗(yàn)證2.生產(chǎn)批記錄，方案及控制準(zhǔn)備主配方及工藝描述與生產(chǎn)員工、QA討論配方，生產(chǎn)工藝，控制參數(shù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)員工和QA應(yīng)對(duì)配方，生產(chǎn)工藝及控制參量進(jìn)行評(píng)估，并由RD,QA,RA及生產(chǎn)部門(mén)簽字RD人員準(zhǔn)備工藝驗(yàn)證方案確定關(guān)鍵的生產(chǎn)步驟以及取樣和檢測(cè)參數(shù)生產(chǎn)中由在線(xiàn)QA獨(dú)立地進(jìn)行取樣分析方法應(yīng)完成驗(yàn)證清潔驗(yàn)證應(yīng)完成生產(chǎn)結(jié)束后，完成工藝驗(yàn)證的報(bào)告

本報(bào)告為產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告的一部分。階段18—工藝驗(yàn)證2.生產(chǎn)批記錄，方案及控制59階段19—穩(wěn)定性研究

Stage19Studyonthestability

批次3批的批量為各為10萬(wàn)單位的量（工藝確認(rèn)批）。包裝與銷(xiāo)售時(shí)的包裝一致。最好同時(shí)對(duì)多種包材進(jìn)行試驗(yàn)，以選一種穩(wěn)定性效果好而價(jià)格低的包材。加速試驗(yàn)1、一般可選擇40℃±2℃、RH75％±5％條件下，進(jìn)行6個(gè)月試驗(yàn)。在試驗(yàn)期間第0、1、2、3、6個(gè)月末取樣檢測(cè)考察指標(biāo)。如在6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化，則應(yīng)在中間條件30℃±2℃、RH65％±5％同法進(jìn)行6個(gè)月試驗(yàn)。2、對(duì)采用半通透性的容器包裝的藥物制劑，如多層共擠PVC軟袋裝注射液，加速試驗(yàn)應(yīng)在40℃±2℃、RH20％±5％的條件下進(jìn)行。階段19—穩(wěn)定性研究

Stage19Studyont60階段19—穩(wěn)定性研究

Stage19Studyonthestability

加速試驗(yàn)

3、混懸劑宜直接采用30℃±2℃、RH65％±5％的條件進(jìn)行試驗(yàn)。

4、對(duì)溫度敏感藥物（需在冰箱中4-8℃冷藏保存）的加速試驗(yàn)可在25℃±2℃、RH60％±5％條件下同法進(jìn)行。

5、需要冷凍保存的藥品可不進(jìn)行加速試驗(yàn)。長(zhǎng)期試驗(yàn)在25℃±2℃、RH60％±10％條件進(jìn)行試驗(yàn)，取樣時(shí)間點(diǎn)在第一年每3個(gè)月末一次，第二年每6個(gè)月末一次，以后每年末一次。對(duì)溫度敏感藥物的長(zhǎng)期試驗(yàn)可在6℃±2℃條件下進(jìn)行試驗(yàn)，取樣時(shí)間同上。時(shí)間

6個(gè)月數(shù)據(jù)可申請(qǐng)臨床研究

12個(gè)月數(shù)據(jù)可申請(qǐng)生產(chǎn)批件(按申報(bào)時(shí)間批準(zhǔn)有效期）階段19—穩(wěn)定性研究

Stage19Studyont61階段20—注冊(cè)批

Stage20Pivotalproduction生產(chǎn)設(shè)備所用的生產(chǎn)設(shè)備必須與銷(xiāo)售的產(chǎn)品所用的設(shè)備完全相同（或原理和操作相同）。批量?jī)襞坎簧儆?00,000單位，或銷(xiāo)售批量的10%,加上2%-5%的生產(chǎn)過(guò)程中的產(chǎn)品損耗。注冊(cè)批的批量可能的范圍為市場(chǎng)銷(xiāo)售批量的10%-100%。階段20—注冊(cè)批

Stage20Pi62階段20—注冊(cè)批注冊(cè)批的包裝注冊(cè)批的包裝應(yīng)與今后銷(xiāo)售的包裝一致。批生產(chǎn)記錄和相關(guān)文件主配方及工藝描述生產(chǎn)員工和QA應(yīng)對(duì)最終的配方，生產(chǎn)工藝，控制參數(shù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，并由

RD,QA,RA及生產(chǎn)部門(mén)簽字。階段20—注冊(cè)批注冊(cè)批的包裝63階段20—注冊(cè)批生產(chǎn)操作對(duì)注冊(cè)批的產(chǎn)品由車(chē)間的員工進(jìn)行操作，在線(xiàn)QA進(jìn)行控制，研發(fā)小組加以輔助。QA審計(jì)QA應(yīng)對(duì)注冊(cè)批生產(chǎn)的全過(guò)程及文件進(jìn)行審計(jì)報(bào)告在生產(chǎn)完成后，準(zhǔn)備好報(bào)告

這個(gè)報(bào)告是產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告中的一部分。階段20—注冊(cè)批生產(chǎn)操作64階段20—注冊(cè)批注冊(cè)批產(chǎn)品用于：正式的生物等效性試驗(yàn)正式的穩(wěn)定性研究(根據(jù)ICH指南)藥政管理部門(mén)對(duì)產(chǎn)品批準(zhǔn)前的檢查(PAI)向藥政管理部門(mén)送檢樣品留樣階段20—注冊(cè)批注冊(cè)批產(chǎn)品用于：65階段21—SFDA現(xiàn)場(chǎng)考核

Stage21CDESiteVisits審計(jì)所有對(duì)產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告支持性的原始記錄審計(jì)與ANDA有關(guān)的生產(chǎn)車(chē)間和實(shí)驗(yàn)室的文件評(píng)閱所有相關(guān)的SOP系統(tǒng)審計(jì)與產(chǎn)品生產(chǎn)和檢測(cè)相關(guān)的質(zhì)量系統(tǒng)(GLP/GMP)評(píng)閱產(chǎn)品與工藝驗(yàn)證方案評(píng)閱生物等效性文件（包括生物等效性方案及報(bào)告，分析驗(yàn)證方案及報(bào)告和受試者的體檢報(bào)告，倫理委員會(huì)的批件，QA審計(jì)報(bào)告及部分HPLC圖譜）審計(jì)穩(wěn)定性的方案和報(bào)告（3個(gè)月的加速試驗(yàn)）審計(jì)原料DMF的公開(kāi)部分審計(jì)原輔料，包材，中間體和成品藥的控制標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法審計(jì)分析方法的驗(yàn)證方案和報(bào)告及清潔驗(yàn)證方案和報(bào)告階段21—SFDA現(xiàn)場(chǎng)考核

Stage21C66階段22提交臨床研究批件申請(qǐng)

Stage22ANDASubmission

臨床前研究完成后，根據(jù)藥物注冊(cè)要求，將完整的蓋有“復(fù)印”章的注冊(cè)文件寄給當(dāng)?shù)氐乃幷芾聿块T(mén)，申請(qǐng)臨床研究批件。注：直接批產(chǎn)產(chǎn)品直接申請(qǐng)生產(chǎn)批件階段22提交臨床研究批件申請(qǐng)

Stage22AN67生產(chǎn)批件申請(qǐng)階段23、臨床研究

23-1、生物利用度研究

23-2、藥代動(dòng)力學(xué)研究、臨床研究階段24、生產(chǎn)批件申報(bào)前工藝驗(yàn)證階段25批準(zhǔn)前的cGMP的審計(jì)(PAI)階段26、生產(chǎn)批件生產(chǎn)批件申請(qǐng)階段23、臨床研究68階段23、臨床研究-1

生物利用度研究生物等效性評(píng)估對(duì)注冊(cè)批產(chǎn)品進(jìn)行在GCP和GLP的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)在試驗(yàn)開(kāi)始前，由QA對(duì)該實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行全面的審計(jì)生物等效性一般用最高的劑量規(guī)格用作參照品的專(zhuān)利藥應(yīng)在今后產(chǎn)品注冊(cè)的國(guó)家和地區(qū)采購(gòu)對(duì)于多劑量規(guī)格產(chǎn)品，如果其配方是按比例遞加的，則不需要對(duì)低劑量規(guī)格的產(chǎn)品做生物等效性，但必須提供低劑量規(guī)格產(chǎn)品在3中不同的pH介質(zhì)中的溶解速率，計(jì)算其f2值，并與專(zhuān)利藥進(jìn)行比較。階段23、臨床研究-1

生物利用度研究生物等效性評(píng)估69階段23、臨床研究-2

臨床研究臨床試驗(yàn)分為I、II、III、IV期。I期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀(guān)察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。II期臨床試驗(yàn)：治療作用初步評(píng)價(jià)階段。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。III期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)的審查提供充分的依據(jù)。試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。IV期臨床試驗(yàn)：新藥上市后應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。。階段23、臨床研究-2

臨床研究臨床試驗(yàn)分為I、II、III70階段24、生產(chǎn)批件申報(bào)前工藝驗(yàn)證

SFDA要求對(duì)產(chǎn)品批生產(chǎn)前的三批產(chǎn)品進(jìn)行驗(yàn)證，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定和可靠。工藝驗(yàn)證通常在SFDA批準(zhǔn)和產(chǎn)品投放市場(chǎng)之間進(jìn)行。若產(chǎn)品獲得SFDA的批準(zhǔn)，工藝驗(yàn)證的產(chǎn)品是可以銷(xiāo)售的，但應(yīng)保證產(chǎn)品在有效期之內(nèi)。階段24、生產(chǎn)批件申報(bào)前工藝驗(yàn)證SFDA要求對(duì)產(chǎn)品71工藝驗(yàn)證對(duì)3批連續(xù)批次的產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證要有詳細(xì)的驗(yàn)證方案，并由QA批準(zhǔn)。3批連續(xù)批次的產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證要在GMP條件下根據(jù)驗(yàn)證方案進(jìn)行。工藝驗(yàn)證報(bào)告要證明產(chǎn)品批次之間的相似性，以及和注冊(cè)批之間的相似性。工藝驗(yàn)證對(duì)3批連續(xù)批次的產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證要有詳細(xì)的驗(yàn)證方案，并72工藝驗(yàn)證參數(shù)顆粒過(guò)篩分析濕法制粒/干法制粒過(guò)篩分析（濕法制粒/干法制粒）壓輪間距（干法制粒）壓輪轉(zhuǎn)速（干法制粒）制粒速度（干法制粒）攪拌速度（濕法制粒）工藝驗(yàn)證參數(shù)顆粒73工藝驗(yàn)證參數(shù)

容器大小

總混速度

總混時(shí)間

壓片速度

預(yù)壓壓力

壓片壓力總混壓片工藝驗(yàn)證參數(shù)容器大小總混速度總混時(shí)間壓片速度預(yù)壓壓工藝驗(yàn)證參數(shù)

混合時(shí)間

溶液溫度

混合速度

噴液速度

翻片速度

噴霧壓力

出口溫度

載片量

噴槍與片劑的距離包衣

包衣液的制備包衣過(guò)程工藝驗(yàn)證參數(shù)混合時(shí)間溶液溫度混合速度噴液速度翻片速工藝驗(yàn)證參數(shù)填充膠囊填充速度工藝驗(yàn)證參數(shù)填充膠囊76工藝驗(yàn)證實(shí)例（片劑）驗(yàn)證工藝取樣位置驗(yàn)證項(xiàng)目測(cè)試項(xiàng)目稱(chēng)量所有原輔料(相同批次只做一次)原輔料物理性質(zhì)粒徑分析堆密度/實(shí)密度預(yù)混高速攪拌制粒機(jī)/三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)混合的時(shí)間，速度含量均勻度堆密度/實(shí)密度制粒高速攪拌制粒機(jī)混合的時(shí)間及速度，切粒的速度，粘合劑的濃度和用量，加漿的時(shí)間及速度，烘干溫度及時(shí)間水分工藝驗(yàn)證實(shí)例（片劑）驗(yàn)證工藝取樣位