類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療進(jìn)展

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療進(jìn)展

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoidarthritis,RA),是一種以慢性、對(duì)稱性、多滑膜關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)的全身性自身免疫性疾病,其發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明確。RA在我國(guó)的發(fā)病率為0.32%~0.36%,因此有一個(gè)十分龐大的患者群[1]。近些年隨著關(guān)于RA認(rèn)識(shí)和研究的加深,一些對(duì)RA的治療方法已經(jīng)取得了比較滿意的臨床療效。

1類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制

1.1遺傳因素＞80%的類風(fēng)濕患者攜帶有被稱為共同表位的人類白細(xì)胞抗原(HLA-DRB1*04)。這些等位基因在HLA-DR分子β鏈表達(dá)高度同源的氨基酸序列[2],是HLA-DRB1抗原結(jié)核槽的主要構(gòu)成序列。與RA有關(guān)抗原通過(guò)分子模擬或模糊識(shí)別機(jī)制與該抗原結(jié)合槽結(jié)合,并被T細(xì)胞受體識(shí)別,激活T細(xì)胞及其下游的自身免疫反應(yīng)。

1.2滑膜中的免疫活性細(xì)胞

1.2.1T細(xì)胞T細(xì)胞是RA滑膜組織中的主要炎性細(xì)胞,其中以CD4占多數(shù),是CD8細(xì)胞的4～14倍。RA滑膜組織中常有大量T細(xì)胞浸潤(rùn),或彌漫性分布、或在血管附近灶狀分布。T淋巴細(xì)胞活化后產(chǎn)生7-干擾素、白細(xì)胞介素2(IL-2)、II-6等,這些細(xì)胞因子刺激巨噬細(xì)胞(旁分泌)和T細(xì)胞(自分泌),分泌產(chǎn)生IL-1、IL-6和腫瘤壞死因子(TNF-α)等致炎因子;另一方面,抗炎因子如可溶性白細(xì)胞介素1受體(slL-1R)、IL-10、IL-11等也被活化產(chǎn)生,只是致炎因子與抗炎因子原來(lái)的平衡被打破,偏向了致炎過(guò)程,導(dǎo)致了關(guān)節(jié)炎癥的發(fā)生[4～6]。

1.2.2B細(xì)胞

目前,認(rèn)為B細(xì)胞直接參與的關(guān)節(jié)炎的免疫反應(yīng)尚且不足。一般認(rèn)為,在接觸抗原后,B細(xì)胞可結(jié)合攝入并處理抗原,再進(jìn)一步遞呈給T細(xì)胞,或者與軟骨表面的免疫復(fù)合物結(jié)合,導(dǎo)致補(bǔ)體被激活,引發(fā)免疫反應(yīng)。此外,B細(xì)胞還可以產(chǎn)生包括類風(fēng)濕因子在內(nèi)的多種自身抗體,甲型滑膜細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的IL-6,或T細(xì)胞產(chǎn)生的IL-2都能刺激其產(chǎn)生。近年的研究證明,類風(fēng)濕患者的外周血中和滑膜內(nèi)的B細(xì)胞呈寡克隆增生,提示B細(xì)胞受抗原驅(qū)動(dòng)的可能性。另一方面,B細(xì)胞作為抗原提呈細(xì)胞也參與RA滑膜炎性的病變[3,7]。

1.3細(xì)胞因子

細(xì)胞因子是一種存在于細(xì)胞外的由多糖蛋白構(gòu)成的小分子多肽,主要包括由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的淋巴因子及單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的單核因子,前者包括IL-2、IL-4、IL-10、TNF-γ、TNF-β等,后者包括IL-1、IL-6、IL-8、TGF-β、GM-CSF、TNF-α等。另外,成纖維細(xì)胞和軟骨細(xì)胞也可產(chǎn)生少量的細(xì)胞因子。許多細(xì)胞因子已被公認(rèn)為是RA炎癥及關(guān)節(jié)損傷的重要介質(zhì),其中,與RA最密切相關(guān)的細(xì)胞因子有

TNF-α、IL-2、IL-6[8,9]。

2類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療

RA治療的目的是緩解關(guān)節(jié)癥狀、延緩病情進(jìn)展、減少殘疾發(fā)生、盡可能維護(hù)關(guān)節(jié)功能、改善患者的生活質(zhì)量[10]。

2.1常規(guī)藥物治療

目前主要治療RA的常規(guī)藥物有:非甾體抗炎藥、慢作用抗風(fēng)濕藥、糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑。美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)2002版類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療指南推薦緩解病情的抗風(fēng)濕藥:羥氯喹(HCQ)、柳氮磺吡啶(SSZ)、甲氨蝶呤(MTX)三聯(lián)方案。此外,口服小劑量糖皮質(zhì)激素(＜10mg/d,或等效劑量的其他藥物),以及局部注射糖皮質(zhì)激素,對(duì)于病情活動(dòng)的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者緩解癥狀非常有效。

2.2中醫(yī)中藥治療中藥抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的活性成分種類繁多,研究發(fā)現(xiàn)它們具有抗菌、抗炎、鎮(zhèn)痛、免疫調(diào)節(jié)等多方面生理活性,對(duì)RA的治療確切、安全、副反應(yīng)少,臨床顯示了一定的潛力和獨(dú)特優(yōu)勢(shì),常用的藥物有雷公藤多甙、青藤總甙等;中醫(yī)的針刺療法和蜂毒療法在治療RA也有一定的療效[11]。

2.3外科治療RA患者經(jīng)過(guò)正規(guī)的內(nèi)科治療病情仍不能控制,或已到了晚期關(guān)節(jié)功能嚴(yán)重障礙的,為了防止病情的進(jìn)一步發(fā)展,改善患者的生活質(zhì)量,可以采用外科治療。常用的方法有人工關(guān)節(jié)置換、關(guān)節(jié)成形、滑膜切除、軟組織松解修復(fù)術(shù)等。人工關(guān)節(jié)置換術(shù)以髖、膝開展最多,技術(shù)最為成熟,一般手術(shù)后10年以上的成功率達(dá)90℅以上,對(duì)改善關(guān)節(jié)功能,提高生活質(zhì)量有非常明確的作用。關(guān)節(jié)成形、滑膜切除、軟組織松解修復(fù)術(shù)如能在關(guān)節(jié)鏡下進(jìn)行,其創(chuàng)傷更小,術(shù)后回復(fù)快,且可重復(fù)手術(shù),效果更佳[12]。

2.4新技術(shù)治療

2.4.1生物制劑近年來(lái),隨著對(duì)RA發(fā)病機(jī)制的逐步認(rèn)識(shí),生物制劑成為抗風(fēng)濕藥物中發(fā)展最為迅猛的新興治療手段之一,全球已有數(shù)十種生物制劑被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。生物制劑根據(jù)其治療機(jī)制的不同,又可分為針對(duì)細(xì)胞因子、黏附分子、HLA分子、T/B細(xì)胞等的靶向治療,其中針對(duì)細(xì)胞因子靶向治療的TNF-α抑制劑是開發(fā)最為成功的生物制劑,全世界已有超過(guò)100萬(wàn)的患者接受該制劑治療。生物制劑較傳統(tǒng)藥物相比較,其優(yōu)勢(shì)在于選擇性針對(duì)免疫反應(yīng)中某一致病因素進(jìn)行靶向治療,不會(huì)產(chǎn)生全身性免疫抑制,且起效迅速,患者耐受性良好[13,14]。

2.4.2造血干細(xì)胞移植(HSCT)

HSCT傳統(tǒng)上用于治療急性白血病、淋巴瘤等危及生命的疾病。隨著技術(shù)方法的不斷成熟和安全性的提高,其適應(yīng)證已擴(kuò)展至其他疾病,成為血液系統(tǒng)疾病、自身免疫疾病和基因缺陷疾病的重要治療手段。已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí),HSCT可從根本上治愈自身免疫疾病。目前從臨床上觀察到HSCT對(duì)RA也是有效的,主要體

現(xiàn)以下幾個(gè)方面:①骨髓遭到破壞的RA患者在接受異體骨髓移植后病情得以緩解;②RA并非一良性的致畸型疾病,其死亡率顯高于正常人群;③合并有其他惡性疾病的RA患者接受自體干細(xì)胞移植后病情獲得明顯改善。HSCT治療RA的機(jī)制可能與免疫細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)有關(guān),因?yàn)镠SCT后機(jī)體會(huì)發(fā)生免疫重建,免疫重建過(guò)程中患者的免疫調(diào)節(jié)可能產(chǎn)生免疫耐受或達(dá)到新的平衡,即對(duì)自身抗原決定簇產(chǎn)生耐受,從而導(dǎo)致無(wú)反應(yīng)性或自身反應(yīng)程度的下降,使RA得以治愈。但由于RA的病因并不是單一的,只要骨髓的微環(huán)境及生存的環(huán)境未改變,RA仍有復(fù)發(fā)的可能,HSCT后RA病情的復(fù)發(fā)可能與以下原因有關(guān):自身反應(yīng)的淋巴細(xì)胞克隆再回輸;自身攻擊的淋巴細(xì)胞克隆繼續(xù)存活;患者原有自身抗原的持續(xù)刺激等,這些問(wèn)題尚有待于更進(jìn)一步研究[15,16]。

2.4.3基因治療基因治療是指為了治療目的將新的遺傳物質(zhì)導(dǎo)入機(jī)體細(xì)胞的療法,其基本思路是將正常的基因轉(zhuǎn)移到受累宿主的細(xì)胞中,使其表達(dá)有功能的基因產(chǎn)物,進(jìn)而糾正分子缺陷,治療或緩解疾病。自1996年7月RA的第l例基因治療關(guān)節(jié)炎的臨床試驗(yàn)在美國(guó)匹茲堡醫(yī)學(xué)中心開始,目前已有200多種基因治療的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中,其中絕大多數(shù)是誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生治療蛋白,而不是替代有缺陷的基因。在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎基因治療中,將細(xì)胞因子基因?qū)腙P(guān)節(jié)中的方法有三種,即間接體內(nèi)基因轉(zhuǎn)移、體內(nèi)基因轉(zhuǎn)移和關(guān)節(jié)內(nèi)直接基因轉(zhuǎn)移[17]。這三種方法在載體安全、基因表達(dá)、持續(xù)時(shí)間上各有其特點(diǎn),研究者可根據(jù)的自己的需要選用?；蛑委熡糜陬愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,雖然在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)都已取得了可