第15講-計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)課件

生物信息學(xué)與藥物設(shè)計(jì)03-06-2016生物信息學(xué)第十五講

1.生物信息學(xué)與藥物設(shè)計(jì)概述DrugDesignProcess藥物研發(fā)模式的改變傳統(tǒng)藥物研發(fā)模式新的藥物研發(fā)模式根據(jù)資料篩選合理的藥理模型化學(xué)合成或從天然產(chǎn)物中人工尋找靶點(diǎn)的識別靶點(diǎn)的證實(shí)先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化臨床評價(jià)投入市場時(shí)間長，花費(fèi)大，藥物作用機(jī)理不明確針對性強(qiáng)，效果好，周期短，研發(fā)投入低生物信息學(xué)與新藥研制人類基因組計(jì)劃、蛋白質(zhì)組計(jì)劃、結(jié)構(gòu)基因組學(xué)的開展，為生物醫(yī)藥研究提供豐富的生物學(xué)信息。在這紛繁復(fù)雜的生物信息中尋找合適的藥物作用靶標(biāo)是生物信息學(xué)的重要目的之一。生物信息學(xué)通過主要在以下幾個(gè)方面為藥物設(shè)計(jì)提供幫助確定與疾病相關(guān)的靶標(biāo)；驗(yàn)證靶標(biāo)的有效性；預(yù)測靶標(biāo)生物大分子的三維結(jié)構(gòu)；確證藥物的作用機(jī)制；預(yù)測藥物的毒性未來的藥物研究過程將是基于生物信息學(xué)（bioinformatics)知識挖掘的過程。數(shù)據(jù)處理和關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)藥物作用對象確定靶標(biāo)分子合理藥物設(shè)計(jì)DrugdiscoveryofpostgenomicsFunctiongenomicsTargetdiscoveryTargetevaluationLeaddiscoveryClinicaltrailLeadoptimizationMarketRationaldrugdesign合理藥物設(shè)計(jì)：Rationaldrugdesign依據(jù)生物化學(xué)、酶學(xué)、分子生物學(xué)、遺傳學(xué)、信息學(xué)以及計(jì)算化學(xué)等學(xué)科的研究成果，針對這些基礎(chǔ)中所揭示的包括酶、受體、離子通道以及核酸等潛在的藥物設(shè)計(jì)靶點(diǎn)，并參考其他類源性配體或天然產(chǎn)物底物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征設(shè)計(jì)出合理的藥物分子，以發(fā)現(xiàn)選擇性作用于某種靶點(diǎn)的新藥。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（Computer-AidedDrugDesign，CADD）計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)將合理藥物設(shè)計(jì)的思路與方法計(jì)算機(jī)化，為合理藥物設(shè)計(jì)提供強(qiáng)有力的基本工具和手段離開計(jì)算機(jī)的輔助，合理藥物設(shè)計(jì)是寸步難行的。CADD是近年來發(fā)展起來的研究與開發(fā)新藥的一種嶄新技術(shù)，以數(shù)學(xué)、藥物化學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)、分子藥理學(xué)、結(jié)構(gòu)化學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)等學(xué)科為基礎(chǔ)，以量子化學(xué)、分子力學(xué)和分子動力學(xué)等為理論依據(jù)，借助計(jì)算機(jī)數(shù)值計(jì)算和邏輯判斷、數(shù)據(jù)庫、圖形學(xué)、人工智能等處理技術(shù)，進(jìn)行合理的藥物設(shè)計(jì)。CADD概念CADD的產(chǎn)生1964年，Hansch建立定量關(guān)系，計(jì)算機(jī)開始介入藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域－計(jì)算功能，非真正意義上的輔助20世紀(jì)70年代，CADD產(chǎn)生－計(jì)算機(jī)科學(xué)的不斷進(jìn)步以及量子化學(xué)、分子力學(xué)、分子動力學(xué)與藥學(xué)學(xué)科的滲透，使計(jì)算機(jī)科學(xué)中的數(shù)據(jù)庫、圖形學(xué)及人工智能廣泛應(yīng)用于藥物分子和生物大分子的三維結(jié)構(gòu)研究，為構(gòu)象分析、二者作用模式認(rèn)定、機(jī)理推測以及構(gòu)效關(guān)系研究等提供了先進(jìn)的手段和方法20世紀(jì)80年代末特別到了90年代，由于生物大分子結(jié)構(gòu)測定技術(shù)和計(jì)算機(jī)技術(shù)的進(jìn)步，CADD快速發(fā)展，日益成熟－CADD已經(jīng)從基礎(chǔ)理論的研究開始過渡到實(shí)際應(yīng)用的階段，各種CADD參與設(shè)計(jì)的藥物已經(jīng)相繼上市或進(jìn)入臨床研究階段國內(nèi)－中國科學(xué)院上海藥物研究所和生物物理研究所、中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)計(jì)算機(jī)分子設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)室CADD的作用大大加速了研制新藥的速度，節(jié)省了新藥開發(fā)工作的人力、物力和財(cái)力，因?yàn)樗鼜睦碚摰慕嵌瘸霭l(fā)，可避免以前研究中一定程度的盲目性，能進(jìn)行直觀的設(shè)計(jì)，指導(dǎo)人們有目的地開發(fā)新藥以美國StructureBioinformaticsInc.(SBI)提供的數(shù)據(jù)為例，平均每個(gè)新靶點(diǎn)需篩選10萬個(gè)化合物，傳統(tǒng)藥物設(shè)計(jì)命中率在0.1～0.01％，而以計(jì)算機(jī)輔助進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)，其命中率可提高到5％～20％，可以減少99.9％的費(fèi)用應(yīng)用CADD成功設(shè)計(jì)出新型藥物的例子很多，eg：治療青光眼的碳酸酶抑制劑多佐拉米（Dorzolamid）、HIV蛋白酶抑制劑類、抗艾滋病藥物扎那米韋（Zanamivir）等，而進(jìn)入臨床研究階段的藥物更多。2.藥物設(shè)計(jì)的基本概念2.1受體結(jié)合部位受體基團(tuán)(receptophore)，受點(diǎn)或結(jié)合部位(bindingsite)——受體中含有的與配體發(fā)生分子間相互作用而結(jié)合的部位,有著十分復(fù)雜的作用和空間特征例:唾液酸苷酶-唾液酸作用模型圖從二氫葉酸還原酶(dihydroflatereductase,DHFR)-甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)復(fù)合物2.2藥物受體相互作用機(jī)制相互作用力契合空間形狀契合誘導(dǎo)契合2.2.1配體-受體的相互作用力和空間形狀的契合腎上腺素能激動α和β腎上腺素受體，而異丙腎上腺素僅能激動β-腎上腺素受體2.2.2配體-受體的誘導(dǎo)契合(induced-fit)誘導(dǎo)契合：Koshland認(rèn)為結(jié)晶狀態(tài)的酶受點(diǎn)形狀與底物的形狀不一定是互補(bǔ)的，在酶（蛋白質(zhì)為柔性結(jié)構(gòu)）和底物相互作用時(shí)，具有柔性或可塑性的酶活性中心受底物的誘導(dǎo)而發(fā)生構(gòu)象的變化，產(chǎn)生互補(bǔ)性的契合，而且這種構(gòu)象的誘導(dǎo)變化是可逆的。手-手套模型Vs鑰鎖模型(剛性結(jié)構(gòu))

疏水鍵、靜電引力、氫鍵和螯合鍵－－主要結(jié)合力靜電斥力和立體位阻使藥物和受體相互排斥蛋白質(zhì)所固有的三維結(jié)構(gòu)，決定這些力的結(jié)合方式和結(jié)合能力蛋白質(zhì)分子中氨基酸殘基維系著活性部位的特異性排列，盡管只有少數(shù)的氨基酸參與特異性結(jié)合，但是遠(yuǎn)離受點(diǎn)的基團(tuán)在決定空間結(jié)構(gòu)中也起一定的作用2.2.3藥物-受體相互作用力的類型和性質(zhì)藥物-受體相互作用力范德華力(vanderWaalsforce,VDW)疏水鍵（hydrophobicbond）氫鍵（hydrogenbond）氫鍵（hydrogenbond）氫鍵（hydrogenbond）離子鍵（ionicbond,ion-ionbond）

——靜電作用（electrostaticinteraction)偶極-偶極相互作用（dipole-dipoleinteraction）

——靜電作用（electrostaticinteraction)誘導(dǎo)偶極作用（induceddipoleinteraction）

——靜電作用（electrostaticinteraction)離子-誘導(dǎo)偶極作用（ion-induceddipoleinteraction)偶極誘導(dǎo)偶極作用（dipole-induceddipoleinteraction)2.2.4立體因素對配體-受體結(jié)合的影2.3藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系（SAR）概念：構(gòu)效關(guān)系（Structure–ActivityRelationship,SAR):

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性之間的關(guān)系－－－藥物設(shè)計(jì)學(xué)的基礎(chǔ)目的：獲得藥物的生物活性與其結(jié)構(gòu)間依賴關(guān)系的規(guī)律，以便能解析和認(rèn)識藥物的作用機(jī)理和作用方式，預(yù)測某一化合物的生物活性意義：可為有效地研究藥物作用規(guī)律以及合理地設(shè)計(jì)新藥提供理論依據(jù)和實(shí)際指導(dǎo)

除了研究藥效學(xué)外，還有藥物代謝動力學(xué)的構(gòu)效關(guān)系（SKR），藥物毒性的構(gòu)效關(guān)系，即結(jié)構(gòu)－毒性關(guān)系（STR），這樣區(qū)別出藥物分子中決定藥效的基團(tuán)（藥效基團(tuán)）和影響藥動學(xué)的結(jié)構(gòu)部分（藥動基團(tuán)）以及毒性基團(tuán)，以便在藥物設(shè)計(jì)的同時(shí)，對藥物的代謝性質(zhì)及毒性加以考慮，為設(shè)計(jì)出高效、低毒、安全的新藥物提供依據(jù)構(gòu)動關(guān)系（structure-pharmacokineticsrelationships,SKR）構(gòu)代關(guān)系（structure-metabolismrelationships,SMR）構(gòu)毒關(guān)系（structure-toxicityrelationships,STR）藥效基團(tuán)、藥動基團(tuán)和毒性基團(tuán)2.3.1藥效基團(tuán)（pharmacophore或biophore）亦稱藥效團(tuán)，指一系列生物活性分子所共有的、對藥物活性起決定作用的結(jié)構(gòu)特征，如氫鍵供體和接納體、正負(fù)電荷和疏水基團(tuán)為典型的結(jié)構(gòu)特征，常見的有雜原子、極性官能團(tuán)、芳香環(huán)，如N、O、OH、COOH等磺胺類抗菌藥的藥效基團(tuán)為對氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)阿片類止痛藥的骨架型藥效基團(tuán)5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）受體拮抗劑的藥效基團(tuán)2.3.2藥動基團(tuán)藥物中參與體內(nèi)藥物的吸收、分布、代謝和排泄（ADME）過程的基團(tuán)，本身不具有顯著的生物活性，只決定藥物的藥動學(xué)性質(zhì)，當(dāng)它和藥效團(tuán)組合就很可能產(chǎn)生一個(gè)療效優(yōu)良的藥物據(jù)統(tǒng)計(jì)，在臨床上進(jìn)行試驗(yàn)研究的化合物中，大約有1/3因?yàn)樗巹訉W(xué)性質(zhì)不適宜而不能發(fā)展成為新藥，在進(jìn)入臨床研究前作ADME評價(jià)，減少藥物開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)藥動基團(tuán)通常是模擬自然界存在的物質(zhì)，如氨基酸、磷酸基、糖基等生物代謝基本物質(zhì)，使藥物分子具有類似天然物質(zhì)被轉(zhuǎn)運(yùn)的性質(zhì)，改變藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)，增強(qiáng)靶向性如氮芥與氨基酸、糖類、甾體、嘌呤、嘧啶或單克隆抗體等結(jié)合，靶向性增強(qiáng)、抗腫瘤活性增強(qiáng)、毒性降低嘧啶氮芥氮芥2.3.3毒性基團(tuán)(toxicophore)藥效基團(tuán)所產(chǎn)生的生物效應(yīng)為毒性反應(yīng)，毒性基團(tuán)往往存在于癌細(xì)胞的化療藥物中，其毒性選擇性越好，則越安全可能致癌基團(tuán)：環(huán)氧化合物和可以生成正碳的基團(tuán)，如芳基、烯基、炔基、環(huán)丙基及含雜原子的類似物N-氧化劑、N-羥胺、胺類及在體內(nèi)能轉(zhuǎn)化為胺的物質(zhì)烷基硫酸酯或磺酸酯-內(nèi)酯和醌類可生成正碳或自由基的某些鹵代烷，含鹵芳烴及含鹵硝基芳烴有助于我們在設(shè)計(jì)新分子時(shí)避免引入一些可能引起毒性、致癌、致突變的基團(tuán)2.3.4藥效構(gòu)象(pharmacophoricconformation)藥物分子與受體結(jié)合時(shí)所采取的實(shí)際構(gòu)象≠最低能量構(gòu)象乙酰膽堿acetylcholine2.3.5定量構(gòu)效關(guān)系（Quantitativestructure–activityrelationshipmodels,QSAR）利用理論計(jì)算和統(tǒng)計(jì)分析工具來研究系列化合物結(jié)構(gòu)（二維結(jié)構(gòu)、三維結(jié)構(gòu)和電子結(jié)構(gòu)）與其生物效應(yīng)（如藥物的活性、毒性、藥效學(xué)性質(zhì)、藥物代謝動力學(xué)參數(shù)和生物利用度等）之間的關(guān)系，結(jié)構(gòu)特征以理化參數(shù)、分子拓?fù)鋮?shù)、量子化學(xué)指數(shù)或結(jié)構(gòu)碎片指數(shù)來表示，用數(shù)理統(tǒng)計(jì)的方法進(jìn)行數(shù)據(jù)回歸分析，并以數(shù)學(xué)模型表達(dá)和概括出量變規(guī)律生物效應(yīng)的大小以產(chǎn)生標(biāo)準(zhǔn)生物效應(yīng)時(shí)藥物的摩爾劑量或摩爾濃度的負(fù)對數(shù)[log(1/C)]來表示標(biāo)準(zhǔn)生物效應(yīng)多采用劑量－效應(yīng)曲線的敏感部位，如IC50（halfmaximalinhibitoryconcentration(IC50)）LD50（"lethaldose,50%"）ED50（50%effectivedose）2.3.6二維定量構(gòu)效關(guān)系（2D-QSAR）20世紀(jì)60年代，Hansch-Fujita發(fā)現(xiàn)活性與疏水參數(shù)、電性參數(shù)和立體參數(shù)相關(guān)，提出Hansch方程:log(1/C)=-k1π2+k2π+k3+k4ES+kS注：C為化合物產(chǎn)生指定生物效應(yīng)物質(zhì)量的濃度；π、、ES分別表示疏水性參數(shù)、電性參數(shù)和立體參數(shù)；k代表各項(xiàng)因素貢獻(xiàn)大小的系數(shù)

二氫吡啶類鈣通道阻斷劑（DHPs）與受體的結(jié)合活性如下：

Log(1/C)=7.566+2.238B1o,m-0.479Lm-1.288B1p+1.948mO，m取代基的最小寬度參數(shù)B1增大可使活性增強(qiáng)，但間位取代基的長度參數(shù)L增大則使生物活性減弱P取代基的長度或最小寬度增加均使生物活性減弱m可有吸電子基團(tuán)，但是m的取代基不宜過大，而對位則不應(yīng)有取代基另有研究表明，o取代基疏水性大、p位疏水性小對生物活性有利，故推測鈣通道阻斷劑與受體結(jié)合的模型如下：2.3.7三維構(gòu)效關(guān)系方法（3D-QSAR）20世紀(jì)80年代中期由Cramer提出，以配體和受體的三維結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，根據(jù)分子的內(nèi)能變化和分子間相互作用能的變化來定量地分析三維結(jié)構(gòu)與生物活性間的關(guān)系。3D藥效基團(tuán)模型三維結(jié)構(gòu)已知的受體，可以分析受體接合部位的作用方式和空間特征，建立起藥物的三維藥效基團(tuán)，并根據(jù)結(jié)構(gòu)和空間互補(bǔ)的原則，能推斷配體的結(jié)構(gòu)和形狀；或根據(jù)已知復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)直接分析藥效基團(tuán)三維結(jié)構(gòu)未知的受體，可以利用分子模型技術(shù)，根據(jù)一系列活性分子的結(jié)構(gòu)信息，進(jìn)行SAR研究，總結(jié)出一些對活性至關(guān)重要的原子和基團(tuán)及其空間關(guān)系，模建3D藥效基團(tuán)模型3D藥效基團(tuán)說明了藥效基團(tuán)單元間的空間關(guān)系，常以各個(gè)點(diǎn)之間的距離、角度或其他幾何量度及其范圍來表示：3D藥效基團(tuán)還能模擬與受體結(jié)合時(shí)的某些特征，比如占有范圍表示了3D藥效基團(tuán)中不能被其他基團(tuán)進(jìn)入的空間部位3.計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（CADD）的基本理論和技術(shù)Computer-AidedDrugDesignComputer-AssistedDrugDesignComputerizedDrugDesigninsilicoDrugDesign利用計(jì)算機(jī)的計(jì)算、邏輯判斷、圖形顯示等功能進(jìn)行合理藥物設(shè)計(jì)---將藥物-受體作用可視化CADD將新藥研發(fā)的周期縮短了0.9年，直接研發(fā)費(fèi)用降低了1.3億美元。應(yīng)用理論方法設(shè)計(jì)并最終進(jìn)入臨床研究的化合物已有40余個(gè)，并有若干成功上市的案例。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的成功實(shí)例：Dorzolamid碳酸酐酶MerckSharp&Dohme(UK)SaquinavirHIV蛋白水解酶Roche(UK)Relenza神經(jīng)氨酸苷酶Biota(Australia)GleevecAbl-酪氨酸激酶Novartis(Basel)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的意義指導(dǎo)有目的地開發(fā)新藥，減少盲目性和偶然性加快研制新藥速度，節(jié)省人力、物力和財(cái)力為研究者提供理論思維形象化的表達(dá)，直觀設(shè)計(jì)，理解和解釋實(shí)驗(yàn)結(jié)果只是輔助性工具，仍需研究者的經(jīng)驗(yàn)判斷和指導(dǎo)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)所依賴的理論和技術(shù)量子化學(xué)(quantumchemistry)1913年Bohr提出：原子中的電子只能處于包含基態(tài)在內(nèi)的定態(tài)上，電子在兩個(gè)定態(tài)之間躍遷而改變它的能量，同時(shí)輻射出一定波長的光，光的波長取決于定態(tài)之間的能量差——量子論量子力學(xué)——研究微觀粒子（電子、原子、分子）運(yùn)動規(guī)律的理論。它用波函數(shù)描寫粒子的運(yùn)動狀態(tài)，以薜定諤方程確定波函數(shù)的變化規(guī)律并對各物理量進(jìn)行計(jì)算量子化學(xué)是一門以量子力學(xué)的基本原理和方法來研究化學(xué)問題的學(xué)科。它從微觀角度對分子的電子結(jié)構(gòu)、成鍵特征和規(guī)律、各種光譜和波譜以及分子間相互作用進(jìn)行研究并藉此闡明物質(zhì)的特性以及結(jié)構(gòu)和性能的關(guān)系等量子化學(xué)可計(jì)算出分子的各種理化參數(shù)，如分子結(jié)構(gòu)、電子分布、易與親電試劑或親核試劑反應(yīng)的部位、系統(tǒng)總能量和各個(gè)軌道的分子信息只適用于計(jì)算分子量較小分子，計(jì)算時(shí)間長分子力學(xué)(molecularmechanics)，力場方法(forcefieldmethod)基于經(jīng)典牛頓力學(xué)方程的一種計(jì)算分子的平衡結(jié)構(gòu)和能量的方法，來研究分子體系的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)：在分子中原子間存在化學(xué)鍵，具有標(biāo)準(zhǔn)的鍵長、鍵角等，分子內(nèi)還存在非鍵相互作用。分子調(diào)整自身構(gòu)象以盡量給出原子位置的最佳排布。由于計(jì)算量小，分子力學(xué)可研究包括成千上萬個(gè)原子的分子體系，包括有機(jī)小分子、生物大分子力場總能量，即分子總能量=鍵合作用+非鍵作用鍵合能的構(gòu)成力場的總能量，即分子總能量Etotal：分子力學(xué)計(jì)算的優(yōu)缺點(diǎn)：可計(jì)算出分子的總能量計(jì)算速度快計(jì)算優(yōu)勢構(gòu)象時(shí)易于陷于局部最小的能量分子動力學(xué)(moleculardynamics)原子在某一時(shí)刻由于運(yùn)動而其坐標(biāo)發(fā)生變化。以原子的牛頓運(yùn)動方程計(jì)算每一原子的位置、作用力和加速度，按照分子瞬時(shí)運(yùn)動狀態(tài)，模擬分子運(yùn)動的過程。分子動力學(xué)在由分子體系的不同狀態(tài)構(gòu)成的系綜中抽取樣本，從而計(jì)算體系的構(gòu)型積分，并以此為基礎(chǔ)計(jì)算體系的熱力學(xué)量和其他宏觀性質(zhì)。計(jì)算時(shí)間短，可模建大分子的結(jié)構(gòu)，給出藥物與靶點(diǎn)作用的信息，計(jì)算結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確性取決于選擇正確的力場和參數(shù)值3.2計(jì)算機(jī)軟硬件計(jì)算機(jī)圖形工作站(graphicworkstation)可用于圖形等方面具有較佳配備的高檔計(jì)算機(jī)，運(yùn)算能力和顯示功能較強(qiáng)特點(diǎn)：高速CPU、高分辨率的彩色顯示器、大容量內(nèi)存、圖形功能強(qiáng)、類似UNIX的操作系統(tǒng)品牌：SiliconGraphicsIncorporated(SGI),SunGraphics,HP-PA,DECAlpha，Apollo，DellSGI?Origin?380064CPUsVisualizationDataArraySupercomputersWorkstationsfuel3.3計(jì)算機(jī)的軟件計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)軟件大多在研究過程中產(chǎn)生的程序的基礎(chǔ)上，由商業(yè)性公司進(jìn)一步作模塊化加工，成為實(shí)用性軟件商業(yè)化軟件都具有漂亮的界面和使用方便的菜單，方便用戶使用。一般有多種可供選購的功能模塊Tripos（軟件基本運(yùn)行平臺，包括分子力學(xué)計(jì)算、分子構(gòu)建等基本功能）Sybyl/Base（基本平臺）Dynamics（分子動力學(xué)計(jì)算工具）QSARwithCoMFA（定量構(gòu)效關(guān)系研究工具）DISCOtech（活性官能團(tuán)預(yù)測，即分析計(jì)算一系列化合物可能的藥效基團(tuán)）MOLCAD（分子表面性質(zhì)顯示工具）FlexX（對接）SYBYLGraphicswindowTextportSoftwareIntroductionMOLCADFlexX（具有快速將配體柔性對接到活性位點(diǎn)的功能）Cscore（提供了評價(jià)配體–受體之間相互作用的多種方法)SiteID（分析和觀察生物大分子內(nèi)部及表面結(jié)合位點(diǎn)的工具）LeapFrog（全新藥物設(shè)計(jì)工具）CONCORD（化合物二維結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化為三維結(jié)構(gòu)的工具)VolSurf（吸收、代謝、分布預(yù)測工具）SiteIDDihydrofolateReductase-withMTXligand3.4藥物的化學(xué)信息三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫實(shí)驗(yàn)測定數(shù)據(jù)－－X射線晶體學(xué)和NMR等理論計(jì)算數(shù)據(jù)－－分子力學(xué)和分子動力學(xué)優(yōu)化，耗時(shí)長軟件直接將二維轉(zhuǎn)化為三維結(jié)構(gòu)，如SYBYL開發(fā)的

CONCORD三維結(jié)構(gòu)的來源：商業(yè)數(shù)據(jù)庫和法人數(shù)據(jù)庫主要的商業(yè)數(shù)據(jù)庫提供商：CAS，Daylight，MDLTheCambridgeStructuralDatabase(CSD)MDL數(shù)據(jù)庫簡介生物活性數(shù)據(jù)庫MDL藥物數(shù)據(jù)報(bào)道數(shù)據(jù)庫（MDDR,MDDR-3D）綜合了大約70,000種候選藥物的結(jié)構(gòu)、生物活性、專利和版權(quán)信息及參考文獻(xiàn)綜合醫(yī)藥化學(xué)三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫（CMC-3D）含有6,700多種化合物，包括它們的二維結(jié)構(gòu)、三維模型以及重要的生化特征。所有這些化合物曾作為藥物試劑進(jìn)行過人體實(shí)驗(yàn)。NCI-3D

美國國家癌癥研究院（NCI）將其測試過的125,000種非專用化合物制成了文本文件。每個(gè)化合物都有CAS登錄號。

合成方法和轉(zhuǎn)化數(shù)據(jù)庫化學(xué)反應(yīng)信息庫是MDL最早的有機(jī)合成反應(yīng)數(shù)據(jù)庫。經(jīng)過50多年的發(fā)展和積累，它包括的反應(yīng)已超過800,000個(gè)。這些反應(yīng)代表著最新的或是已改進(jìn)了的合成方法。有機(jī)合成數(shù)據(jù)庫、綜合雜環(huán)化學(xué)數(shù)據(jù)庫、固相有機(jī)反應(yīng)數(shù)據(jù)庫、代謝數(shù)據(jù)庫、毒性數(shù)據(jù)庫等化學(xué)物質(zhì)源和安全數(shù)據(jù)庫現(xiàn)有化學(xué)品目錄數(shù)據(jù)庫（ACD）包含了供應(yīng)商信息，這些信息涉及240多個(gè)廠家商品目錄的200,000多種不同商用研究等級和數(shù)量的化學(xué)品。

3.5基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)的策略間接藥物設(shè)計(jì)直接藥物設(shè)計(jì)直接藥物設(shè)計(jì)全新藥物設(shè)計(jì):模板定位法原子生長法分子碎片法動力學(xué)算法基于靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的三維結(jié)構(gòu)搜尋間接藥物設(shè)計(jì)

3D-QSAR:假想受點(diǎn)點(diǎn)陣（HASL)

分子形狀分析(MSA）比較分子場分析法（CoMFA）藥效基團(tuán)模型的建立:活性類似物法（AAA）藥效基團(tuán)模型法基于藥效基團(tuán)模型的三維結(jié)構(gòu)搜尋:距離幾何法（DG）等依據(jù)受體受點(diǎn)，在一個(gè)已知的三維數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行搜尋，從而找到與之結(jié)構(gòu)和性質(zhì)互補(bǔ)的配體分子，猶如在服裝店挑選合身的成衣根據(jù)受體受點(diǎn)的形狀和性質(zhì)，利用計(jì)算機(jī)程序計(jì)算和分子圖形顯示直接設(shè)計(jì)其結(jié)構(gòu)互補(bǔ)的激動劑或拮抗劑，恰如量體裁衣定做服裝3.5.1直接法---基于靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)直接藥物設(shè)計(jì)：基于靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的三維結(jié)構(gòu)搜尋首先從與生物活性有關(guān)的靶點(diǎn)入手，闡明靶點(diǎn)的功能、三維結(jié)構(gòu)、內(nèi)源性配基或天然底物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征，以計(jì)算機(jī)輔助展示這些物質(zhì)的受點(diǎn)，然后用各種方法得到選擇性作用于該部位的配基分子受點(diǎn)的確定－－－受體蛋白與小分子配基的互補(bǔ)結(jié)合（空間互補(bǔ)及疏水作用、離子鍵、氫鍵、電荷轉(zhuǎn)移等作用）受點(diǎn)未知，可采用簡單的分子或碎片作為探針來探測配基分子活性部位可能的結(jié)合位置，如GRID活性位點(diǎn)分析法——GRID概念：利用計(jì)算機(jī)人工智能的模式識別技術(shù)，把三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫中的小分子數(shù)據(jù)逐一地與搜尋標(biāo)準(zhǔn)（即提問結(jié)構(gòu)）進(jìn)行匹配計(jì)算，尋找復(fù)合特定性質(zhì)和三維結(jié)構(gòu)形狀的命中結(jié)構(gòu)，從而發(fā)現(xiàn)合適的藥物分子基礎(chǔ)：對接（Docking）受體和配體之間通過能量匹配的空間匹配而相互識別形成分子復(fù)合物，并預(yù)測復(fù)合物結(jié)構(gòu)的操作過程三維結(jié)構(gòu)搜尋對接定義：將小分子配體放置于受體的活性位點(diǎn)處，并尋找其合理的取向和構(gòu)象，使得配體與受體的形狀和相互作用的匹配最佳應(yīng)用：從小分子數(shù)據(jù)庫中搜尋與受體大分子有較好親和力的小分子，進(jìn)行藥理測試，從中發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物軟件：DOCK，Docking，AutoDock，F(xiàn)lexX，F(xiàn)lexiDock對接的方法手工對接根據(jù)操作者的經(jīng)驗(yàn)，在計(jì)算機(jī)上通過顯示的圖像從不同方向作受體和藥物的分子對接，然后經(jīng)能量優(yōu)化得到復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，如InsightII中的Docking模塊自動對接先在受體上找出結(jié)合腔，確定其表面，再將配體置于結(jié)合腔中，根據(jù)受體受點(diǎn)與藥物性質(zhì)和形狀的互補(bǔ)性，調(diào)整受體受點(diǎn)或藥物的構(gòu)象，計(jì)算對接時(shí)各個(gè)取向的受體－藥物相互作用能，進(jìn)行分子動力學(xué)模擬，求得復(fù)合物的全局最優(yōu)結(jié)合構(gòu)象，即得到最佳的對接三維結(jié)構(gòu)搜尋的基本要素三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫（MDDR-3D,NCI、ACD-3D）合理的搜尋標(biāo)準(zhǔn)受體結(jié)構(gòu)已知，直接根據(jù)受體受點(diǎn)的性質(zhì)和形狀反推出互補(bǔ)性配基的特征結(jié)構(gòu)和空間關(guān)系，以此定義提問結(jié)構(gòu)；受體結(jié)構(gòu)未知，可根據(jù)一組活性配基的藥效基團(tuán)模式圖或3D-QSAR分析來定義詢問條件（間接藥物設(shè)計(jì)）搜尋方法該詢問條件從29個(gè)ACE抑制活性類似物中得到，集中了這些化合物共同的理化性質(zhì)和空間特征，以此搜尋22.5萬化合物的數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)96個(gè)命中結(jié)構(gòu)，藥理試驗(yàn)證明這些化合物具有良好的ACE抑制活性，說明圖6-4的搜尋標(biāo)準(zhǔn)是合理的搜尋方法三維幾何搜尋－－－對符合三維幾何限制條件的化合物進(jìn)行打分，如DOCK，F(xiàn)lexX三維相似性搜尋－－－分子不需要與受體受點(diǎn)相匹配，只要相似即可，相似性指數(shù)（較新）柔性構(gòu)象搜尋－－誘導(dǎo)契合，低能構(gòu)象，初篩、精篩，如AutoDOCK大分子三維結(jié)構(gòu)搜尋－－－主要是蛋白質(zhì)，處于起步階段。根據(jù)蛋白質(zhì)的C原子和二級結(jié)構(gòu)因素如-螺旋、-折疊及其之間的距離和角度三維結(jié)構(gòu)搜尋的特點(diǎn)三維結(jié)構(gòu)搜尋方法可以在實(shí)驗(yàn)藥理篩選之前為數(shù)據(jù)庫中的分子作生物活性的可能性預(yù)測，其實(shí)這在進(jìn)行計(jì)算機(jī)輔助藥物篩選，又稱虛擬篩選，它以酶、受體等生物大分子三維圖像代替生物樣品，以數(shù)據(jù)庫化合物結(jié)構(gòu)代替化合物樣品，以對接代替藥理體外篩選，這樣篩選出有效的化合物，可直接購得進(jìn)入生物測試階段，不必在實(shí)驗(yàn)室合成，大大縮短了藥物開發(fā)的時(shí)間，提高了效率。這是一種很實(shí)用的藥物設(shè)計(jì)方法，已有很多成功的例子但由于受體的結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜，用搜尋方法找到配基中藥效基團(tuán)與受體受點(diǎn)在電性和空間上完全吻合的概率非常??；此外該法受到現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫的限制，只能從現(xiàn)有的分子中尋找，無法創(chuàng)造新分子。

DatabaseScreenwithDOCK虛擬篩選(VirtualScreening)FlexXCScoreCombiFlexXFlexS虛擬篩選(VirtualScreening)Top100CrystalVirtualScreening全新藥物設(shè)計(jì)：從頭設(shè)計(jì)（Denovodrugdesign）根據(jù)受體受點(diǎn)與配基之間的互補(bǔ)性，在受體的受點(diǎn)配上基本構(gòu)建塊，然后通過數(shù)據(jù)庫的搜尋和計(jì)算，在構(gòu)建塊上安置合適的原子或原子團(tuán)，得到與受體形狀和性質(zhì)互補(bǔ)的配體三維結(jié)構(gòu)，該法考慮了受體和配體之間相互作用的優(yōu)勢和穩(wěn)定性，要比數(shù)據(jù)庫中搜尋的結(jié)構(gòu)要好，而且得到的先導(dǎo)化合物可能是全新的，不被任何人的偏見所干擾全新藥物設(shè)計(jì)的方法模板定位法（moleculartemplate-directed)）－－在受點(diǎn)用模板構(gòu)建出一個(gè)形狀互補(bǔ)的三維分子骨架，再根據(jù)受體的性質(zhì)把分子骨架轉(zhuǎn)化為具體的分子結(jié)構(gòu)原子生長法（atombuild）－－根據(jù)靶點(diǎn)的性質(zhì)，如靜電、氫鍵和疏水性等，逐個(gè)地增加原子，配上與受點(diǎn)形狀和性質(zhì)互補(bǔ)的分子，基本構(gòu)建塊為原子分子碎片法碎片連接法（linked-fragmentapproach）－－碎片庫+連接子庫，如CAVEAT碎片生長法（fragmentbuild）－－類似于原子生長法-－－基本構(gòu)建塊為合理的碎片，得到的新分子在結(jié)構(gòu)上比較容易接受，所以這一方法成為當(dāng)前全新藥物設(shè)計(jì)的主流。生長連接全新藥物設(shè)計(jì)的特點(diǎn)與不足全新藥物設(shè)計(jì)的思想和方法是在最近十幾年才出現(xiàn)的，但是發(fā)展非常迅速，顯示出極大的優(yōu)越性配體結(jié)構(gòu)可能是全新的，不受現(xiàn)有知識的約束,也不受人的思維束縛有時(shí)會是一些“超級分子”，雖然能和靶點(diǎn)很好的結(jié)合，但由于含有太多的原子種類或過多的化學(xué)鍵類型，缺乏合理性和實(shí)用性類藥性:RuleofFiveC.A.Lipinski'sRuleofFive(Lipinski五規(guī)則)

①氫鍵給體（連接在N和O上的氫原子數(shù)）數(shù)目<5；

②氫鍵受體（N和O的數(shù)目）數(shù)目<10；

③相對分子質(zhì)量<500；

④脂水分配系數(shù)logP

<5。

組合化學(xué)（combinatorialchemistry)組合化學(xué)是一門將化學(xué)合成、組合理論、計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)及機(jī)器人結(jié)合為一體的技術(shù)。它根據(jù)組合原理在短時(shí)間內(nèi)將不同構(gòu)建模塊以共價(jià)鍵系統(tǒng)地、反復(fù)地進(jìn)行連接，從而產(chǎn)生大批的分子多樣性群體，形成化合物庫(Compound-library)；然后，手段對化合物庫進(jìn)行篩選、優(yōu)化，得到可能有目標(biāo)性能的化合物結(jié)構(gòu)的科學(xué)。3.5.2間接藥物設(shè)計(jì):基于配體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)間接藥物設(shè)計(jì):基于配體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)3D-QSAR方法藥效基團(tuán)模型方法對一系列活性化合物作3D-QSAR分析，對構(gòu)象分析總結(jié)出一些對活性至關(guān)重要的原子和基團(tuán)及其空間關(guān)系，反推出與之結(jié)合的受體的立體形狀、結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，推測得到靶物質(zhì)信息，即虛擬受體模型，以此來設(shè)計(jì)新的配體基于藥效基團(tuán)模型的三維結(jié)構(gòu)搜尋方法以藥效基團(tuán)模型為提問結(jié)構(gòu)來搜尋小分子三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫從而得到新的配體，該法建立在3D-QSAR和藥效基團(tuán)模型方法的基礎(chǔ)上4.CADD應(yīng)用實(shí)例第一個(gè)SBDD方法設(shè)計(jì)的新藥碳酸酐酶抑制劑Dorzolamide

(治療青光眼疾病)于1994年上市Wellcome公司用CADD方法設(shè)計(jì)的5－HT1D受體激動劑311C90(治療偏頭痛)

，進(jìn)入三期臨床研究美國Eli

Lilly公司開發(fā)的第一個(gè)高效、高選擇性人體非胰腺分泌型磷脂酶抑制劑LY311727,進(jìn)入臨床研究4個(gè)已上市的HIV-1蛋白酶抑制劑類藥物的研制過程中，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)起了重要作用2個(gè)凝血酶抑制劑已進(jìn)入臨床研究Glaxo開發(fā)的唾液酸酶抑制劑4-胍基Nen5Ac2en

(抗感冒藥物)進(jìn)入臨床研究嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑B3X-34-治療牛皮癬，進(jìn)入臨床三期治療糖尿病藥物(醛糖還原酶抑制劑)上市靶標(biāo)NS3-NS4AEGFRNS3-NS4A鉀離子通道鉀離子通道乙酰膽堿酯酶分泌酶MMPFKBP12BCL-2磷脂酶A2國內(nèi)藥物設(shè)計(jì)部分成功的例子疾病丙型肝炎腫瘤丙型肝炎心率失常心率失常老年性癡呆老年性癡呆腫瘤神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤關(guān)節(jié)炎完成單位北京大學(xué)北京大學(xué)北京大學(xué)上海藥物所上海藥物所上海藥物所上海藥物所上海藥物所軍科院藥物所軍科院藥物所北京大學(xué)研究方法虛擬篩選虛擬篩選藥效團(tuán)模型3D-QSAR虛擬篩選從頭設(shè)計(jì)虛擬篩選虛擬篩選虛擬篩選ZBG設(shè)計(jì)從頭設(shè)計(jì)虛擬篩選3D-QSARA3DmodelofSARS_CoV3CLproteinase

anditsinhibitorsdesignbyvirtualscreeningsevereacuterespiratorysyndrome(SARS)GenomicsequencingandbioinformaticsanalyseshaveaddressedtheimportantproteinsthatmaybeassociatedwiththeSARScoronaviruse(SARS_CoV)infection,includingthepolymerase,thespike(S)glycoprotein,theenvelope(E)Protein,themembrane(M)protein,thenucleocapsid(N)protein,andthe3C-like(3CL