卵巢惡性腫瘤的化療課件

卵巢惡性腫瘤的化療

女性生殖系統惡性腫瘤的全球發(fā)病情況

WorldwideStatistics1

Ferlay

etal.GLOBOCAN2000IARC,WHO2001(www.dep.iarc.fr)

新病例死亡病例Cervical470,000230,000（49%）Endometrial188,00045,000（20%）Ovarian190,000114,000（60%）卵巢惡性腫瘤

2002年，全球約有20.4萬左右的卵巢癌新發(fā)病例；

2008年，美國的卵巢癌新發(fā)病例數為2.16萬，而死亡病例數高達1.55萬；歐洲，卵巢癌導致的死亡人數相當于宮頸癌和子宮內膜癌所致死亡人數的總和；中國目前尚缺乏準確的卵巢癌發(fā)病率及死亡率資料。

組織病理學分類漿液性腫瘤粘液性腫瘤子宮內膜樣腫瘤透明細胞腫瘤Brenner腫瘤未分化腫瘤混合性上皮腫瘤卵巢外腹膜癌上皮性腫瘤性索間質腫瘤顆粒細胞瘤（幼稚型、成人型）泡膜細胞瘤脂質細胞瘤睪丸母細胞瘤兩性母細胞瘤無性細胞瘤胚胎性癌（混合性、成熟型、未成熟型）畸胎瘤絨毛膜癌內胚竇瘤胚外中胚葉癌生殖細胞腫瘤占卵巢惡性腫瘤的90%StageI:腫瘤局限于卵巢StageII：腫瘤局限于盆腔StageIII:

腫瘤局限于腹腔或腹膜后淋巴結StageIV:遠處轉移

肝表面轉移---III期肝實質轉移---IV期卵巢癌分期早期卵巢癌的化療早期卵巢癌的復發(fā)率低危型（IA或IB，G1或G2）

5-10％高危型（IC，II，G3，透明細胞癌）

30-40％FIGO，NCCN指南

Ia和Ib期，分化1級：全面分期手術后，可考慮不化療

Ia和Ib期，分化2級：觀察或化療（爭議）

Ia和Ib期，分化3級：3-6療程以鉑類為主的聯合化療

Ic和II期：3-6療程以鉑類為主的聯合化療Q1.聯合化療是否比單獨使用順鉑或卡鉑好？Q2.化療療程數？Q3.輔助治療是否能明顯提高生存率？GOG157：Carbo/Taxol治療早期卵巢癌的研究（RCT）

JBelletal.Gynecol

OncolJuly2006早期427例Taxol175mg/m2+CarboAUC7.53療程與6療程的比較中位隨訪時間：6.8年結果：復發(fā)率6療程組低24％（與3療程組相比，p=0.18）

5年內估計復發(fā)的概率25.4％vs

20.1%

兩組死亡率相似

結論：6療程TP化療不能顯著改變高危早期卵巢癌的復發(fā)率，但毒性更大IA-IB期,G3;IC；透明細胞癌；II期（完全切除）三藥方案對早期卵巢癌的生存無益三藥方案的毒性明顯增加中晚期上皮性卵巢癌的化療一線治療根據腹腔內轉移灶的大小對III期再分為IIIa、IIIb、IIIc腹膜后淋巴結轉移影響分期肝表面和肝實質轉移分屬III期和IV期

StageIII:局限于腹腔

StageIV:遠處轉移晚期卵巢癌的治療原則

－－－手術和化療相結合的綜合治療

新輔助化療NeoadjuvantChemotherapy

腫瘤細胞減滅手術Cytoreductionsurgery

術后輔助化療Primarychemotherapy

鞏固和維持治療ConsolidationtherapyNACT辯論專場新輔助化療的利與弊正方反方比利時

Vergote美國

Chi加拿大

Hoskins德國

duBois2010IGCS會議（布拉格）

UPFRONTSURGERYVSNEOADJUVANTCHEMOTHERAPYINADVANCEDEPITHELIALOVARIANCARCINOMA(EOC):

ARANDOMIZEDSTUDY直接手術或3程新輔助化療后再手術(隨機)139例ⅢC和Ⅳ期（僅限胸水陽性）卵巢癌隨訪42月（印度，Kumar，

摘要號94）兩組的復發(fā)率、PFS和OS均無差別新輔助化療組手術滿意減瘤率顯著高于直接手術組，且術中失血較少、術后感染較少、手術時間較短、住院時間較短、生活質量更好。PDS(n=68)NACT-IDS(n=71)理想腫瘤細胞減滅術22.6%84.5%出血642.8ml428.3ml術后感染13.2%1.41%手術時間89.2min75.4min住院時間11.8d7.6dQOL評分95113PFS15mo15moOS39mo41mo

新輔助化療vs.初始手術治療晚期卵巢癌IIIC或IV期上皮性卵巢癌，輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌(n=718)初始腫瘤細胞減滅術＋術后以鉑類為基礎的化療(至少6個周期)以鉑類為基礎的新輔助化療(3個周期)＋間歇性腫瘤細胞減滅術＋術后以鉑類為基礎的化療(至少3個周期)隨機主要研究終點

OS次要研究終點

AE

QoLPFS研究中期結果60個研究中心，718名晚期卵巢癌患者入組329名入組PDS：接受初次減瘤術后，再行6周期化療339名入組IDS：接受3周期化療后，行中間性減瘤術中位隨訪時間：4.8年VergoteCG,et.al.IGCS,Bangkok,ThailandOctober25–28,2008(abs.)中期結果：術后死亡率2.7%0.6%VergoteCG,et.al.IGCS,Bangkok,ThailandOctober25–28,2008(abs.)VergoteCG,et.al.IGCS,Bangkok,ThailandOctober25–28,2008(abs.)中期結果：不良反應7%1%發(fā)生出血的患者比例中期結果：不良反應2.4%0.3%血栓發(fā)生比例VergoteCG,et.al.IGCS,Bangkok,ThailandOctober25–28,2008(abs.)新輔助化療vs.初始手術治療VergoteIetal,NEnglJMed2010,363:943-53特征

直接手術組

新輔助化療組分期:IIIC/IV/其它

(%)76.5/22.9/0.675.7/24.3/0殘留腫瘤

(%)

無19.451.2

1-10mm22.229.5

11-20mm11.75.8

>20mm41.311.9

未記錄5.41.7結果（AE）PDS(n=336)NACT-IDS(n=334)術后死亡

（<28d）2.5%0.7%出血

G3-47.4%4.1%感染8.1%1.7%靜脈并發(fā)癥2.6%0胃腸道瘺1.00.3尿瘺0.30.3結果（OS,PFS）VergoteIetal,NEnglJMed2010,363:943-53OSＮＡＣＴＰＤＳOS30m29mHR(95%CI)0.98(0.84-1.13)PFS12m12mHR(95%CI)1.01(0.89-1.15)ＰＤＳＮＡＣＴ新輔助化療vs.初始手術治療FIGO分期、WHOPS、組織學分型、是否存在腹水，兩組的生存沒有差異最大轉移瘤的大小：VergoteIetal,NEnglJMed2010,363:943-53對于大塊型IIIC或IV期卵巢癌患者，新輔助化療后間歇性腫瘤細胞減滅術的療效不差于初始細胞減滅術+術后化療。PFS與OS無顯著差異，但可顯著降低手術風險。無論是初始手術或新輔助化療后進行間歇性細胞減滅術，完全切除所有可見腫瘤是最重要的目標?！皩Ψ制诘陀贗IIc期或小病灶的IIIc期卵巢癌患者，不建議采用新輔助化療”VergoteIetal,NEnglJMed2010,363:943-53結

論上皮性卵巢癌/輸卵管癌/原發(fā)性腹膜癌（OV-1）腹部或盆腔檢查時發(fā)現可疑的/可觸及的盆腔腫塊和/或腹水、腹脹、和/或有膨隆、盆或腹部疼痛、進食困難或很快出現飽腹感或尿路癥狀（尿急或尿頻），但沒有明顯的其他惡性腫瘤考慮家族史評估（見NCCN遺傳/家族高風險評估指南和NCCN結直腸癌篩查指南）腹部/盆腔檢查如有臨床指征，行消化道檢查超聲和/或如有臨床指征行腹部/盆腔CT檢查胸片CA-125或其他腫瘤標志物全血細胞計數肝功能等生化檢查考慮家族史評估（見NCCN遺傳/家族高風險評估指南和NCCN結直腸癌篩查指南）超聲或如有臨床指征行腹部/盆腔CT檢查胸片胸部影像學檢查CA-125或如有臨床指征檢查其他腫瘤標志物全血細胞計數肝功能等生化檢查既往病理切片復核初始治療剖腹探查/全子宮/雙附件切除術，同時進行全面分期；或單側附件切除術（如患者要求生育，經全面分期術后適用于所有分化程度的臨床1A至1C期患者）或如果是臨床II、III或IV期，可行細胞減滅術或部分不適合手術的III/IV期患者（經細針穿刺、活檢或腹水穿刺確診），可考慮新輔助化療/中間性細胞減滅術見結果和初始治療（OV-2）臨床表現檢查見病理分期（OV-3）經既往手術或組織活檢（細胞病理學）確診上皮性卵巢癌/輸卵管癌/原發(fā)性腹膜癌（OV-2）初始治療結果見病理分期(OV-3)既往手術不徹底和/或分期不全面：1．存留子宮2．存留附件3．大網膜未切除4．分期記錄不全面5．有可能切除的殘留腫瘤病灶疑為IA或IB期，1級如考慮觀察II、III、IV期手術分期6個周期化療或完成手術分期疑為IA或IB期，2級疑為IA或IB期，3級IC期疑有殘瘤灶考慮沒有殘瘤灶考慮殘瘤灶仍可切除細胞減滅術手術分期完成手術分期疑有殘瘤灶考慮沒有殘瘤灶完成手術分期6個周期化療或完成手術分期既往手術切除充分且分期全面總共6~8個周期化療3~6個周期化療后考慮完成手術、術后再予化療考慮殘瘤灶無法切除總療程：6-8個NCCNv2011腳注C：標準建議應該包括由婦科腫瘤醫(yī)生對患者所做的評估。已發(fā)表的資料顯示由婦科腫瘤醫(yī)生實施的初次評估和細胞減滅術可使患者生存受益。接受新輔助治療手術評估的患者，在被認定為不可手術之前，應當由一位有過fellowship訓練資歷的婦科腫瘤醫(yī)生診視過。

“Patientsbeingevaluatedforneoadjuvantsurgeryshouldbeseenbyafellowship-trainedgynecologistoncologistpriortobeingconsideredanonsurgicalcandidate.”臨床上對卵巢癌應用新輔助化療的建議主要用于不適合手術或首次手術殘瘤灶無法滿意切除的病例NACT

和中間性細胞減滅術可作為晚期卵巢癌的一種治療選擇新輔助化療后使卵巢癌理想減滅術的比例明顯提高新輔助化療可以鑒別患者是否原發(fā)耐藥RCT研究的結果提示新輔助化療沒有明顯改善卵巢癌患者的生存

晚期卵巢癌的治療原則

－－－手術和化療相結合的綜合治療

新輔助化療NeoadjuvantChemotherapy

腫瘤細胞減滅手術Cytoreductionsurgery

術后輔助化療Primarychemotherapy

鞏固和維持治療Consolidationtherapy晚期卵巢癌化療的III期臨床試驗（GOG）052 CAPvsCP093 32P(IP)vs

Obs(PathCR)097 CisplatinDoseIntensity(DI)104 IP-Cisplatin

vsIV-Cisplatin111 Cisplatin-Paclitaxel

vs

Cisplatin-Cyclophosphamide114 Carboplatin(AUC9)IP-Cisplatin-Paclitaxel132 SequentialSingle-AgentvsCombination152 IntervalCytoreduction158 Carboplatin-Paclitaxel(3h)vs

Cisplatin-Paclitaxel(24h)162 24hvs96hPaclitaxelwithCisplatin164 ABMTConsolidation172 IP-Cisplatin&IP-Paclitaxel

vsIV178 PaclitaxelConsolidation182 Carbo-Paclitaxel&Gemcitabine,Topotecan,PEG-Lipo-Dox212 PaclitaxelandPG-PaclitaxelConsolidation218 Carbo-Paclitaxel+/-Bevacizumab1981200619962000TP方案替代CP方案成為晚期卵巢癌一線化療首選GOG111(N=410)Ⅲ-Ⅳ期環(huán)磷酰胺750mg/m2順鉑75mg/m2泰素135mg/m2(24h)順鉑75mg/m2VSORR:73%60%p=0.01CR:51%31%p=0.01PFS:18mo13mo<p=0.001OS:

38mo

24mo<p=0.001毒性:泰素/順鉑組有較多的血液學毒性和神經毒性，但毒性可控OV10(N=688)Ⅲ-Ⅳ期環(huán)磷酰胺750mg/m2順鉑75mg/m2泰素175mg/m2(3h)順鉑75mg/m2ORR:77%66%p=0.01CR:50%36%p=0.01PFS:16.6mo12mop=0.0005OS:35mo25mop=0.0016毒性:泰素/順鉑組有較多的血液學毒性和神經毒性，但毒性可控VSJNatlCancerInst2000;92:699–708McGuire,etal.NEnglJMed1996334:1-6卡鉑/紫杉醇vs.

順鉑/紫杉醇JCO2003;21:3194CDDP75mg/m2Taxol135mg/m2(24h)OptimalStageIIIOvarianCancern=792PFS19mos.17mos.19mos.21mos.OS44mos.43mos.49mos.57mos.

NS

NS

NS

NSJNCI2003;95:1320CarboplatinAUC7.5

Taxol175mg/m2(3h)GOG158CDDP75mg/m2Taxol185mg/m2(3h)StageIIB-IVOvarianCancern=798CarboplatinAUC6

Taxol185mg/m2(3h)AGOOVAR-3CDDP-Paclitaxel(24-h)(n=400)median48.8mCarbo-Paclitaxel(3-h)(n=392)median56.7mAdjustedCoxanalysisHR0.86(95%CI0.71–1.04)GOG158TC方案成為晚期卵巢癌一線化療的“標準”方案AGO-GINECO:TP+/-EPaclitaxel175mg/m2

CarbolatinAUC=5CarbolatinAUC=5Paclitaxel175mg/m2Epirubicin

60mg/m2上皮性卵巢癌

IIB-IV期術前無治療心臟情況評估Open: Nov-97Closed: Feb-00Accrual: 1282例(可評價)IIIDuBois,etal.JClinOncol

24:1127-1135,2006x6x6Carbo-Paclitaxel+Epirubicin(n=647)Median=45.8mCarb

o-Paclitaxel(n=635)Median=41.0mAdjustedHR=0.93(95%CI,0.81to1.08)p=0.3652)AGO-GINECO:TP+/-ENSGO-EORTC-NCIC-GEICO:TP+/-EpirubicinCarbo-Paclitaxel+EpirubicinMedian=17.2mCarbo-PaclitaxelMedian=16.3mAdjustedHR=0.95(95%CI,0.80to1.12)p=0.52(N=887)MITO:TP+/-TopotecanPaclitaxel-CarboplatinPaclitaxel-Carboplatin-TopotecanHR0.977(95%CI0.715-1.33)P=0.5058WilcoxonGOG0182-ICON5RANDOMIZEx8CarboplatinAUC5(d1)Paclitaxel175mg/m2(d1)Doxil30mg/m2(d1,everyothercycle)IIIx8CarboplatinAUC6(d1)Paclitaxel175mg/m2(d1)ICarboplatinAUC6(d1)Paclitaxel175mg/m2(d1)x4x4CarboplatinAUC6(d8)Gemcitabine1g/m2(d1,8)Vx4CarboplatinAUC5(d3)Topotecan1.25mg/m2(d1-3)IVx8CarboplatinAUC5(d1)Paclitaxel175mg/m2(d1)Gemcitabine800mg/m2(d1,8)IIGOG0182-ICON5:總生存MedianOSandHR(95%CI)40.01.00040.40.978(0.838-1.141)42.80.972(0.832-1.136)39.11.068(0.918-1.244)40.21.035(0.888-1.206)OV.16:研究設計拓撲替康/順鉑（4周期）序貫泰素/卡鉑（4周期）

N=410泰素/卡鉑（8周期）

N=409RIIB-IV期卵巢癌N=819分層因素:年齡≤65VS>65;

無減瘤手術vs

無/小殘留灶HoskinsPJ,etal,ASCO2008Abstract#5505分層BestResponse:

PatientswithMeasurableDiseaseTopo+DDP/TC組N=196TC組N=193No.Pts%No.Pts%CR6167.9%7277.2%PR7277SD3123PD178IN1513P-value0.04P-valueadjustedforstratificationfactors0.08OV.16:兩組無疾病進展生存率相似HoskinsPJ,etal,ASCO2008Abstract#5505OV.16:兩組生存質量評分相同HoskinsPJ,etal,ASCO2008Abstract#55053個月時CA125正常率Topo+DDP/TC組TC組基線

CA125值Median(range)212(4.4-24.234)217(4.0-19.424)例數★(n=308)%例數★(n=294)%3個月時CA125正常15951.618663.3Pvalue(adjusted)0.0073個月CA125轉陰率有可能成為評價治療有效/失敗的重要指標★基線CA125升高的病人HoskinsPJ,etal,ASCO2008Abstract#55051998年1月～2003年12月，Ⅲ、Ⅳ期原發(fā)性上皮性卵巢癌142例，中位年齡52歲（24歲～76歲）。3程化療后CA125水平例數中位生存期（月）3年生存率（%）5年生存率（%）正常7776.8084.0856.44升高4823.6741.6715.17初治患者3程化療后CA125水平與生存的關系P=0.0001中華婦產科雜志2008,43(10):732-736FIGO指南

標準方案---TP6療程

Paclitaxel175mg/m2+

CaboplatinAUC6

Docetaxel75mg/m2+CaboplatinAUC5

Paclitaxel135mg/m2+DDP75mg/m2

Paclitaxel175mg/m2+DDP75mg/m2

卵巢癌患者早期多無明顯癥狀，多數患者就診時已有腹腔內廣泛轉移

StageIII:局限于腹腔

StageIV:遠處轉移晚期卵巢癌腹腔化療50s，腹腔化療開始用于治療惡性腹水腹腔化療的優(yōu)勢：腹腔藥物濃度高（鉑類10～20倍，紫杉醇1000倍）延長藥物體內半衰期三項大型隨機對照研究（RCT）1996年GOG104/SWOG85012001年GOG114/SWOG92272006年GOG172分別使患者總生存時間（OS）延長8，11，16個月卵巢癌腹腔化療GOG104/SWOG8501(1996)N＝546，滿意的腫瘤細胞減滅術后對照組：CTX（600mg/m2）＋順鉑（i.v.100mg/m2）

研究組：CTX（600mg/m2）＋順鉑（i.p.100mg/m2）中位生存時間（OS）:

研究組vs

對照組=49vs41月，延長8個月，P＜0.05完全緩解率（cCR）

研究組vs

對照組=47％vs31％P＜0.05腹腔化療組毒副反應較靜脈化療低首次證實腹腔化療生存期優(yōu)于靜脈化療AlbertsDS.NEnglJMed1996;335:1950–5.GOG114/SWOG9227（2001）N=462，滿意的腫瘤細胞減滅術后對照組

紫杉醇(i.v.135mg/m2)+

順鉑(i.v.75mg/m2)×6

研究組

卡鉑(i.v.AUC9)×2周期，紫杉醇(i.v.135mg/m2)+

順鉑(i.p.100mg/m2)×6腹腔給藥組靜脈給藥組PFS2822（P＜0.05）OS63延長11個月52（P＝0.05）毒副反應顯著增加較輕MarkmanM.JClin

Oncol2001;19:1001–7.

Cisplatin75mg/m2Paclitaxel135mg/m2(24h)Cisplatin100mg/m2

IPd1Paclitaxel135mg/m2(24h)IVd1Paclitaxel60mg/m2

IPd8

上皮性卵巢癌

III期

滿意減滅術

術前無治療

選擇性二探

Open: 23-Mar-98Closed: 29-Jan-01Accrual: 415例

(可評價)IIIArmstrong,etal.NEJM354:34-43,2006GOG172GOG172:Grade3-4ToxicityGOG172:治療療程83%42%GOG172結論：靜脈內紫杉醇聯合腹腔內順鉑和紫杉醇可改善滿意減滅術后III期卵巢癌患者的生存。Arm1（IV組）Arm2（IP組）中位PFS（p=0.05）18.3月23.8月中位OS（p=0.03）49.7月65.6月毒副反應（p<0.001）少多生活質量（3-6周）明顯差生活質量（1年）無差別GOG172

CDDP(IV)Paclitaxel(IV)(n=210)Armstrong,etal.NEJM354:34-43,2006IP組IV組IP組OS提高15.9個月，PFS提高5.5個月《GynecologicOncology》述評（2006）

雖然三項RCT顯示IP延長生存期，但兩項RCT(GOG114,GOG172)毒性反應較重，且對照組方案選擇不當，應用了過時的順鉑紫杉醇方案。三項RCT的研究組鉑類藥物劑量強度和累積劑量均高于標準順鉑紫杉醇方案，雖然以往的研究顯示鉑類劑量強度并不影響生存期，但缺乏前瞻性RCT證實。腹腔化療費時，靜脈途徑卡鉑紫杉醇化療全部療程僅需要6次方便的門診治療，而GOG172中IP化療1個療程患者需要第1天24小時紫杉醇給藥，第2天腹腔順鉑化療，且需水化、止吐治療，第8天再腹腔紫杉醇化療.由于IP化療毒性反應嚴重，GOG114中20％的腹腔化療組患者只能接受2個療程以下的腹腔化療，GOG172中僅42％患者完成既定的6個療程化療.RFOzols.GynecologicOncology,103:1-6.2006腹腔化療META分析8項一線腹腔化療RCTN=1819結果：腹腔化療組

PFS延長，HR=0.79;95%CI:0.69－0.90OS延長，

HR=0.79;95%CI:0.70－0.90

平均死亡風險降低21%JaabackK．CochraneDatabaseSystRev.2006(1):CD005340SGO聲明（2006）：持中間立場在臨床試驗之外臨床應用腹腔化療必須注意以下幾個問題腹腔化療僅適用于取得滿意手術結果的晚期患者，殘存腫瘤應?1cm。雖然已有強力證據表明腹腔化療延長中位OS，但是否意味著提高治愈率尚不明確。目前還沒有“標準”IP方案。IP劑量強度和毒性大于靜脈化療，體質不良者不易耐受IP化療。因此，選擇IP化療應該個體化，并考慮患者意愿。IP化療存在技術問題，如置管、導管維護、并發(fā)癥處理（堵塞、感染、腹痛、腸管損傷）。因此，腹腔化療應由有經驗的腫瘤醫(yī)師實施。SGO支持進一步積累臨床研究資料，以最后確定高效低毒的腹腔化療方案1級2級3級IA或IB期觀察或靜脈用紫杉類/卡鉑3~6個周期靜脈用紫杉類/卡鉑3~6個周期IC期，1、2、或3級靜脈用紫杉類/卡鉑3~6個周期見監(jiān)測/隨訪（OV-5）對于已行滿意細胞減滅術（<1cm）的III期患者（1類）和II期患者給予腹腔化療或靜脈紫杉類/卡鉑方案共6~8周期（1類）根據腫瘤的緩解狀況選擇性地對部份病例行手術切除見第二次輔助治療（OV-4）II期III期IV期病理分期初始化療/初始輔助治療觀察NCCN指南

1980年，Sparatt

等設計了腹腔熱灌注化療，并用于臨床治療1例腹膜假性粘液瘤將局部熱療與腹腔灌注化療結合起來綜合利用兩者的協同作用有效地清除游離癌細胞及作用微小病灶腹腔熱灌注化療vandeVazart

(1998)體外研究：熱療與DDP聯合較單獨使用任何一種方法提高了殺死腫瘤細胞的能力,并且對于耐藥細胞幾乎和親代細胞有同樣的效果在DDP的耐藥細胞系中，與單獨使用DDP相比,熱療與DDP聯用的細胞內DDP-DNA加合物形成明顯增加這種加合物正是決定細胞毒作用的重要因素Stelleretal.(1999)對6例殘留癌灶(≤5mm)的上皮性卵巢癌患者800～1200mg/m2卡鉑腹腔內給藥灌注90分鐘使腹腔內溫度達到41～43℃結果腹腔內卡鉑峰濃度為血漿的8～15倍循環(huán)中有活性的游離鉑濃度相對較低可提高療效，減輕全身毒性反應

與熱療發(fā)揮協同作用的藥物C.Williamhelm.TheOncologist2009;14:683–694.

腹腔熱灌注化療治療卵巢癌的溫度各研究機構報道的灌注溫度從40～45℃不等需考慮不同藥物在不同溫度下的協同效應：

41～43℃時DDP與熱療的協同效應較為理想

43℃條件下腫瘤細胞對MMC的攝取量可增加78%概

述Weiling,Zhang.ChineseJournalofWomanandChildHealthResearch.19（5）2008.C.Williamhelm.TheOncologist2009;14:683–694.細胞減滅術聯合腹腔熱灌注化療治療卵巢癌腹膜廣泛轉移DiGiorgioA,,et.al;Cancer2008;113:315–25.研究概況前瞻性、單中心（Italy）、非隨機化、Ⅱ期研究2000.11-2007.4，共47例伴有彌漫性腹膜轉移的原發(fā)、復發(fā)晚期卵巢癌患者入組根據腹膜轉移情況給予一次或多次腹膜腫瘤切除術，術后立即予以HIPEC，HIPEC之后再給予全身化療HIPEC：順鉑75mg/m2，60min，42-43℃DiGiorgioA,,et.al;Cancer2008;113:315–25.研究結果DiGiorgioA,,et.al;Cancer2008;113:315–25.研究結果5年生存率生存（月）平均OS30.4[SD22.1,6-83]中位OS24平均DFS27.4[SD23.2,0-8]中位DFS20DiGiorgioA,,et.al;Cancer2008;113:315–25.SD:standarddeviation標準差細胞減滅術聯合術中腹腔熱化療治療卵巢癌腹膜轉移：來自雙中心246例患者的回顧性研究（France）BerederJ,et.al;JClin

Oncol2009;27(15s):5542.1991-2008年，246例患者共接受268次手術其中184例為復發(fā)患者，62例為化療耐藥患者術后1例患者死亡，手術病率12%根據細胞減滅術評分（CCS）結果：研究結果CCSNCC0

肉眼下無殘余腫瘤灶164CC1殘余灶最大直徑<2.5mm83CC22.5mm<殘余灶最大直徑<25mm15CC3殘余灶最大直徑>25mm5BerederJ,et.al;JClin

Oncol2009;27(15s):5542.研究結果BerederJ,et.al;JClin

Oncol2009;27(15s):5542.生存結果5年OS35%5年DFS10%中位OS49月中位DFS13月目前正在進行中的研究

研究名稱：二次減瘤術±腹腔熱灌注化療用于Ⅲ期卵巢癌研究性質：隨機化Ⅲ期研究研究組織：荷蘭癌癥研究所計劃入組：280例研究啟動時間：2007年2月目前正在進行中的研究研究設計

入組條件：年齡18-76歲,WHOPS評分0-2

組織學或細胞學證實FIGOⅢ期卵巢上皮癌、腹膜癌、輸卵管癌胸腔積液細胞學檢查陰性

僅根據細胞學診斷的病例還需符合以下條件乳房X線攝影正常有盆腔腫瘤

CA125＞200kU/l

CA125/CEA＞25

上腹部網膜塊或其他轉移灶＞2cm主要終點：

RFS次要終點：不良反應發(fā)病率腫瘤緩解

QOL及OS二次腫瘤細胞減滅術

HIPEC*二次腫瘤細胞減滅術期待其最終結果！腹腔熱灌注及熱灌注化療指征：

卵巢粘液性腺瘤、腹膜粘液瘤：單純熱灌注，不使用化療藥物。腫瘤腫瘤巨大、局限卵巢，未破裂者，術中灌注1次腫瘤破裂或彌漫分布者，可在術后7日之內熱灌注1-3次惡性頑固性腹水晚期或復發(fā)性卵巢癌存在腹盆腔播散病灶的婦科惡性腫瘤中山大學附屬腫瘤醫(yī)院婦科指引

2009版NCCN指南

1.Paclitaxel135mg/m224小時IVD第1天;

Cisplatin75-100mg/m2IP,第2天

Paclitaxel60mg/m2IP,第

8天

每3周重復x6(category1).2.Paclitaxel175mg/m23小時；

CarboplatinAUC5-7.5

每3周重復x6

(category1)

3.Docetaxel60-75mg/m21小時；

CarboplatinAUC5-6

每3周重復x6

(category1).周療暴露持續(xù)時間是決定紫杉醇細胞毒活性的重要因素，劑量密集給藥可使腫瘤細胞經常暴露于藥物

當暴露時間延長，紫杉醇在低劑量可達到足夠的細胞毒作用。動物實驗表明，低劑量紫杉醇有抗血管生成的作用。紫杉醇周療的臨床前研究10210410610810101012

02468101214161820Conventionalchemotherapy101210101081061041021Dose-densechemotherapy

02468101214161820NortonSimonModel

LarryNorton,TheOncologist2001;6(suppl3):30紫杉醇周療的臨床研究

幾項II期臨床研究表明，紫杉醇和卡鉑的劑量密集周療給藥對卵巢癌有相當好的效果和較小的毒性。

Gynecol

Oncol2005;96:296

CancerChemother

Pharmacol2008;61:243近期的III期臨床研究表明，紫杉醇周療能改善乳腺癌患者的生存。

NEJM2008;358:1663-71

JCO2008;26:1642-1649OverallSurvivalq1w

:n=350Events=190MST=24monthsq3w

:n=385Events=285MST=12monthsYearsFromStudyEntryProportionSurviving01234560.00.20.40.60.81.0q1w

q3w

Seidman,JClin

Oncol26:1642,2008P=0.0092NEJM358:16,2008Disease-freeSurvival增加紫杉醇劑量強度對卵巢癌的作用Taxol175mg/m2CBDCAAUC6Response64%56%27%36%Taxol225mg/m2CBDCAAUC6IIB-IVOvarianCancern=502JCO21:2843,2003

q3w

q3wTaxol175mg/m2Taxol250mg/m2RecurrentOvarianCancern=271

24hq3w

24hq3w

NS

P=0.027PFS39%42%5mos.6mos.OS46%47%13mos.12mos.

NS

NS

NS

NSJCO22:686,2004TC三周方案

(c-TC):Paclitaxel180mg/m2

（d1）CarboplatinAUC6（d1,Q21d,6cycles）TC周療方案(dd-TC):Paclitaxel80mg/m2,（d1,8,15）CarboplatinAUC6（d1,Q21d,6cycles）卵巢癌腹膜癌輸卵管癌FIGOII-IV期JGOG3016RN.Katsumata,Lancet2009;374:1331–38分層：

殘留腫瘤大小：

<1cmvs>1cm FIGO分期：IIvs.IIIvs.IV

組織學類型：透明細胞癌/粘液性癌

vs.漿液性癌/其他

DoseModificationLevelsLevelCarboplatinPaclitaxel(ArmA)Paclitaxel(ArmB)Level0AUC6.0180mg/m280mg/m2Level-1AUC5.0135mg/m270mg/m2Level-2AUC4.0110mg/m260mg/m2Level-3OffProtocolOffProtocolOffProtocolClinicalResponseMeasurable%ofpatientsc-TC(n=135)dd-TC(n=147)客觀有效率 CR PR

NC

PD

NE531638317956203629312P=0.72EvaluatedbyWHOcriteriaAdverseEventc-TC(n=314)dd-TC(n=312)Pvalue no.(%)Neutropenia276(88)286(92)0.15Thrombocytopenia120(38)136(44)0.19Anemia137(44)214(69)<0.0001Febrileneutropenia29(9)29(9)1.00Neuropathy-motor12(4)15(5)0.56Neuropathy-sensory20(6)21(7)0.87EvaluatedbyNCI-CTCver.2.03/4級毒性TreatmentnEvent

MedianPFSPvalueHR95%CIc-TC

31920017.2mos.dd-TC31216028.0mos.0.0015

0.714

0.581-0.879無進展生存期增加了11個月TreatmentnEvent

3-yrsurvivalPvalueHR95%CIc-TC

31912465.1%dd-TC3129672.1%0.03250.7490.574-0.976Proportionsurviving3年總生存率提高了7%nPS2-361PS0-1570Age>60368Age<60263Primaryperitoneal63Fallopiantube32Ovarian536漿液性癌及其他527透明細胞癌及粘液性癌104FIGOstageIV98FIGOstageIII417FIGOstageII116Residualdisease>1cm342Residualdisease<1cm289Overall631dd-TCbetterc-TCbetter0.00.51.01.52.0無進展生存的分層分析Conclusion紫杉醇劑量密集給藥改善了晚期上皮性卵巢癌的PFS

和OS紫杉醇劑量密集給藥的血液學毒性增加，但神經毒性與常規(guī)給藥相似西方國家正在進行確定性臨床試驗和與抗VEGF聯合應用的臨床試驗

紫杉醇劑量密集型方案（NCCNv2010）

Paclitaxel80mg/m2IVover1hour,d1,8,15

CarboplatinAUC6IVover1hour,d1

每

3周重復

x6療程

(category1)

2010NCCN卵巢癌臨床實踐指南V2011NCCN指南

卵巢癌一線化療方案

1.Paclitaxel135mg/m224小時IVD第1天;

Cisplatin75-100mg/m2IP,第2天

Paclitaxel60mg/m2IP,第

8天

2.Paclitaxel175mg/m23小時；

CarboplatinAUC5-7.53.Docetaxel60-75mg/m21小時；

CarboplatinAUC5-6

4.Paclitaxel80mg/m2IVover1hour,

d1,8,15

CarboplatinAUC6IVover1hour,d1

目前臨床應用紫杉醇劑量密集型周療的建議用于非粘液性腺癌和非透明細胞癌的

III/IV期

病例的一線化療用于復發(fā)卵巢癌的化療患者的依從性：費用、方便？、心理負擔如何應用升白藥物？每周應用激素的副作用及對遠期療效的影響鞏固治療consolidationtherapy

維持治療maintenancetherapy

推測，應改善生存實際，對晚期患者并未延長生存MaintenanceTherapy

StudyRef.TherapyBenefitGOG178JCO,2003TX12vsTX3yesSMARTJCO,200690Y-muHMFG1noMITO-1JCO,2004TopoX4noAGO-OVAR+GINECOASCO,2005TopoX4noOvarexJCO,2004OregovomabnoGOGJCO,2003P32noNorthThamesStudyJCO,1993IvCarbo

vsWARTnoIntergroupGynecol

Onc,2005IFNnoBritishGynecologyGroupsBr,JCancer,2004IFNnoGOG178/SWOG泰素3療程Vs12療程

PFS21mVs28m(P=0.0023)OS

無差異第一個顯示了維持化療有益的隨機研究延長7個月無進展生存期的代價---

增加9個月的化療II，III，IV期患者首次治療完成后的處理CR：①

觀察

②臨床試驗

③

紫杉醇（category2B)

PR或PD：復發(fā)方案化療或觀察

NCCN卵巢癌臨床實踐指南卵巢癌的維持／鞏固治療尚未發(fā)現對總的生存情況有益重點考慮毒性和生活質量尚不能考慮作為新的標準治療的一部分無公認的標準方法貝伐單抗治療晚期上皮卵巢癌,腹膜原發(fā)惡性腫瘤和輸卵管癌的III期臨床試驗：

一項婦科腫瘤學組的研究

GOG218

PhaseIIItrialofbevacizumab(BEV)intheprimarytreatmentofadvancedepithelialovariancancer(EOC),primaryperitonealcancer(PPC),orfallopiantubecancer(FTC):AGynecologicOncologyGroupstudyAuthor(s):R.A.Burger,M.F.Brady,M.A.Bookman,J.L.Walker,H.D.Homesley,J.Fowler,B.J.Monk,B.E.Greer,M.Boente,S.X.Liang;

2010ASCO,2010IGCS

紫杉醇

175mg/m2d1卡鉑

AUC6d1（TP）+安慰劑21天方案×

6周期

R1TP方案

＋貝伐單抗

+

安慰劑15mg/m2d1

R2

TP方案

＋貝伐單抗15mg/m2d1+貝伐單抗維持治療

R32010ASCO,2010IGCS入組條件：

III期術后肉眼殘留腫塊或

IV期上皮卵巢癌、腹膜原發(fā)

惡性腫瘤和輸卵管癌患者除手術外未經其它治療

N＝1873研究結果紫杉醇+卡鉑N=625紫杉醇+卡鉑+貝伐單抗N=625紫杉醇+卡鉑+貝伐單抗貝伐單抗維持N=623中位PFS（月）10.311.214.1HR(95%CI)0.908

(0.759-1.040)0.717

(0.625-0.824)P值--0.080<0.0001中位OS（月）39.338.739.7HR(95%CI)1.036

(0.827-1.297)0.915

(0.727-1.152)P值--0.3610.252研究結果-PFS

R3組的

PFS比R1組提高3.8個月（HR0.717）2010ASCO，

2010IGCS總生存期：三組患者OS無差異

不良事件％R1R2R33－4級高血壓1.6%5.4%10.0%3－4級出血穿孔0.8%2.6%2.3%疾病進展或死亡風險比（相對于R1組）R2R3hazardoffirstprogressionordeath

0.908(95%CI:0.795-1.04,)

p=0.160.717(95%CI:0.625-0.824,)p<0.0001主要不良事件&疾病進展或死亡風險比研究結論對于晚期上皮卵巢癌(EOC),腹膜原發(fā)惡性腫瘤(PPC)和輸卵管癌(FTC)患者，貝伐單抗聯合CT方案(紫杉醇＋