糖尿病的分子機(jī)制

糖尿病的分子機(jī)制11級病理班唐同學(xué)，男，15歲。三個月前受涼感冒，之后常感覺口渴、總想喝水、感覺沒有力氣，體重減輕5斤。診斷：1型糖尿病，糖尿病酮癥酸中毒。21型糖尿病IDDM是人類一種內(nèi)分泌疾病，多數(shù)情況下是由自身免疫系統(tǒng)損傷了胰島β細(xì)胞所致的當(dāng)胰腺中超過了90％的β細(xì)胞受損時出現(xiàn)臨床表現(xiàn)（空腹高血糖，糖尿及酮癥酸中毒）1型糖尿病的分類免疫介導(dǎo)糖尿病（1A）

特發(fā)性糖尿病(1B)1A研究中使用的動物模型NOD小鼠（非肥胖糖尿病小鼠）

BB大鼠（Biobreading大鼠）證實了T細(xì)胞是β細(xì)胞破壞的啟動者和最終效應(yīng)者NOD小鼠NOD小鼠的MHC中缺乏Ⅱ類E（與HLA-DR同源）1A發(fā)病與HLA復(fù)合物上DQ-A和DQ-B有關(guān)自身抗原到底是胰島素還是谷氨酸脫羧酶（GAD）?自身免疫的胰腺炎白細(xì)胞:胰島外周積累除了ER-MP25+還有MOMA-1+巨噬細(xì)胞:BM8+巨噬細(xì)胞T淋巴細(xì)胞:CD4+>CD8+B淋巴細(xì)胞:對T淋巴細(xì)胞有輔助作用（APC）直接和間接B淋巴細(xì)胞的輔助作用NOD/Jsd小鼠NOD/Lt小鼠實驗發(fā)病雌性NOD小鼠CD4+和CD25+的T細(xì)胞增多未發(fā)病雌性NOD小鼠CD4+和CD25+的T細(xì)胞未增多通過RT-PCR技術(shù)檢測發(fā)病的NOD小鼠的CD4+T細(xì)胞更偏向于分泌輔助細(xì)胞TH1的致炎淋巴因子，其中尤其是INF-γ。自身免疫的胰腺炎還有研究表明當(dāng)T細(xì)胞誘導(dǎo)發(fā)育為TH2時不會者產(chǎn)生1AIL-12和IL-18是T淋巴細(xì)胞向TH1分化的相關(guān)細(xì)胞因子NOD/Born（環(huán)磷酰胺加速糖尿病發(fā)病的NOD小鼠）LADA和1BLADA（成人隱匿性免疫糖尿病）1Bβ細(xì)胞凋亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)死亡受體介導(dǎo)的信號途徑線粒體途徑顆粒酶B途徑死亡受體介導(dǎo)的信號途徑IFN-γB細(xì)胞FasDISCFas受體多聚化誘導(dǎo)表達(dá)募集Caspase8/10DDFADD使Caspase8水解活化激活效應(yīng)Caspase3,6,7線粒體途徑激活效應(yīng)Caspase-3，6，7Cyt-cATPApaf-1Caspase9顆粒酶B途徑顆粒酶B存在于CTL細(xì)胞和NK細(xì)胞中T細(xì)胞活化之后會釋放顆粒酶和穿孔素激活Caspase3，7，8，10Caspase（半胱天冬蛋白酶）通過剪切核內(nèi)底物（核纖層蛋白，細(xì)胞骨架蛋白等）使細(xì)胞凋亡

II型糖尿病患者不需要依靠胰島素，可以使用口服降糖藥物來控制血糖，又稱非胰島素依賴糖尿病。所謂的"2型糖尿病"，是各種致病因素的作用下，經(jīng)過漫長的病理過程而形成的。由于致病因子的存在，正常的血液結(jié)構(gòu)平衡被破壞，血中胰島素效力相對減弱，經(jīng)過體內(nèi)反饋系統(tǒng)的啟動，首先累及胰島，使之長期超負(fù)荷工作失去代償能力。再繼續(xù)下去，就像強(qiáng)迫一個帶病的人干活一樣，最終累死。2型糖尿病2型的發(fā)病機(jī)制胰島素抵抗的機(jī)制胰島β細(xì)胞凋亡的機(jī)制胰島素的信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路胰島素受體(INSR)胰島素受體是一個四聚體，由兩個α亞基和兩個β亞基通過二硫鍵連接。兩個α亞基位于細(xì)胞質(zhì)膜的外側(cè)，其上有胰島素的結(jié)合位點；兩個β亞基是跨膜蛋白，起信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。無胰島素結(jié)合時，受體的酪氨酸蛋白激酶沒有活性。當(dāng)胰島素與受體的α亞基結(jié)合并改變了β亞基的構(gòu)型后，酪氨酸蛋白激酶才被激活，激活后可催化兩個反應(yīng)∶①使四聚體復(fù)合物中β亞基特異位點的酪氨酸殘基磷酸化,這種過程稱為自我磷酸化②將胰島素受體底物(IRS)上具有重要作用的十幾個酪氨酸殘基磷酸化，磷酸化的IRS能夠結(jié)合并激活下游效應(yīng)物。什么是胰島素抵抗

IR是指機(jī)體在一定量的胰島素水平作用下,葡萄糖攝取和處理能力降低,肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞不能利用糖,以及肝細(xì)胞不能有效抑制糖原分解和糖異生,而向血中釋放過多葡萄糖,致使血糖濃度增高。(1)從胰島素基因水平1.1胰島素分子上的某一個氨基酸被代替，而此氨基酸對胰島素的生物活性起關(guān)鍵性作用1.2胰島素原轉(zhuǎn)換為胰島素的過程中，正常的咸基殘端被裂開。B52突變（苯丙氨酸亮氨酸）INS一級結(jié)構(gòu)改變----受體結(jié)合障礙。65位（精氨酸非咸性氨基酸）蛋白酶識別點消失INS加工障礙胰島素原在C肽和B鏈之間斷裂妨礙受體識別（2）從胰島素受體水平010203040506070809010011012013012345678910111213142122胰島素結(jié)合區(qū)富含半胱氨酸區(qū)域選擇性可剪切外顯子前受體胯加工區(qū)酷氨酸激酶信號肽外顯子胰島素受體基因結(jié)構(gòu)圖編碼受體的基因改變胰島素受體基因突變導(dǎo)致正常受體數(shù)量減少：受體降解加速：受體酪氨酸酶活性降低：受體再利用障礙：受體與胰島素的親和力下降從而導(dǎo)致胰島素抵抗，此時胰島素β細(xì)胞代償性分泌大量胰島素，形成高胰島素血癥，持續(xù)高胰島素血癥進(jìn)一步降低胰島素的生物效應(yīng)，由此惡性循環(huán)。（3）從胞內(nèi)水平胰島素受體底物IRS磷脂酰肌醇-3激酶(PI3-K)葡萄糖激酶糖原合成酶胰島素受體底物IRS基因突變編碼胰島素受體IRS的基因發(fā)生突變導(dǎo)致正常irs減少引起IR其他因素導(dǎo)致異常

腫瘤壞死因子(TNF)α和代謝物(多為FFA、葡萄糖)均可促使IRS的絲氨酸磷酸化而抑制酪氨酸磷酸化和胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo),從而導(dǎo)致IR;長期高血糖促使蛋白激酶C活化,催化胰島素受體底物絲氨酸磷酸化,抑制PI-3K活性,導(dǎo)致IR

IKK-β的活化進(jìn)而催化胰島素受體底物(IRS)特定部位的Ser/Thr殘基磷酸化，抑制信號分子的Tyr殘基磷酸化,導(dǎo)致IR。磷脂酰肌醇-3激酶(PI3-K)游離脂肪酸(FFA)釋放增多，血清FFA的升高可引起骨骼肌、肝臟的PI-3K活性降低，胰島素的信號傳導(dǎo)通路中斷，致使葡萄糖無法進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)參與代謝，引起IR。葡萄糖激酶1b1c2378910ExonGCK結(jié)構(gòu)示意圖4561a

在起病早期或伴明顯家族史的常見型2型糖尿病中見到GCK內(nèi)含子1b變異。導(dǎo)致該酶的結(jié)構(gòu)改變從而無法將葡萄糖轉(zhuǎn)化為6-磷酸葡萄糖。血糖增高GCK表達(dá)葡萄糖6-磷酸葡萄糖胰島素分泌肝糖元合成糖原合成酶在周圍組織對葡萄糖的非氧化攝取、合成糖原的過程中，糖原合成酶（GSY）基因產(chǎn)物起到重要作用。這一過程的受阻可引起周圍組織對胰島素的抵抗IR，在2型糖尿病患者GSY基因中發(fā)現(xiàn)了雙核苷酸復(fù)序列多態(tài)性（TG）。它位于19號染色體載脂蛋白C-2及富含組氨酸的鈣結(jié)合蛋白基因之間，擁有10個等位基因，雜合度0.82，在2型糖尿病發(fā)病及胰島素抵抗中的作用機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。胰島β細(xì)胞凋亡炎癥應(yīng)激氧化應(yīng)激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激糖毒性作用脂毒性作用炎癥應(yīng)激

高糖可誘導(dǎo)胰島細(xì)胞IL-1β合成和分泌，促進(jìn)Fas觸發(fā)的β細(xì)胞凋亡。在2型糖尿病患者中浸潤于胰島的巨噬細(xì)胞也可產(chǎn)生IL-1β[35]。氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激（OxidativeStress，OS）是指體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡，傾向于氧化，導(dǎo)

致中性粒細(xì)胞炎性浸潤，蛋白酶分泌增

加，產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物。

高血糖的致病作用在很大程度上是通過活性氧簇（ROS）、活性氮（RNS）生成和繼發(fā)的氧化應(yīng)激反應(yīng)介導(dǎo)的。ROS、RNS除直接氧化損害DNA、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、大分子物質(zhì)外，還間接通過核因子κB（NF-κB）、p38絲裂原活化蛋白激酶、NH3末端Jun激酗應(yīng)激活化蛋白激酶（JNK／SAPK）、己糖胺等細(xì)胞應(yīng)激敏感途徑損害組織。

在2型糖尿病患者中，高血糖活化這些通路，但由于胰島β細(xì)胞的超氧物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶等抗氧化酶表達(dá)量低，進(jìn)而抗氧化能力低，因此β細(xì)胞特別易受到氧化應(yīng)激的損害。

在2型糖尿病患者β細(xì)胞處于自由基的慢性增加和細(xì)胞內(nèi)氧化還原調(diào)節(jié)能力降低的環(huán)境，引起β細(xì)胞凋亡。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

各種原因?qū)е碌奈凑郫B蛋白或錯誤折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)的積聚，被稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。在胰島素抵抗和2型糖尿病時，由于胰島素原的合成增加，當(dāng)超過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的負(fù)荷，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，其中由蛋白質(zhì)堆積所引起的一系列后續(xù)反應(yīng)稱為未折疊蛋白反應(yīng)（unfoldedproteinresponse，UPR）。未折疊蛋白反應(yīng)首先表現(xiàn)為蛋白質(zhì)合成暫停，隨著應(yīng)激反應(yīng)蛋白基因表達(dá)，可進(jìn)一步改善細(xì)胞生理狀態(tài)。但當(dāng)應(yīng)激原強(qiáng)度超過細(xì)胞自身處理能力時，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)也會誘導(dǎo)特有的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)性細(xì)胞凋亡通路，誘導(dǎo)β細(xì)胞凋亡。糖毒性作用

長期高血糖可能影響參與凋亡的基因表達(dá)，通過改變Bcl蛋白家族之間的平衡來調(diào)節(jié)β細(xì)胞凋亡水平。Federici等發(fā)現(xiàn)在高葡萄糖（16.7mmol/L）條件下，高血糖能夠持續(xù)增加促凋亡基因Bad、Bid、Bik的表