藥物的穩(wěn)定性及配伍變化-藥物的穩(wěn)定性及藥品有效期

教學(xué)單元四十二藥物的化學(xué)穩(wěn)定性LOGO藥物的化學(xué)穩(wěn)定性及配伍變化藥物的化學(xué)穩(wěn)定性

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾藥物的化學(xué)穩(wěn)定性指原料藥及制劑保持其固有的化學(xué)性質(zhì)的能力。包括:藥物的水解性氧化還原性CO2對藥物的影響藥物的異構(gòu)化脫羧及聚合等變化（變質(zhì)反應(yīng)）藥物的化學(xué)穩(wěn)定性藥物的水解性藥物的水解反應(yīng)一藥物的水解反應(yīng)的類型二影響水解的結(jié)構(gòu)因素三影響藥物水解的外界因素四預(yù)防水解的措施藥物的水解性一、藥物的水解反應(yīng)的類型

有機(jī)藥物的水解性是其重要的化學(xué)性質(zhì)之一，在藥物的生產(chǎn)、調(diào)配、使用、貯存、質(zhì)量控制和制劑選擇以及工藝過程中，都必須十分注意。鹽類、酯及內(nèi)酯類、酰胺類及其衍生物的水解、苷類、醚類的水解、鹵烴類的水解、其他結(jié)構(gòu)類型藥物的水解。藥物的水解性（一）鹽類的水解反應(yīng)鹽的水解指鹽和水作用產(chǎn)生弱電解質(zhì)（弱酸或弱堿）的反應(yīng)需要注意的是：單純的鹽類水解一般不改變有機(jī)藥物的活性分子結(jié)構(gòu)。雖然不會引起藥物變質(zhì)，但是水解產(chǎn)生的沉淀或混濁會影響制劑的穩(wěn)定性和使用。實例分析請問這位護(hù)士小姐的操作對嗎？為什么？

在一衛(wèi)生院里，因患者需要注射磺胺類藥物，有位護(hù)士看其處方中配有磺胺嘧啶鈉(SD-Na)和甲氧芐胺嘧啶（TMP）乳酸鹽兩種針劑，想起這兩個藥物合用時可增加抗菌效力，于是準(zhǔn)備將兩支針劑同時混合于同一注射器中給患者進(jìn)行推注。分析：不正確。因為SD-Na屬于強(qiáng)堿弱酸鹽，TMP乳酸鹽屬于弱酸弱堿鹽，兩者混合則會發(fā)生鹽的復(fù)分解反應(yīng)，分別產(chǎn)生SD和TMP的沉淀，造成針管堵塞，影響使用；甚至?xí)?dǎo)致局部毛細(xì)血管栓塞，引起紅腫、滲血、炎癥等過敏反應(yīng)。藥物的水解性酯類藥物包括無機(jī)酸酯、脂肪酸酯、芳酸酯、芳鏈烴酸酯、雜環(huán)羧酸酯及內(nèi)酯等，如:（二）酯類及內(nèi)酯類的水解硝酸甘油、亞硝酸異戊酯、維生素A醋酸酯、醋酸地塞米松、維生素C、阿司匹林、毛果云香堿、貝諾酯、阿托品、氯貝丁酯、辛伐他汀、硝苯地平、利血平、利福平、白消安等。藥物的水解性（三）酰胺類及其衍生物的水解藥物的水解性（四）苷類、醚類的水解強(qiáng)心苷、鹽酸苯海拉明、鏈霉素、慶大霉素等藥物的水解性（五）鹵烴類的水解如氯胺T、氮芥類等，因易水解，多制成粉針劑。（六）其他結(jié)構(gòu)類型藥物的水解

肟類腙類脒類藥物的水解性藥物的水解性酚酯>醇酯>酰脲>酰肼>酰胺二、影響藥物水解的結(jié)構(gòu)因素（一）不同結(jié)構(gòu)類型與水解性功能基的關(guān)系阿司匹林硝酸甘油對-乙酰氨基酚（二）電性效應(yīng)

RCOX（酯類或酰胺類）的水解難易取決于酰基碳原子所帶正電荷的大小，若R和X使?；荚铀鶐д姾稍龃螅瑒t有利于親核試劑進(jìn)攻，水解速率加快；反之，則水解速率減慢。藥物的水解性課堂活動試比較青霉素、頭孢氨芐兩者的水解速率大小，并加以解釋。

兩者的水解速率大小是青霉素>頭孢氨芐。因為兩者都含有β-內(nèi)酰胺環(huán)，都可以水解。但青霉素的母核為β-內(nèi)酰胺環(huán)并氫化噻唑環(huán),氫化噻唑環(huán)為五元環(huán),環(huán)張力大，故更易水解。（三）空間效應(yīng)（1）在水解基團(tuán)鄰位若引入體積較大的非親核性取代基時，因產(chǎn)生空間位阻作用，不利于親核試劑的進(jìn)攻，而使水解減弱。藥物的水解性（三）空間效應(yīng)

（2）鄰助作用加速水解。酯基或?；徑杏H核基團(tuán)時，發(fā)生分子內(nèi)親核進(jìn)攻，可起催化作用，使水解加速，稱為鄰助作用。藥物的水解性課堂活動阿司匹林為什么在中性水溶液中就能自動水解？請解釋原因。因為①本品具有酚酯結(jié)構(gòu)，本身就易水解；②酯鍵還存在鄰位羧基負(fù)離子的鄰助作用。故極易水解。如方程式所示：三、影響水解的外界因素及預(yù)防水解的措施藥物的水解性（一）水分水分是水解的必要條件。易水解的藥物在生產(chǎn)、貯存和使用中應(yīng)注意防潮防水。1、易水解的藥片可使用塑料或金屬膜分片包裝。2、極易水解藥物的注射劑須做成粉針劑。3、某些易水解的藥物需作成溶液劑時，可選用介電常數(shù)比水小的溶劑。二甘醇假冒丙二醇銷售給了齊齊哈爾第二制藥廠（13人死亡）。二甘醇對哺乳類動物，可引起腎臟及中樞神經(jīng)損害。人類一次口服致死量約1.0ml/kg.對非哺乳類動物未見毒害報道。相關(guān)鏈接影響水解的外界因素及預(yù)防水解的措施（二）酸堿度--水解速度和溶液的pH有關(guān)。羧酸衍生物、鹵烴類和多肽類等藥物在強(qiáng)酸、堿性下易水解，而苷類、醚類和多糖類在酸性下易水解。

1、加緩沖劑將藥液調(diào)節(jié)至水解速度最小時的pH值（稱為最穩(wěn)定的pH值）

2、選用緩沖劑時應(yīng)考慮其對藥物的穩(wěn)定性、溶解度和療效等的影響。藥物的水解性影響水解的外界因素及預(yù)防水解的措施（三）溫度--水解因升溫而加速

1、在藥物的生產(chǎn)和貯存中應(yīng)注意控制溫度。

2、注射劑的滅菌溫度和滅菌時間應(yīng)充分考慮藥物水溶液的穩(wěn)定性。賦形劑和溶劑的影響

硬脂酸鈣與硬脂酸鎂是片劑常用的賦形劑，與某些藥物共存時可促進(jìn)該藥物的水解。藥物溶解在介電常數(shù)大的溶劑中水解速度快。藥物的水解性影響水解的外界因素預(yù)防水解的措施

藥物的水解性水分酸堿度溫度賦形劑和溶劑的影響稀釋劑金屬離子

保持藥物干燥調(diào)節(jié)溶液的pH值控制生產(chǎn)及貯存的溫度改變?nèi)軇┘尤腚娊赓|(zhì)及穩(wěn)定劑金屬離子螯合物EDTA-2Na（四乙酸乙二胺二鈉）

藥物的自動氧化性

藥物的自動氧化性一藥物自動氧化的結(jié)構(gòu)類型二影響藥物自動氧化的結(jié)構(gòu)因素三影響藥物自動氧化的外界因素四預(yù)防的措施醛類醇類酚類與烯醇類芳胺類巰基類碳碳雙鍵類雜環(huán)類及其他類型。一、自動氧化（具有還原性）的結(jié)構(gòu)類型藥物的自動氧化性酚類與烯醇類（兒茶酚胺類藥物）芳胺類（磺胺類藥物）

具芳伯氨基結(jié)構(gòu)（ArNH2）的藥物巰基類（卡托普利、甲巰咪唑）含巰基的藥物（R-SH）都較易氧化為二硫化合物。藥物的自動氧化性雜環(huán)類（含呋喃環(huán)、吲哚環(huán)、噻吩環(huán)、噻唑環(huán)、咯嗪環(huán)以及吩噻嗪環(huán)等）碳碳雙鍵類（維生素A）

具有碳碳不飽和雙鍵類型的藥物易被氧化為環(huán)氧化物。雜環(huán)結(jié)構(gòu)的藥物其他類藥物的自動氧化性呋喃噻吩吡咯吡唑咪唑噻唑惡唑異惡唑吡啶哌啶吡嗪哌嗪吲哚吩噻嗪C-H鍵的自動氧化O-H鍵的自動氧化N-H鍵的自動氧化S-H鍵的自動氧化酚類易被氧化（兒茶酚胺類擬腎上腺素藥）烯醇與酚類相似，易發(fā)生O-H鍵的異裂自動氧化（如嗎啡、維生素E、維生素C）醇的氧化先發(fā)生α位C-H鍵的均裂二、影響自動氧化的結(jié)構(gòu)因素藥物的自動氧化性三、影響自動氧化的外界因素及防氧化的措施

1.氧氧的存在是發(fā)生自動氧化的必要條件

①可采取將藥物密封；

②安瓿充惰性氣體，

③注射用水預(yù)先煮沸排氧，④加適當(dāng)?shù)目寡鮿┑却胧┓乐寡趸?/p>

藥物的自動氧化性三、影響自動氧化的外界因素及防氧化的措施

2.光線日光中的紫外線能催化自由基的形成，從而加速藥物的自動氧化；采取黑紙包裹或棕色容器盛放藥品，是避光抑制氧化的有效措施。藥物的自動氧化性

3.酸堿度

自動氧化在堿性條件下易發(fā)生，在酸性下較穩(wěn)定。故應(yīng)將藥液調(diào)至最穩(wěn)定的pH值，是延緩氧化的有效方法。藥物的自動氧化性三、影響自動氧化的外界因素及防氧化的措施

4.溫度

氧化因升溫而加速，在藥物的生產(chǎn)、制劑及貯存中應(yīng)注意控制溫度條件。

5.重金屬離子

微量重金屬離子如鐵、銅、鋅等可催化藥物的自動氧化。故可在藥液中添加EDTA-2Na等螯合劑來掩蔽重金屬離子，以消除或減弱其催化作用。藥物的自動氧化性三、影響自動氧化的外界因素及防氧化的措施

氧光線酸堿度溫度重金屬離子溶劑的極性其他添加劑影響自動氧化的外界因素預(yù)防措施避免與氧氣接觸，添加適當(dāng)?shù)目寡鮿┍３诌m當(dāng)?shù)膒H值避光、陰涼、干燥處保存避免引入金屬離子EDTA-2Na（四乙酸乙二胺）加入電解質(zhì)及穩(wěn)定劑藥物的自動氧化性課堂活動討論：腎上腺素的劑型。如何保存？相關(guān)鏈接某些藥物溶液吸收二氧化碳后產(chǎn)生沉淀或渾濁，從而影響藥物質(zhì)量。這是因為：二氧化碳溶于水后形成碳酸，一方面增強(qiáng)藥物溶液的酸性，使酸性比碳酸還弱的有機(jī)弱酸強(qiáng)堿鹽類析出游離弱酸（見鹽類的水解）；另一方面CO32-與含鈣、鎂等有機(jī)堿金屬鹽類反應(yīng)生成碳酸鈣、碳酸鎂沉淀。二氧化碳對有機(jī)藥物質(zhì)量的影響

(一)異構(gòu)化反應(yīng)(四環(huán)素、毛果蕓香堿)(二)脫羧、脫水反應(yīng)（對氨基水楊酸鈉；嗎啡、紅霉素）(三)聚合反應(yīng)（如葡萄糖、維生素C等易發(fā)生聚合變色；氨芐青霉素易聚合產(chǎn)生大分子，能引發(fā)機(jī)體過敏反應(yīng)。）藥物的其他變質(zhì)反應(yīng)

旋光異構(gòu)具有手性中心的藥物稱為手性藥物。手性藥物的光學(xué)異構(gòu)體，除了旋光性不同之外，它們有著相同的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)，少數(shù)手性藥物的光學(xué)異構(gòu)體的藥理作用相同，但在更多的手性藥物中，左旋體與右旋體的生物活性并不相同。藥物光學(xué)異構(gòu)體生理活性的差異,反映了藥物與受體結(jié)合時的較高的立體要求，反映出受體對藥物的立體選擇性。藥物的立體異構(gòu)對藥效的影響(S)-thalidomide(R)-thalidomide

反應(yīng)停：五十年恩怨相關(guān)鏈接

構(gòu)效關(guān)系（StructureactivityrelationshipSAR）是指藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性（包括藥理與毒理作用）之間的關(guān)系，是藥物化學(xué)的中心內(nèi)容之一，也是藥物化學(xué)和分子藥理學(xué)長期以來所共同探討的問題。有機(jī)藥物的結(jié)構(gòu)修飾藥物的化學(xué)穩(wěn)定性及配伍變化藥物的化學(xué)穩(wěn)定性

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾根據(jù)藥物在體內(nèi)分子水平上的作用方式，可分為結(jié)構(gòu)非特異性藥物和結(jié)構(gòu)特異性藥物兩種類型。結(jié)構(gòu)非特異性藥物的活性主要受理化性質(zhì)影響，結(jié)構(gòu)特異性藥物的活性主要取決于藥物與受體的結(jié)合力即化學(xué)結(jié)構(gòu)本身，也受理化性質(zhì)的影響。有機(jī)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾

電子等排體電子等排體是指外層電子數(shù)目相等的原子、離子、分子，以及具有相似立體和電子構(gòu)型的基團(tuán)，例如，—COO—、—CO—、—NH—、—CH2—等基團(tuán)是電子等排體，—Cl、—Br、—CH3等也是電子等排體。生物電子等排體（bioisostere）是指既符合電子等排體的定義，又具有相似的或相反生物學(xué)作用的化合物。有機(jī)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾前藥（Prodrag）又名前體藥物一類本身無生物活性而經(jīng)體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化后才具藥效的藥物。（貝諾酯、環(huán)磷酰胺等）軟藥（Softdrug）藥物進(jìn)入機(jī)體后產(chǎn)生作用后，經(jīng)一步可預(yù)料和可控制的代謝即轉(zhuǎn)化為無毒性、無活性的化合物排出體外。有機(jī)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾藥物的化學(xué)穩(wěn)定性及配伍變化藥物的化學(xué)穩(wěn)定性

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾

藥物的配伍變化藥物的配伍變化：藥物之間直接發(fā)生的相互作用而引起藥物作用性質(zhì)、強(qiáng)度或療效上的改變。配伍禁忌：若發(fā)生不符合制劑要求，或使藥物作用減弱或消失甚至增強(qiáng)不良反應(yīng)，從而不利于生產(chǎn)、使用和治療效果的配伍變化。

藥物配伍變化一、藥物的物理性配伍變化沉淀或分離（5％硫噴妥鈉10ml加于5％葡萄糖500ml中則產(chǎn)生沉淀。）潮解、液化或結(jié)塊分散狀態(tài)或粒徑變化鹽析作用（兩性霉素B在大量電解的輸液中則能被電解質(zhì)鹽析出來，只能加在5％葡萄糖注射液中靜滴。）藥物配伍變化二、藥物的化學(xué)配伍變化產(chǎn)生沉淀或渾濁（如鹽酸四環(huán)注射液與乳酸鈉注射配伍時，則使鹽酸四環(huán)素注射液pH上升而析出四環(huán)素的沉淀。）生成配合物或其他比較穩(wěn)定的化合物發(fā)生藥物外觀現(xiàn)象的反應(yīng)藥物溶液變色配伍后引起爆炸、產(chǎn)氣聯(lián)用后產(chǎn)生有毒化合物藥物配伍變化藥理性配伍禁忌即2種或2種以上藥物互相配伍后，由于藥理作用相反，使藥效降低、甚至抵消的現(xiàn)象。如中樞神經(jīng)興奮藥與中樞神經(jīng)抑制藥、呋塞米與強(qiáng)心苷等藥物配伍變化三、藥物藥理作用的配伍變化相關(guān)鏈接

藥物代謝的本質(zhì)是機(jī)體組織對外來化