苯丙酮尿癥課件

苯丙酮尿癥（Phenylketonuria）桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院王光麗

苯丙酮尿癥（Phenylketonuria）桂林醫(yī)學(xué)院附1遺傳代謝病簡(jiǎn)介

遺傳代謝病簡(jiǎn)介

遺傳代謝病的定義

遺傳代謝?。╥nbornerrorsofmetabolism,IEM,或inheritedmetabolicdiseases,IMD）是一類(lèi)因基因突變使合成的酶、受體、載體等蛋白功能缺陷，導(dǎo)致體內(nèi)生化物質(zhì)在合成、代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)和儲(chǔ)存等方面出現(xiàn)異常，包括氨基酸、有機(jī)酸、碳水化合物、脂肪酸、內(nèi)分泌激素、核酸、金屬元素等代謝紊亂，也包括有些代謝物在溶酶體、線粒體、過(guò)氧化物酶體等細(xì)胞器積聚、貯積引起的疾病。遺傳代謝病病種繁多，常見(jiàn)的有500~600種，單病發(fā)病率低，但總體發(fā)病率高。大多數(shù)為單基因遺傳病遺傳方式以常染色體隱性遺傳或X連鎖隱性遺傳為主ArchibaldE.Garrod遺傳代謝病的定義大多數(shù)為單基因遺傳病ArchibaldE.

遺傳代謝病的發(fā)病機(jī)制A:有毒底物積聚B:產(chǎn)物缺乏代謝旁路一種或數(shù)種非代謝底物積聚C:激活不同的代謝旁路D:轉(zhuǎn)移至次級(jí)代謝旁路無(wú)法生成中間產(chǎn)物或終產(chǎn)物SPCE2(輔因子)E1X單個(gè)酶或輔因子缺乏導(dǎo)致代謝循環(huán)中的某一途徑中斷遺傳代謝病的發(fā)病機(jī)制A:有毒底物積聚B:產(chǎn)物缺乏4遺傳代謝病的分類(lèi)氨基酸代謝?。罕奖虬Y、楓糖尿病、酪氨酸血癥、同型胱氨酸尿癥，非酮性高甘氨酸血癥有機(jī)酸代謝?。杭谆嵫Y、丙酸血癥、異戊酸血癥、戊二酸血癥、多種羧化酶缺乏癥等脂肪酸代謝(β氧化)病：短鏈、中鏈、極長(zhǎng)鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥，肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)障礙等尿素循環(huán)障礙：鳥(niǎo)氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥、瓜氨酸血癥、精氨酸琥珀酸血癥、精氨酸血癥等糖代謝?。禾窃鄯e病、G6PD缺乏癥、半乳糖血癥等溶酶體貯積癥：粘多糖病、戈謝病、尼曼皮克病等其他：先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、肝豆?fàn)詈俗冃缘冗z傳代謝病的分類(lèi)氨基酸代謝?。罕奖虬Y、楓糖尿病、酪遺傳代謝病的發(fā)病率苯丙酮尿癥1:8,000~1:12,000楓糖尿病1:185,000瓜氨酸血癥1:70,000~1:80,000中鏈?；o酶Ａ脫氫酶缺乏1:6,500~1:20,000長(zhǎng)鏈?；o酶Ａ脫氫酶缺乏1:40,000~1:50,000甲基丙二酸酸血癥1:20,000~1:50,000丙酸血癥1:20,000~1:50,000異戊酸血癥1:50,000總體發(fā)病率：1:3,000~1:5,000遺傳代謝病的發(fā)病率苯丙酮尿癥1:8,000~1:12,006遺傳代謝病的臨床表現(xiàn)新生兒

喂養(yǎng)困難，食奶少，嘔吐，體重不增，少動(dòng)，嗜睡，肌無(wú)力或肌張力增高，脫水，黃疸，皮膚大片狀皮疹；嬰幼兒及兒童

神經(jīng)系統(tǒng)：發(fā)育落后（智力、運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言），抽搐，肌無(wú)

力或肌張力增高

消化系統(tǒng)：喂養(yǎng)困難，進(jìn)食少，反復(fù)嘔吐、腹瀉，肝脾腫大

心臟：心肌肥大

皮膚：皮膚大片狀皮疹

容貌：大頭或小頭畸形，面容異常成人

神經(jīng)科，肌病遺傳代謝病的臨床表現(xiàn)新生兒7遺傳代謝病患者常規(guī)輔助檢查常見(jiàn)異常常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查：難治性酸中毒，反復(fù)低血糖，肝功能異常，高氨血癥，血乳酸增高，肌酸激酶顯著增高，長(zhǎng)期尿酮體陽(yáng)性B超檢查：肝、脾腫大，心肌肥大頭顱核磁共振：腦發(fā)育不良

腦白質(zhì)變性遺傳代謝病患者常規(guī)輔助檢查常見(jiàn)異常常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查：8遺傳代謝病的治療

治療的關(guān)鍵：早期發(fā)現(xiàn)、早期治療、防止腦損傷治療總原則：禁其所忌、去其多余、補(bǔ)其所缺飲食治療限制相關(guān)前驅(qū)物質(zhì)的攝入

苯丙酮尿癥（PKU）：不含苯丙氨酸的特殊奶粉或食品藥物治療補(bǔ)充缺乏物質(zhì)或輔酶，促進(jìn)蓄積物的排泄

原發(fā)性肉堿缺乏癥（PCD）：補(bǔ)充左卡尼汀糾正酶缺陷、器官移植或基因治療

溶酶體貯積癥：肝移植遺傳代謝病的治療

治療的關(guān)鍵：早期發(fā)現(xiàn)、早期治療、防止腦損傷9苯丙酮尿癥

要求：1.熟悉苯丙酮尿癥的臨床表現(xiàn)與診斷2.熟悉苯丙酮尿癥的治療方法及預(yù)防3.了解苯丙酮尿癥的病因與發(fā)病機(jī)制苯丙酮尿癥

要求：內(nèi)容簡(jiǎn)介概述發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查診斷治療內(nèi)容簡(jiǎn)介概述111.概述苯丙酮尿癥因苯丙氨酸羥化酶基因突變導(dǎo)致酶活性降低，苯丙氨酸及其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積導(dǎo)致疾病常染色體隱性遺傳疾病我國(guó)發(fā)病率1/11000，北方高，南方低智力發(fā)育落后，皮膚、毛發(fā)色素淺淡，鼠尿臭味

1.概述苯丙酮尿癥122.發(fā)病機(jī)制（1）常染色體隱性遺傳病苯丙氨酸羥化酶基因

位于第12號(hào)染色體上（12q22-12q24）,全長(zhǎng)90kb，中國(guó)人群100種不同基因突變類(lèi)型患兒的父母是疾病的攜帶者子代發(fā)病的概率25％2.發(fā)病機(jī)制（1）常染色體隱性遺傳病132.發(fā)病機(jī)制（2）×1.產(chǎn)物減少2.底物堆積3.旁路代謝產(chǎn)物增加苯丙氨酸主要代謝途徑2.發(fā)病機(jī)制（2）×1.產(chǎn)物減少2.底物堆積3.旁路143.臨床表現(xiàn)

出生時(shí)患兒正常，隨著進(jìn)奶以后，一般在3~6個(gè)月時(shí)，即可出現(xiàn)癥狀，1歲時(shí)癥狀明顯。神經(jīng)系統(tǒng)

智力發(fā)育落后，智商低于正常,

行為異常，如興奮不安、憂(yōu)郁、

多動(dòng)或孤癖

癲癇有小發(fā)作，少數(shù)呈現(xiàn)肌張力

增高和腱反射亢進(jìn)

80％有腦電圖異常

3.臨床表現(xiàn)出生時(shí)患兒正常，隨著進(jìn)奶以后，一般在3~615皮膚因黑色素合成不足，在生后數(shù)月毛發(fā)、皮膚和虹膜色澤變淺。皮膚干燥，有的常伴濕疹。體味由于尿和汗液中排出苯乙酸，呈特殊的鼠尿臭味。皮膚16臨床類(lèi)型（1）經(jīng)典型PKU苯丙氨酸羥化酶活性為正常人活性的0～4%具有經(jīng)典型PKU的臨床表現(xiàn)血Phe濃度>1200umol/l(20mg/dl)臨床類(lèi)型（1）經(jīng)典型PKU17

暫時(shí)型PKU

由于苯丙氨酸羥化酶成熟延遲生后3個(gè)月后可出現(xiàn)輕度PKU的癥狀血Phe濃度在2歲后下降至正常生長(zhǎng)及智能發(fā)育可正常臨床類(lèi)型（2）暫時(shí)型PKU臨床類(lèi)型（2）18四氫生物蝶呤(BH4)缺乏癥四氫生物蝶呤（BH4）是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸羥化酶的輔基臨床類(lèi)型（3）一種特殊類(lèi)型的PKU，又稱(chēng)惡性PKU常染色體隱性遺傳BH4缺乏癥臨床類(lèi)似PKU，易誤診預(yù)后比PKU差，需特殊治療四氫生物蝶呤(BH4)缺乏癥臨床類(lèi)型（3）一種特殊類(lèi)型的PK19四、實(shí)驗(yàn)室檢查新生兒疾病篩查苯丙氨酸濃度測(cè)定尿蝶呤圖譜分析DHPR活性測(cè)定DNA分析影像學(xué)檢查四、實(shí)驗(yàn)室檢查新生兒疾病篩查201.新生兒疾病篩查新生兒充分哺乳48小時(shí)，取足跟血，滴于采血濾紙上，晾干，測(cè)定Phe濃度Phe>陽(yáng)性切割值，進(jìn)一步檢查1.新生兒疾病篩查新生兒充分哺乳48小時(shí)，取足跟血，滴于采212.苯丙氨酸濃度測(cè)定Phe濃度（μmol/L）正常<120輕度120~360中度360~1200經(jīng)典型>12002.苯丙氨酸濃度測(cè)定Phe濃度（μmol/L）正常<12022

3.尿蝶呤圖譜分析新蝶呤（Neo）生物蝶呤（Bio）N/BBH4PAH缺乏型（經(jīng)典型PKU）↑↑→DHPR缺乏型PKU↑↓PTPS缺乏型PKU↑↓↑GTPCH缺乏型PKU↓↓→應(yīng)用高壓液相分析（HPLC）法測(cè)定尿液中新蝶呤和生物蝶呤含量3.尿蝶呤圖譜分析新蝶呤（Neo）生物蝶呤（Bio）N234.DHPR活性測(cè)定二氫生物蝶啶還原酶缺乏癥：DHPR活性↓↓4.DHPR活性測(cè)定二氫生物蝶啶還原酶缺乏癥：DHPR活245.DNA分析

PKU的確診方法

①PHA基因：定位于12q22-24，突變位點(diǎn)達(dá)300種以上，最常位于外顯子7

②GTP-CH基因：定位于14q22.1-22.2

③DHPR基因：定位于4p15.3

④PTPS基因：定位11q22.35.DNA分析PKU的確診方法25可無(wú)異常發(fā)現(xiàn)，也可表現(xiàn)為不同程度腦發(fā)育不良，表現(xiàn)為腦皮質(zhì)萎縮和腦白質(zhì)脫髓鞘變。6.頭顱CT和MRI可無(wú)異常發(fā)現(xiàn)，也可表現(xiàn)為不同程度腦發(fā)育不良，表現(xiàn)為腦皮質(zhì)萎26五、診斷與鑒別診斷診斷

智力落后、頭發(fā)由黑變黃、特殊體味、血苯丙氨

酸升高；除外BH4缺乏癥鑒別診斷

①暫時(shí)性高苯丙氨酸血癥

輕度PKU癥狀，血phe生后數(shù)月恢復(fù)正常，生

長(zhǎng)及智能發(fā)育可正常

②BH4缺乏癥

臨床類(lèi)似PKU，神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)更突出，尿蝶呤

分析、BH4負(fù)荷試驗(yàn)

五、診斷與鑒別診斷診斷27③白化?。ㄏ忍煨源x缺陷?。├野彼崦溉狈谏厝狈ζつw、頭發(fā)白，虹膜淡灰或淡紅，怕光不會(huì)損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)③白化?。ㄏ忍煨源x缺陷?。?8六、治療治療原則①一經(jīng)診斷，立即予低苯丙氨酸飲食（特殊奶粉）②Phe是一種必需氨基酸，血Phe濃度應(yīng)保持在120至360μmol/L③個(gè)體化治療方案，低Phe飲食治療至少持續(xù)至青春期④成年女性：孕前、孕期飲食控制⑤有家族史者，進(jìn)行遺傳咨詢(xún)與產(chǎn)前診斷六、治療治療原則29不同年齡血苯丙氨酸理想控制范圍年齡血苯丙氨酸濃度（μmol/L）0~3歲120~2403~9歲180~3609~12歲180~48012~16歲180~600>16歲180~900不同年齡血苯丙氨酸理想控制范圍年齡血苯丙氨酸濃度（μmol/30預(yù)后①開(kāi)始治療的年齡越小，預(yù)后越好②發(fā)病后治療者，可能減輕癲癇和行為異常③對(duì)已存在的腦組織損害者，無(wú)明顯改善預(yù)后31BH4缺乏癥治療方案降低血Phe濃度

BH4片1～5mg/(kg·d)改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀

L-DOPA5～15mg/(kg·d)Carbidopa1～4mg/(kg·d)5-HTP5～10mg/(kg·d)監(jiān)測(cè)血