內(nèi)分泌疾病與骨質(zhì)疏松

骨代謝與鈣穩(wěn)態(tài)之間的平衡與失衡

-鈣反?，F(xiàn)象（Calciumparadox)廣東省第二人民醫(yī)院傅曉英鈣穩(wěn)態(tài)失衡誘發(fā)骨代謝異常臨床實(shí)例-糖尿病-鈣反常性疾病（高鈣性鈣缺乏）

新診斷糖尿病患者就診-體檢科-此臨床現(xiàn)象比比皆是-但常常被忽略

男性、38歲、三多一少癥狀月余、體重下降15Kg、DM家族史+、平素?zé)熅?+

就診：血糖13.9、糖化13.7、ALP137↑、血Ca2.79↑、尿糖+++、尿酮體++、處理：長(zhǎng)+速效胰島素BID、鈣爾奇、羅蓋全、復(fù)合維生素B、氯化鉀片治療原發(fā)疾病+恢復(fù)鈣儲(chǔ)備充分的鈣攝入+促進(jìn)鈣吸收鈣穩(wěn)態(tài)失衡誘發(fā)骨代謝異常臨床實(shí)例-糖皮素治療中-鈣反常性疾病（高鈣性鈣缺乏）

SLE+橋本伴甲減+輕度庫(kù)興外觀+備孕-被誤讀的高血鈣

女性、26歲、SLE2年（正規(guī)風(fēng)濕科就診）+強(qiáng)的松60?20mg/d=緩解期、橋本+甲減=達(dá)標(biāo)

復(fù)診：血Ca2.73↑、余風(fēng)濕指標(biāo)達(dá)標(biāo)醫(yī)囑：風(fēng)濕科停用鈣爾奇；內(nèi)分泌科備孕:鈣爾奇+羅蓋全+福善美+降鈣素+復(fù)診血鈣為備孕目的短期鈣儲(chǔ)備鈣吸收和鈣沉積都兼顧主題內(nèi)分泌、骨代謝、鈣穩(wěn)態(tài)與D激素基礎(chǔ)略談鈣反常疾?。ìF(xiàn)象）與骨質(zhì)疏松及其他疾病主題1-1：內(nèi)分泌系統(tǒng)、內(nèi)分泌腺和激素相互作用內(nèi)分泌系統(tǒng)：調(diào)節(jié)系統(tǒng)=適應(yīng)性整合性=能量相關(guān)物質(zhì)功能整合和人體結(jié)構(gòu)整合。功能：在外界變化時(shí)維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定=溫度、濃度和濕度的動(dòng)態(tài)穩(wěn)定結(jié)構(gòu)：促進(jìn)和維護(hù)生長(zhǎng)、發(fā)育、勞力、生殖和衰老=順序生、長(zhǎng)、壯、老、已過程內(nèi)分泌腺、組織、細(xì)胞和激素：無(wú)管血運(yùn)、遠(yuǎn)達(dá)作用、靶向?yàn)橹?、目的協(xié)同、反饋制約經(jīng)典：下丘腦、垂體、甲狀腺及甲狀旁腺、腎上腺、性腺和胰島等。外延：腦、肝、腎、腸的內(nèi)分泌細(xì)胞，一個(gè)器官分泌多種激素、一種激素可多個(gè)來(lái)源，舉例1：血糖穩(wěn)態(tài)需胰島素、胰高糖素、生長(zhǎng)激素、生長(zhǎng)抑素、甲狀腺素、腎上腺皮質(zhì)激素等共同協(xié)調(diào)；由糖、蛋白、脂肪、水、礦物質(zhì)、維生素共同參與。舉例2：鈣穩(wěn)態(tài)與骨代謝機(jī)制中，活性VD、甲狀旁腺素、降鈣素、胰島素、甲狀腺素、糖皮質(zhì)激素、性激素共同協(xié)調(diào)，由鈣磷等礦物質(zhì)、膠原等蛋白質(zhì)、軟骨素等多糖類共同參與。主題1-2：體內(nèi)鈣儲(chǔ)備、鈣來(lái)源、鈣排泄或鈣流失成人鈣總量1000-1500g骨骼、牙齒血鈣被嚴(yán)格調(diào)控在狹窄范圍內(nèi)（2.2-2.7）血鈣不能作為體內(nèi)鈣儲(chǔ)存的指標(biāo),因?yàn)楣氢}含量巨大，代表鈣儲(chǔ)存但不易量化骨鈣在血鈣調(diào)控中似乎用之不竭，但是99%1%尿鈣排泄增多的因素不嚴(yán)格受PTH調(diào)控年齡增長(zhǎng)高蛋白飲食PH下降高鈉飲食低鉀飲食腎小管至少將97%的鈣通過被動(dòng)擴(kuò)散的方式伴隨鈉被重吸收,吸收率為85%每日排泄200mg/24h影響腸鈣吸收的因素嚴(yán)格受控于鈣三醇腸道功能食物鈣存在形式年齡增長(zhǎng)吸收減少妊娠哺乳生長(zhǎng)上調(diào)食物攝入的鈣20%～30%被吸收大約400-500mg入血未吸收的鈣隨糞便排出體外史前人類鈣攝入可能是現(xiàn)代人類的2～3倍現(xiàn)代人類長(zhǎng)久以來(lái)一直有鈣缺乏趨勢(shì)腸鈣吸收腎鈣重吸收97%20%～30%主題1-3：骨代謝與骨代謝標(biāo)記物>=<骨形成指標(biāo)-成骨細(xì)胞骨吸收指標(biāo)-破骨細(xì)胞骨代謝調(diào)節(jié)激素及其調(diào)節(jié)指標(biāo)PINP1型前膠原氨基端前肽CTX1型膠原C端肽PTH甲狀旁腺激素PICP1型前膠原氨基端前肽NTX1型膠原N端肽CT降鈣素BGP骨鈣素TRACP抗酒石酸酸性磷酸酶25（OH）VD325羥維生素D3N-MID骨鈣素N端中分子片段HYP尿羥脯氨酸BGP骨鈣素-骨礦化峰期BALP骨堿性磷酸酶PYR尿吡啶啉尿生化血鈣、磷ALP堿性磷酸酶DPD尿脫氧吡啶啉血生化尿鈣、磷交互性-破骨細(xì)胞吸收骨產(chǎn)生吸收隧腔，隨即被成骨細(xì)胞分泌的基質(zhì)充填閉合-骨形成吸收交互連續(xù)的結(jié)果差異性-年齡、晝夜、代謝周期3-4個(gè)月、鈣穩(wěn)態(tài)強(qiáng)大調(diào)節(jié)機(jī)制-多因素匯總的結(jié)果-缺鈣性高鈣血癥主題1-4：鈣穩(wěn)態(tài)、鈣儲(chǔ)備（體、血、胞、器）與骨代謝細(xì)胞漿鈣：鈣進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)-質(zhì)膜鈣通道：細(xì)胞外鈣進(jìn)入細(xì)胞漿電壓依賴性Ca通道（VOC）：L型\N型\T型，當(dāng)膜電位達(dá)一定程度時(shí)開放。受體操縱性Ca通道（ROC）,又稱配體門控Ca通道。與激動(dòng)劑結(jié)合后開放,細(xì)胞外Ca進(jìn)入細(xì)胞(2)細(xì)胞器鈣=細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)(內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，線粒體）釋放通道，鈣由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放入線粒體，或細(xì)胞漿：受PTH刺激通過IP3通道釋放到胞漿中游離Ca2+主要儲(chǔ)存于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/肌漿網(wǎng)中，Ryanodine受體（蘭尼堿受體，RyR）高通量鈣離子通道，尤其在心肌、骨骼肌、腦細(xì)胞(3)鈣排出細(xì)胞或細(xì)胞器：既要維持胞內(nèi)鈣離子極低水平以阻止胞內(nèi)酶活動(dòng)，反之使?jié)舛妊杆僮兓惺构δ茆}泵=Ca-ATP酶：活性依賴Ca和Mg，存在于細(xì)胞膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和線粒體膜上。受PTH刺激Na-Ca交換：Na-Ca交換載體是非耗能轉(zhuǎn)運(yùn)方式，轉(zhuǎn)運(yùn)方向?yàn)殡p向性，一般是3個(gè)Na交換1個(gè)Ca。(4)鈣敏感受體CaSR：受精、分泌、神經(jīng)活動(dòng)、感光、凝血、染色體移動(dòng)、細(xì)胞收縮、代謝=所有生命運(yùn)動(dòng)組織鈣含量(平均1500mg/kg）（mg/Kg組織）鈣濃度0.03%（mmol/L）骨骼75000??血漿總鈣2.25---2.75離子鈣0.94-1.26軟骨260-400細(xì)胞外液1.5*10^-3mmol/L1.5腎臟140細(xì)胞漿1*10^-4mmol/L0.00001心臟76線粒體0.0004肝臟64內(nèi)質(zhì)網(wǎng)5骨骼肌52主題1-5：骨代謝與鈣穩(wěn)態(tài)的激素調(diào)節(jié)PTH：在Ca缺乏環(huán)境的適應(yīng)性變化中是最關(guān)鍵的，PTH通過多個(gè)途徑調(diào)節(jié)血鈣濃度在腎臟增加尿鈣重吸收，減少尿鈣排泄，尿鈣減少在腎臟減少尿磷酸鹽重吸收,尿液中磷酸鹽排泄增加，血漿磷酸鹽濃度的下降。在骨骼引起鈣和磷酸鹽釋放血磷酸鹽濃度升高將會(huì)預(yù)防來(lái)自骨骼中鈣的進(jìn)一步重吸收血鈣濃度增加可引起降鈣素分泌增加和抑制骨吸收磷酸鹽還能促進(jìn)鈣與磷酸鹽在骨骼中的沉積增加腎臟鈣三醇(激活型維生素D)的生成,血漿鈣三醇濃度升高增加小腸鈣吸收骨髓多能干細(xì)胞破骨細(xì)胞前體細(xì)胞成骨細(xì)胞前體細(xì)胞破骨細(xì)胞成骨細(xì)胞E2\CTTH\VACORGHE2TINS鈣儲(chǔ)備鈣流失PTH當(dāng)長(zhǎng)期持續(xù)缺鈣時(shí)自我制約機(jī)制將被打破VD3主題1-6：D激素的生理作用（外延）促進(jìn)胰島素合成和分泌抑制腎素合成和分泌增加骨骼肌張力（迅速提高細(xì)胞鈣離子水平）免疫穩(wěn)定免疫耐受免疫抗菌殺菌能力10%（鈣穩(wěn)態(tài)，骨外作用，不受PTH影響）90%細(xì)胞增殖強(qiáng)有力的抑制劑細(xì)胞成熟誘導(dǎo)劑主題1-7：骨鈣過度流失的多重危害（幾乎與所有的常見年齡相關(guān)病狀相關(guān)）D激素在鈣的調(diào)節(jié)中主要是增加從外界攝取吸收鈣的能力，而PTH則主要是犧牲骨鈣動(dòng)員血鈣鈣缺乏?普遍存在年齡增長(zhǎng)、疾病所致、藥物誘發(fā)、飲食不當(dāng)、運(yùn)動(dòng)缺乏、陽(yáng)光不足、晝夜紊亂鈣反常?整體鈣處于缺乏?繼發(fā)性PTH激活?骨鈣吸收過度?血漿Ca水平升高（鈣超載）鈣超載?細(xì)胞漿鈣水平持續(xù)性升高，一方面來(lái)源于細(xì)胞外機(jī)制，也可以由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣流出增加鈣流失?骨質(zhì)疏松、肌無(wú)力、腎結(jié)石、白內(nèi)障總結(jié)果?高血壓、糖尿病、AS、CNS變性疾病(如早老性癡呆)、肌肉營(yíng)養(yǎng)不良和惡性腫瘤(特別是結(jié)直腸癌)等。鈣穩(wěn)態(tài)Ca超載VD↓PTH↑Ca異位Ca缺失Ca反常線粒體對(duì)于鈣離子具有永無(wú)止境的渴求，這是一種相當(dāng)強(qiáng)大的現(xiàn)象，當(dāng)給予線粒體一個(gè)鈣離子脈沖時(shí)，它們就會(huì)完全吸收所有鈣吸收和釋放鈣似乎是線粒體協(xié)調(diào)自身與細(xì)胞其他部分活動(dòng)的一種方式但線粒體過度攝入鈣又觸發(fā)細(xì)胞死亡，如神經(jīng)退行性疾病、2型糖尿病和肌肉萎縮等常見老年性疾病中都存在線粒體鈣離子累積。哈佛醫(yī)學(xué)院系統(tǒng)生物學(xué)教授、麻省總醫(yī)院醫(yī)學(xué)教授VamsiMooth鈣敏感受體CaR，主要激活劑是細(xì)胞外鈣離子CaR分布在參與機(jī)體鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的甲狀旁腺、腎臟、甲狀腺C細(xì)胞、腸道上皮細(xì)胞、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、神經(jīng)系統(tǒng)、胃、食道、肝臟、胰腺、晶體、腦垂體、骨髓、乳腺和動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞激活CaSR，引起細(xì)胞內(nèi)鈣大量釋放，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載和細(xì)胞膜損傷，使細(xì)胞內(nèi)鈣溢出，Ca流失小結(jié)：生理狀態(tài)下的鈣磷調(diào)節(jié)匯總鈣是被最精確調(diào)節(jié)和維持常量的生理要素：血管神經(jīng)肌肉生殖功能都依賴鈣調(diào)節(jié)骨骼可看做是濃縮形式總鈣庫(kù)的海洋，每當(dāng)需要時(shí)PTH可從促進(jìn)骨鈣釋放細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)可以看做是細(xì)胞行使鈣調(diào)節(jié)功能的鈣庫(kù)的水庫(kù)當(dāng)體鈣長(zhǎng)期處于儲(chǔ)備不足時(shí)，PTH激活是許多疾病的初始啟動(dòng)病理如鈣反常疾病D激素的作用是從外界充分?jǐn)z入鈣和吸收鈣來(lái)減少鈣庫(kù)浩劫或鈣庫(kù)泛腸鈣吸收溶骨作用成骨作用腎排鈣腎排磷血鈣血磷總效應(yīng)PTH↑↑↑↓↓↑↑↓確保升鈣CT↓↓↑↑↑↓↓確保降鈣1,25VD3↑↑↑↑↓↓↑↑防止缺鈣主題鈣穩(wěn)態(tài)與骨代謝略論內(nèi)分泌疾病的骨代謝主題2-1：生育-妊娠-哺乳期:VD與鈣穩(wěn)態(tài)和骨松風(fēng)險(xiǎn)不孕不育：VD缺乏從基因調(diào)控水平使睪丸支持細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞功能失調(diào),引起精子生發(fā)紊亂和遲緩，VD缺乏引起睪丸功能下降是可逆的,可以通過給予適當(dāng)劑量VD來(lái)治療矯正。有研究顯示部分女性不孕與VD缺乏相關(guān)的甲減有關(guān)。妊娠期：普遍存在鈣缺乏，妊娠有關(guān)的骨丟失可能與維生素D缺乏、低鈣飲食和PTH濃度升高有關(guān)。母體高甲狀旁腺功能狀態(tài)維持了供鈣給胎兒所需要的鈣濃度梯度，骨骼鈣負(fù)荷增加，骨轉(zhuǎn)換急速增加，妊初期母體骨吸收大于骨形成。孕期尿鈣隨妊娠時(shí)間的增加排出增加,以及維生素D的不足使腎小管對(duì)鈣的重吸收下降也是妊娠期低鈣的原因。妊娠早期丟失的骨量在妊娠晚期可重儲(chǔ)。妊娠子癇：硫酸鎂作為解痙劑在產(chǎn)科領(lǐng)域廣泛應(yīng)用于防治早產(chǎn)、產(chǎn)前子癰,持續(xù)硫酸鎂治療可影響鈣代謝,也可能影響骨礦化過