多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的比較新(2010-4-21)

ComparisonofDopamineandNorepinephrineinTreatmentofShock

多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的比較

李瑞杰1、相關概念及背景2、實驗設計3、實驗分析4、結果5、討論6、結論休克的定義已經進行足量液體治療（至少1000ml晶體液或500ml膠體液,除非CVP>12mmHg或PAWP>14mmHg),MAP<70mmHg或SBP<100mmHg,組織灌注不足的表現(xiàn):意識改變，皮膚發(fā)花，尿量<0.5ml/kg/hr，乳酸>2mmol/L休克是危及生命的臨床綜合征，病死率很高,輸液為一線治療措施，但不足以維持循環(huán)穩(wěn)定常需應用腎上腺能藥物,最常用的藥物包括多巴胺和去甲腎上腺素背景多巴胺和去甲腎上腺素的藥理作用不同，但這種差異的臨床意義尚不清楚，治療指南和專家推薦意見均將兩種藥物作為休克患者的一線用藥。臨床觀察顯示多巴胺治療組病死率較高?TheSepsisOccurrenceinAcutelyIllPatients

(SOAP)

研究(1058名休克患者)顯示，多巴胺是感染患者死亡的獨立危險因素

?一項Meta分析僅入選3項研究共62例患者證實去甲腎上腺素對預后的有益作用，但缺乏臨床性研究證據(jù)支持觀察性研究結果。研究設計1、多中心（比利時、奧地利和西班牙等8個ICU）時間：2003年12月19日至2007年10月6日2、隨機原則

?實驗人群：根據(jù)參研ICU由電腦進行隨機分層分組

?試驗藥物：五位參考數(shù)字放置在密封的不透明信封中，由負責配制藥物的人員開封，配制好的藥物采用隨機分配數(shù)字進行標記3、盲法原則(三盲)

被觀察者（病人），觀察者（醫(yī)生、護士），資料整理者不了解治療分組。4、倫理原則得到有關藥品監(jiān)督管理部門或所在醫(yī)療單位倫理委員會批準。研究人群入選標準

?年齡≥18歲

?需要升壓藥物治療休克（MAP<70mmHg或SBP<100mmHg）?排除標準

?年齡<18歲

?此次休克后應用升壓藥物（多巴胺、去甲腎上腺素、腎上腺素或苯腎上腺素）已經超過4小時

?嚴重心律失常如快速房顫（HR>160bpm）或室速

?腦死亡入選者隨機分入多巴胺和去甲腎上腺素兩個研究組，并根據(jù)休克類型分為三個亞群：低血容量性休克、感染性休克、心源性休克。試驗藥物設計?實驗藥物的應用

?藥物劑量根據(jù)不同病人體重進行調整多巴胺：每次增加或減少2μg/kg/min

；去甲腎上腺素：每次增加或減少0.02μg/kg/min

（目標血壓由主治醫(yī)生確定

）?若達到藥物最大劑量（根據(jù)expertrecommendationsandinternationalguidelines

：多巴胺20μg/kg/min

?去甲腎上腺素0.19μg/kg/min)時仍然低血壓，則加用開放標簽（open-label）（非設盲）去甲腎上腺素?若患者入選時已經應用升壓藥物，應盡快改為試驗用藥

；若已經使用多巴胺，且無法停用，可改用開放標簽（非設盲）去甲腎上腺素

,不允許使用開放標簽（非設盲）多巴胺?其他血管活性藥物

?腎上腺素和血管加壓素作為挽救治療

?允許使用強心藥物提高心輸出量試驗藥物設計?藥物的撤除

?首先撤除開放標簽（非設盲）去甲腎上腺素

,然后撤除試驗用藥

?若再次出現(xiàn)低血壓，首先應用試驗用藥，必要時使用開放標簽（非設盲）去甲腎上腺素?試驗藥物療程

?最多28天

?若入選患者轉出ICU，并在隨機分組后28天內再次收入ICU，再次應用試驗藥物

,28天后由主治醫(yī)生決定升壓藥物的應用?發(fā)生相關藥物副作用，可撤離實驗，更換開放標簽降壓藥物，并對不良反應進行治療。記錄指標與時間點?記錄指標1（前48小時每6小時一次，第3-5天每8小時一次，第6,7,14,21和28天每日一次）

?生命體征

?血流動力學指標（SBP,DBP,HR,CVP,PAP）

?心輸出量

?動脈血及混合靜脈血（或中心靜脈血）血氣

?血管活性藥物劑量

?呼吸支持條件記錄指標與時間點?記錄指標2（最初7天內每日記錄，其后在第14,21和28天記錄）

?生理指標

?每日液體平衡

?微生物資料

?抗生素治療

?APACHEII評分

?SOFA評分研究指標?主要研究指標：28天病死率。?次要研究指標

：?ICU病死率，住院病死率，6個月病死率，12個月病死率

?ICU住院日

?無器官支持治療（升壓藥物，呼吸機或腎臟替代治療）天數(shù)

?血流動力學穩(wěn)定（MAP達到65mmHg）所需時間

，血流動力學指標改變

?應用多巴酚丁胺或其他強心藥物

?副作用

（心律失常、心肌壞死、皮膚壞死、肢體缺血、繼發(fā)感染等）統(tǒng)計分析?根據(jù)SOAP研究，應用多巴胺的患者病死率43%，去甲腎上腺素患者36%

，樣本量預計為每組765例

?把握度80%?28天相對病死率降低15%

?雙尾檢驗，P<0.05?為減少臨床觀察性研究結果的誤差，進行序貫實驗

?分別在50和100例患者入選后進行，此后每入選100例患者再次進行中期分析

?終止研究的標準

1、去甲腎上腺素優(yōu)于多巴胺

2、多巴胺優(yōu)于去甲腎上腺素

3、去甲腎上腺素與多巴胺無差異

統(tǒng)計分析?數(shù)據(jù)分析：?原始數(shù)據(jù)評估：卡方檢驗（95％可信區(qū)間）

?生存率評估：log-rank檢驗

?混雜因素的影響評估（單變量分析P<0.20）：COX比例風險回歸模型

?預先確定的亞組分析根據(jù)休克種類：感染性，心源性，低血容量性。

?其他研究指標數(shù)據(jù)分析：根據(jù)不同變量選擇卡方檢驗、t檢驗、致和檢驗等。（數(shù)據(jù)分析時統(tǒng)計家和研究人員不知道病人的分配療法）結果共入選1679例患者，多巴胺組858例，去甲腎上腺素組821例（圖1）各組患者基本情況無明顯差異

?平均年齡約68歲，男性55-60%?SAPSII評分20，SOFA評分9?非手術患者65%?部分指標存在差異，但無臨床意義

（如HR,PaCO2,SaO2,PaO2/FiO2）

?休克種類

?感染性休克62.2%

（肺部感染50.2%

、腹腔感染26.1%

、泌尿系感染8.9%

）

?心源性休克16.7%

?低血容量性休克15.7%?氫化可的松應用：多巴胺組40.1%（n=344）vs去甲腎上腺素組39.7%（n=326）?rhAPC：多巴胺組18.8%（n=102）vs.去甲腎上腺素組19.1%（n=96）

?混雜因素的影響評估：COX比例風險回歸模型——theAPACHEIIscore,sex,andotherrelevantvariablesyieldedsimilarresults）

1、兩組患者MAP相似,去甲腎上腺素組12-24小時MAP稍高

2、兩組患者試驗藥物劑量相似

3、開放標簽使用率開放標簽（非設盲）去甲腎上腺素?多巴胺組更多患者使用（26%vs.20%,p<0.001）?兩組患者使用劑量相似?開放標簽（非設盲）腎上腺素和血管加壓素使用比例相似?開放標簽（非設盲）多巴酚丁胺?去甲腎上腺素組更多患者使用?隨機分組12小時后多巴胺組患者劑量更大4、?血流動力學穩(wěn)定所需時間相似（6.3±5.6hvs.6.0±4.9h,p=0.35）5、?兩組間輸液總量沒有差異

?多巴胺組患者第一天輸液量較多?多巴胺組患者第一個24小時尿量較多6、隨機分組36小時后多巴胺組患者心率加快更明顯；ID、CVP、SvO2、乳酸水平相似。7、預后28天病死率、ICU病死率（1679）、住院病死率（1656patients(98.6%)）、6個月病死率（1443patients(85.9%)）和12個月病死率（1036patients(61.7%)）無差異8、其他預后指標：?無需住ICU天數(shù)及無需器官功能支持天數(shù)無差異?死因分布無差異?去甲腎上腺素組無需試驗藥物天數(shù)更多，無需開放標簽升壓藥物天數(shù)更多；?不良反應多巴胺組心律失常更多：以房顫為主，更多患者因嚴重心律失常停用試驗藥物（6.1%

vs.1.6%,p<0.001）亞組分析三個亞組間療效無顯著差異?心源性休克組：多巴胺治療28天病死率稍高

結論多巴胺和去甲腎上腺素組病死率相似多巴胺治療的安全性較差

1、更多心律失常2、心源性休克患者病死率更高討論1、本研究與臨床情況較為接近28天病死率接近50%

，排除標準很少

，與既往臨床觀察結果相似?試驗設計保證最大限度使用試驗藥物

:入選已經使用開放標簽升壓藥物不超過4小時患者

,脫離血管活性藥物時最后停用試驗藥物

,再次需要使用升壓藥物時首先使用試驗藥物。討論心源性休克患者多巴胺治療病死率升高?多巴胺增加心輸出量的作用更明顯病死率增加的原因不清：心率加快引起缺血事件？對ACCA-AHA（AmericanCollegeofCardiology–AmericanHeartAssociation）的現(xiàn)行指南提出質疑：指南推薦對于急性心梗導致低血壓患者將多巴胺作為一線升壓藥物?α受體（皮膚、粘膜、內臟血管）收縮反應：增加血管阻力

，降低局部血流。

?β受體：

?β1（心臟）興奮作用：加強心肌收縮力，加快心率和傳導心排出量增加

?β２（骨骼肌血管，支氣管、胃腸道平滑?。┦鎻堊饔谩?多巴胺能受體（腎臟、腸系膜、冠狀血管）舒張作用

：增加內臟和腎臟灌注，減輕肺水腫

。多巴胺和去甲腎上腺素的藥理作用不同多巴胺的藥理作用小劑量時（每分鐘按體重0.5－2ug/㎏），主要作用于多巴胺受體，使腎及腸系膜血管擴張，腎血流量及腎小球濾過率增加，尿量及鈉排泄量增加；小到中等劑量（每分鐘按體重2－10ug/㎏），能直接激動β1受體及間接促使去甲腎上腺素自儲藏部位釋放，對心肌產生正性應力作用，使心肌收縮力及心搏量增加，最終使心排血量增加、收縮壓升高、脈壓可能增大，舒張壓無變化或有輕度升高，外周總阻力常無改變，冠脈血流及耗氧改善；多巴胺的藥理作用大劑量時（每分鐘按體重大于10ug/㎏），激動α受體，導致周圍血管阻力增加，腎血管收縮，腎血流量及尿量反而減少。由于心排血量及周圍血管阻力增加，致使收縮壓及舒張壓均增高。多巴胺的特點特點在于：

1.不同劑量對于不同受體作用，作用靈活多變

2.小劑量時具有內臟保護作用，甚至有了小劑量或稱為“腎臟劑量”DA（LDD）（1-5ug.kg-1.min-1）的專業(yè)術語因此，深受大家喜愛，應用廣泛第六版的藥理書：

在低濃度時作用于D1受體，舒張腎血管，使腎血流量增加，腎小球的濾過率也增加。同時多巴胺具有排鈉利尿作用----可與利尿藥合并用于急性腎衰竭第六版外科學，描述如下：去甲跟多巴酚聯(lián)合應用是治療感染性休克最理想的血管活性藥物，多巴胺對腎保護的內容已經沒有了八年制內科學第一版P621：小劑量多巴胺并不促進腎功能恢復，而且會增加心率失常、心肌缺血、腸缺血的危險，臨床上已不推薦使用。多巴胺和去甲腎上腺素的藥理作用不同

NA——α受體激動劑

外周血管（皮膚、粘膜、腎臟）：收縮明顯，減少；血管

冠狀動脈：擴張，血流增加血壓：明顯升高心臟：加強心肌收縮力，加快心率和傳導，心排出量增加（作用較弱）

討論?既往多巴胺和去甲腎上腺素的對照研究1、小樣本臨床觀察提示多巴胺對于感染性休克患者有害2、Povoa報告多巴胺治療組患者病死率較低3、本研究入選超過1000例感染性休克患者

：多巴胺和去甲腎上腺素治療預后