合理應(yīng)用抗生素-美平PK-PD

美平---PK/PD

應(yīng)用篇合理應(yīng)用抗生素增加療效，減少耐藥應(yīng)用背景來自細(xì)菌的挑戰(zhàn)－－耐藥不斷增加！產(chǎn)生原因：

1.發(fā)達(dá)國(guó)家無效抗生素的使用

2.發(fā)展中國(guó)家小劑量的使用抗生素?用藥指導(dǎo)的意義經(jīng)驗(yàn)性用藥–臨床針對(duì)性更強(qiáng)?

WHOWARNING

ReutersHealthInformationSept.12,2001PK/PD的推廣意義更準(zhǔn)確地反映抗菌藥物的作用時(shí)間過程；根據(jù)PK/PD原理給藥，提高清除病原菌，改善臨床治療效果；減少細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。PK---主要參數(shù)

Cmax

最高血藥濃度（mg/L）

MaximumplasmaConcentration）

AUC藥時(shí)曲線下面積(mg/h/L)

AreaUndertheplasmaConcentrationPD－主要參數(shù)

MIC最低抑菌濃度(mg/L)：

(MinimalInhibitoryConcentration)

MIC50,MIC90根據(jù)抗菌藥物PK，PD特點(diǎn)，抗菌藥物大致可分為兩大類濃度依賴性抗菌藥物

concentrationdependentantimicrobialagents時(shí)間依賴性抗菌藥物

timedependentantimicrobialagents抗菌作用與藥物在體內(nèi)大于對(duì)病原菌最低抑菌濃度（MIC）的時(shí)間相關(guān)，與血藥峰濃度關(guān)系并不密切。當(dāng)血藥濃度>致病菌4-5MIC時(shí)，其殺菌效果便達(dá)到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加。對(duì)該類藥物應(yīng)提高T>MIC這一指標(biāo)來增加臨床療效。時(shí)間依賴性抗生素時(shí)間依賴性抗菌藥物β-內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類，頭孢菌素類，碳青霉烯類等；天然大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素，糖肽類抗生素如萬(wàn)古霉素，及林可霉素類評(píng)價(jià)本類抗菌藥物的PK/PD相關(guān)參數(shù)為time>MIC即：超過MIC90濃度維持時(shí)間（h）占給藥間隔時(shí)間的百分率（%ofdoseinterval）用time>MIC%表示，PK/PD評(píng)價(jià)參數(shù)‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICCmax/MICAUC/MICAUCBCMIC與%TimeaboveMIC‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICBCMIC升高：時(shí)間依賴性抗生素：

T>MIC明顯縮短ｈｏｕｒ（μg/mL）MICTimeaboveMICTimeaboveMIC%TimeaboveMIC-內(nèi)酰胺類:優(yōu)化藥物暴露時(shí)間不同的-內(nèi)酰胺類其最優(yōu)化的藥物暴露時(shí)間不同療效最大化所需要的%T>MIC:~60%–70%for頭孢菌素類~50%for青霉素類~40%for碳青霉烯類DrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S42-S50.根據(jù)PK/PD理論

提高預(yù)測(cè)美平臨床有效性有効性的指標(biāo)

TimeaboveMIC最大化3“D”原則Drug1、PD優(yōu)異的抗菌活性

(MIC90値低的藥物)2、PK具有充分的用藥量(安全性高的藥物)Dose3、增加每天的用藥次數(shù)4、增加每次的使用劑量Duration5、延長(zhǎng)每次用藥的持續(xù)時(shí)間增加每次給藥量通過增加每次給藥量可增加%T＞MIC從效果費(fèi)用比上，并不是首先推薦的方法。但是治療重癥感染有綠膿高危感染因素的，需給予足夠的劑量增加每日給藥次數(shù)增加每日給藥次數(shù)是使%T＞MIC最大化的方法。給藥方案：每日3次

0.5gq8h，分別點(diǎn)滴1小時(shí)，2小時(shí)，3小時(shí)

T>MIC％MIC值 1小時(shí)2小時(shí)3小時(shí)4 39.8 48.357.82 55.5 64.875.31 72.3 81.892.60.5 88.9 98.7100美平每日劑量：1.5g給藥方案：每日2次

1g,q12h,分別點(diǎn)滴1小時(shí)，2小時(shí)，3小時(shí)美平每日劑量：2g

T>MIC％MIC值 1小時(shí)2小時(shí)3小時(shí)2 35.940.645.81 44.3 49.154.30.5 52.757.462.8C,延長(zhǎng)點(diǎn)滴時(shí)間或持續(xù)給藥100.010.01.0MIC

g/mL30分鐘點(diǎn)滴3小時(shí)點(diǎn)滴％T>MIC增加30％Dandekar,P.K.,etal.Pharmacokineticsofmeropenem0.5and2gevery8hoursasa3-hourinfusion.Pharmacotherapy,2003;23(8):988-91.

美平500mg點(diǎn)滴30分鐘或3小時(shí)時(shí)的血藥濃度美平1000mg每隔8小時(shí)用0.5、1、2或3小時(shí)點(diǎn)滴給藥時(shí)的40%T>MIC達(dá)標(biāo)概率%（TA%）達(dá)到T>MIC的概率%（TA%）點(diǎn)滴時(shí)間（小時(shí)）0.51.02.03.0甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（MSSA）96.296.897.898.4肺炎克雷白氏桿菌98.398.899.499.6陰溝腸桿菌98.298.799.599.7粘質(zhì)沙雷菌97.398.098.599.3鮑氏不動(dòng)桿菌83.185.889.993.7銅綠假單胞菌82.585.189.193.4[DrusanoG.Unpublished.經(jīng)許可使用]獲得美平%T＞MIC達(dá)到40%的TA%

1g,q8h,0.5、1、2或3小時(shí)點(diǎn)滴甲氧西林敏感性金黃色葡萄球菌（MSSA）肺炎克雷白氏桿菌陰溝腸桿菌粘質(zhì)沙雷菌鮑氏不動(dòng)桿菌銅綠假單胞菌各點(diǎn)滴時(shí)間均同等3小時(shí)點(diǎn)滴給藥有顯著性優(yōu)勢(shì)對(duì)銅綠假單胞菌美平1g，點(diǎn)滴0.5或3小時(shí)給藥時(shí)的TA%分別為82.5%和93.4%，這中間10%的差異意味著實(shí)際中臨床有效率的差異。美平的穩(wěn)定性及延長(zhǎng)點(diǎn)滴時(shí)間的給藥方法25

C時(shí)，美平與生理鹽水配伍后，可保持24小時(shí)效價(jià)在90％以上。延長(zhǎng)點(diǎn)滴時(shí)間，美平的給藥方法：連續(xù)24小時(shí)靜脈點(diǎn)滴先給與負(fù)荷量，然后再把24小時(shí)的量應(yīng)用靜脈泵連續(xù)輸入。延長(zhǎng)點(diǎn)滴時(shí)間同樣的劑量和給藥間隔，用100-250ml的液體，點(diǎn)滴時(shí)間延長(zhǎng)至3小時(shí)美平的優(yōu)勢(shì)對(duì)比亞胺培南等其他抗生素，對(duì)革蘭性陰性菌美平的MIC值優(yōu)勢(shì)突出。對(duì)比亞胺培南，美平的劑量更加靈活，安全性方面的差異導(dǎo)致劑量范圍的差異。根據(jù)不同的MIC值，提供直觀的用藥方案對(duì)臨床予以指導(dǎo)！靜脈給予美平或亞胺培南1g后

血漿濃度與重要革蘭陰性菌MIC的關(guān)系S.RangarNorrby,etal.世界醫(yī)學(xué)雜志.1998;2(7):59-62.銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌陰溝腸桿菌陰溝腸桿菌流感嗜血桿菌奇異變形桿菌流感嗜血桿菌奇異變形桿菌大腸桿菌肺炎克雷白桿菌大腸桿菌肺炎克雷白桿菌美平亞胺培南小時(shí)小時(shí)濃度濃度

g/ml

g/ml最大劑量的差異導(dǎo)致臨床用藥量靈活度的差異FDA:每日最大劑量

美平6g&泰能4g1.劑量幅度大，評(píng)價(jià)時(shí)間依賴性抗生素的%TimeaboveMIC的數(shù)值就高，效果更好！2.劑量的增大，意味著副作用的顯現(xiàn)，泰能中樞、腎臟等安全性方面的弱勢(shì)進(jìn)一步暴露！美平對(duì)常見細(xì)菌的MIC值大腸桿菌（含產(chǎn)ESBL菌）0.064肺炎克雷伯菌（含產(chǎn)ESBL菌）0.064陰溝腸桿菌0.25綠膿桿菌8鮑曼不動(dòng)桿菌4細(xì)菌MIC90中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志2005年12月第28期第12卷如有本醫(yī)院或本科室的MIC值最佳美平的給藥策略

美平VS亞胺培南對(duì)于碳青霉烯T>MIC的要求T>MIC到達(dá)40％以上，可以得到滿意的臨床療效，同時(shí)細(xì)菌被清除的時(shí)間縮短，而且被清除的速率也明顯加快。%T>MIC=ln(Dose*f/Vd*MIC)*(Vd/CL)*(100/DI)KutiJL,etal:JClinPharmacol,43,1116-1123,2003計(jì)算%T>MIC的公式單次給藥劑量游離的藥物比率表觀分布容積單次給藥劑量給藥間隔腸桿菌科細(xì)菌的對(duì)比MICmg/l（n=1180株）

碳青霉烯類對(duì)所有腸桿菌科細(xì)菌有極高的活性（敏感性>99%)，美平比亞胺培南的MIC低4～16倍美平的抗菌活性優(yōu)于亞胺培南對(duì)腸桿菌科細(xì)菌MIC90值對(duì)比（2003年）MICmg/lCMSS,ChinJLabMed,December2005,Vol28,No.12對(duì)非發(fā)酵糖細(xì)菌MIC90值：

美平的抗菌活性優(yōu)于亞胺培南美平VS亞胺培南CMSS,ChinJLabMed,December2005,Vol28,No.12對(duì)244株綠膿桿菌的MIC分布美平VS亞胺培南亞胺培南美平圈中的菌株已對(duì)亞胺培南中介和耐藥，而對(duì)美平仍然敏感用藥情況分類經(jīng)驗(yàn)性治療目標(biāo)性治療%T>MIC=ln(Dose*f/Vd*MIC)*(Vd/CL)*(100/DI)KutiJL,etal:JClinPharmacol,43,1116-1123,2003計(jì)算%T>MIC的公式概率如何計(jì)算？通過計(jì)算機(jī)模擬計(jì)算，計(jì)算每次％T>MIC的數(shù)值，最后統(tǒng)計(jì)達(dá)到40％T>MIC的機(jī)會(huì)，即為“達(dá)標(biāo)概率”－“治療成功率”通常>90％以上，被認(rèn)為是理想的達(dá)標(biāo)概率

OPTAMA:AnAidtoClinicians針對(duì)綠膿桿菌，美平的不同給藥方案的效果AntimicrobialAgentsandChemotherapy.Jan.2005,p.461-463MIC通過以下方法相應(yīng)MIC達(dá)成標(biāo)概率1gq8h（3h）1gq8h（1h）500mgq8h

（1h）0.00810010099.950.01610010099.80.12510099.9999.450.2510099.9798.650.510099.8295.4110099.2889.65210096.2165.45499.181.0831.9879.623.124.41614.20032000達(dá)標(biāo)概率％86.479.567.5文章小結(jié)基于模擬的結(jié)果：對(duì)于綠膿桿菌和鮑曼不動(dòng)桿菌，美平0.5gq8h無法達(dá)到滿意的療效，推薦美平1gq8h點(diǎn)滴3小時(shí)將會(huì)有更優(yōu)異的療效AntimicrobialAgentsandChemotherapy.Jan.2005,p.461-463美平對(duì)于常見革蘭陰性菌的治療成功率高給藥方案BactericidalCFR(%)－治療成功率％大腸桿菌肺炎克雷伯菌鮑曼不動(dòng)綠膿桿菌亞胺培南0.5gq6h97.9100.078.259.