病毒感染與肝功能衰竭(文檔版)

1.1甲型肝炎病毒(HAV)感染.HAV是小RNA病毒.主要經(jīng)糞——口途徑傳播。人感染HAV可表現(xiàn)為臨床型和亞臨床型感染6歲以下兒童感染HAV后,70為亞臨床型感;大齡兒童和成人感染HAV后,70以上為臨床型感染。病死率為0.3%~0.6%;50歲以上患者的病死率為1.8%慢性肝病者感染HAV后,發(fā)生急性肝衰竭的危險(xiǎn)性升.。HAv感染大多表現(xiàn)為自限性、急性臨床過(guò),單獨(dú)HA報(bào)道的70例HA

V感染進(jìn)展為急性肝衰竭的幾率(約0.1%~0.35%)但一印度醫(yī)院V感資的兒童,l4例發(fā)展為急性肝衰.幾率為20。調(diào)查解放軍302醫(yī)院1977例肝衰竭患者的病因未發(fā)硯單獨(dú)HAV感染急性肝衰,發(fā)現(xiàn)5例HAV感染引起的肝衰竭皆為在慢性HBV感染基礎(chǔ)上發(fā)生。有研究顯示HAV感染進(jìn)展為急性肝衰竭與HAV受體TIM1的基因多態(tài)性有關(guān)1.2乙型肝炎病(HBV感染目前我國(guó)慢性HBV感染者達(dá)9300萬(wàn),HBV感染是我國(guó)引起肝衰竭的最主要病因。有研究顯,HBV感染在1977例急性、亞急性、慢加急性肝衰竭患者病因中占87.25。1.3丙型肝炎病(HCV感染HCV感染是歐美國(guó)家終末期肝病的最主要原因。目前世界范圍內(nèi)確診為HCV感染患者的人數(shù)達(dá)1.7億,我國(guó)-HCV陽(yáng)性率為3.2%,有近4千萬(wàn)感染者HCV感染后一般臨床癥狀較,引起急性肝衰竭少,僅20感染者表現(xiàn)為急性并呈自限性發(fā)病過(guò),而15%~80發(fā)展為慢性感,肝硬化、肝愛(ài)發(fā)生率也較,約25的慢性HCV感染者發(fā)展為肝硬,大多發(fā)展為以嚴(yán)重腹水、腹膜炎、肝性腦病、消化道出血等嚴(yán)重并發(fā)癥為特征的慢性肝衰竭。慢性HCV感染基礎(chǔ)上發(fā)生的慢加急性肝衰竭少見(jiàn)。1.4丁型肝炎病(HDV感染HDV是一個(gè)小型的、有缺陷的RNA病,只感染有HBV感染基礎(chǔ)患,全球超過(guò)1500萬(wàn)人感染HDV雖一定程度上抑制HBV復(fù),但會(huì)加速病程進(jìn)展為肝硬化和慢性肝衰竭。有研究報(bào)道在HBV感染相關(guān)的急性、亞急性肝衰竭患者中合并HDV感染者約占30%遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普通型乙型肝炎患者中HDV感染的陽(yáng)性率,說(shuō)明HDV/HBV感染發(fā)生急性、亞急性肝衰竭的幾率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單獨(dú)HBV感染者。1.5戊型肝炎病毒(HEV)感染同HAV感染相似,HEV經(jīng)消化道傳播,大多呈自限性,孕婦、年老體弱者及慢性HBV感染者感染HEV后易發(fā)展為肝衰竭,病死率也相對(duì)較高。孕婦感染HEV的預(yù)后比感染其他嗜肝病毒的預(yù)后差,我國(guó)上海地區(qū)孕婦感染HEV后的病死率為31%,印度北方地區(qū)病死率為39.1%。范振平等報(bào)道424例戊型肝炎患者中,青年、中年、老年組重型肝炎病例分別占單純性戊型肝炎的3.0%、5.99%和14.0%,汪茂榮等報(bào)道45例戊型重型肝炎平均年齡58歲,混合或重疊其它肝炎病毒感染19例(42.2%),其中合并HBV感染者12例,提示老年人和重疊其他肝炎病毒感染者更容易發(fā)展為肝衰竭。HEV感染也是我國(guó)急性、亞急性肝衰竭的主要病因。印度的研究顯示,在印度北方地區(qū),HEV主要流行1A及1C型,1C型顯示更容易發(fā)生急性、亞急性肝衰竭。我國(guó)南京八一醫(yī)院肝病中心研究顯示基因型4型HEV感染可導(dǎo)致急性肝衰蝎。2非嗜干病毒感染(巨細(xì)胞病毒、EB病毒、單純皰疹病毒、腸道病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、人細(xì)小病毒B19、出血熱病毒等)2.1巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus,CMV)感染CMV感染是由人CMV所引起的先天性或后天獲得的感染。CMV感染可累及全身各個(gè)器官,肝臟損害多見(jiàn),但發(fā)展至肝衰竭少見(jiàn).CMV是國(guó)內(nèi)嬰兒肝炎綜合癥的首要感染病原,臨床上分為亞臨床型、無(wú)黃疸型,急性黃疸型和急性淤膽型。急性淤膽型患兒預(yù)后較差.黃疸進(jìn)行性加重,出現(xiàn)肝硬化、腹水、出血傾向,最終肝衰竭,危及嬰兒生命。成人CMV感染所致亞急性肝衰竭多見(jiàn)于器官移植后免疫功能低下的患者,但也可側(cè)見(jiàn)于免疫功能正常的成人。CMV性肝衰竭多呈淤膽和發(fā)熱表現(xiàn),發(fā)熱期較長(zhǎng)。另外,CMV感染還引起多系統(tǒng)受累,有報(bào)道CMV感染致肝衰竭伴有肺炎、消化道潰瘍出血,病變處的組織細(xì)胞內(nèi)均見(jiàn)到包涵體。2.2EB病毒(EBV)感染EBV感染最常引起的疾病是傳染性單核細(xì)胞增多癥,呈自限性過(guò)程,預(yù)后大多良好,但出現(xiàn)呼吸、循環(huán)、神經(jīng)、消化等系統(tǒng)并發(fā)癥,或慢性活動(dòng)性感染、嗜血綜合征以發(fā)器官移植或免疫缺陷者感染等,則預(yù)后不良。據(jù)統(tǒng)計(jì),感染EBC的病例中2%~15%.可見(jiàn)輕微肝炎,肝醉升高在正常值的2一3倍,部分可出現(xiàn)膽紅素輕微升高,但很少有離的黃疽。嚴(yán)重的肝損傷很少見(jiàn),但一旦發(fā)生,.就是急性EBV感染致死的主要因素。大多數(shù)暴發(fā)性病例發(fā)生在器官移植后或伴有免疫缺陷,如人類免痊缺陷病毒(HIV)、腫瘤化療中等。2.3單純絕疹病毒(herpessimplesvirus,HSV)感染感染HSV屬皰疹病毒科α亞科,根據(jù)抗原性的差別分為1型和2型。HSV-1型感染人多限于口腔黏膜,HVS-2型一般與生殖器拔害有關(guān)。HSV在肝臟或其他內(nèi)臟器官的播散并不常見(jiàn),然而女性HSV-1的感染可表現(xiàn)為無(wú)菌性腦膜炎。由HSV導(dǎo)致的暴發(fā)性肝衰竭多發(fā)生在免疫低下的人群中,例如孕婦(孕婦期多見(jiàn))、正在接受化療者、HIV患者.2.4腸邀病毒感染柯薩奇A組4、9、10、20、24,B組1~5在引起全身感染時(shí)常累及肝臟,并發(fā)肝炎,亦有單獨(dú)引起病毒性肝炎的一系列臨床表現(xiàn)。艾柯病毒(echoviruses,ECHO)1、4、6、9、11、14型均引起肝炎。11型可引起新生兒嚴(yán)重肝炎,肝樁大片壞死,患兒可在2~4d內(nèi)死亡。2.5水痘帶狀皰疹病毒(varicella-zostervirus,VZV)感染VZV屬皰疹病毒科a病毒亞科,只有一個(gè)血清型且只對(duì)人敏感。水痘本身為一種良性自限性疾病,但如發(fā)生在成年人發(fā)感染或免疫力低下的人群中,病毒則有可能播散至內(nèi)臟器官。比較常見(jiàn)的并發(fā)癥有間質(zhì)性肺炎和腦膜腦炎,少見(jiàn)的有肝炎以及胰腺炎.僅僅少數(shù)病例報(bào)道發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭。據(jù)調(diào)查,VZV感染導(dǎo)致的肝衰竭多發(fā)生在免疫力低下的人群中,包括器官移植后、近期手術(shù)后、正在服用類固醇激素或免疫抑制藥、機(jī)體功能紊亂如哮喘、炎性腸病、惡性腫瘤、艾滋病等。2.6人細(xì)小病毒B19(HPV-B19)感染HPV-B19是唯一能引起人類疾病的細(xì)小病毒科細(xì)小病毒屬病毒,最早于1975年由Cosssrt首次在獻(xiàn)血者的血清中發(fā)現(xiàn),為體積細(xì)小、無(wú)包膜的單鏈DNA病毒。傳染源為患者和病毒攜帶者,主要經(jīng)呼吸道傳播,孕婦感染后經(jīng)官內(nèi)感染胎兒,人群感染率達(dá)60%~70%以上。其感染主要發(fā)生在兒童期,大多數(shù)感染是無(wú)癥狀的,部分常見(jiàn)癥狀為傳染性紅斑,骨髓功能障礙,亦可致小兒急性功能障礙。HPV-B19損傷肝臟機(jī)制尚不明確,可能是免疫機(jī)制介導(dǎo)或病毒直接損傷肝細(xì)胞。2.7腎綜合征出血熱病毒腎綜合征出血熱為漢坦病毒感染,臨床表現(xiàn)復(fù)雜,造成人體多系統(tǒng)多臟器損傷及多器官功能衰竭。肝臟損傷比較多見(jiàn),占30%~60%,部分甚至進(jìn)展為肝功能衰竭,楊麗華和周影等報(bào)道214例腎綜合征出血熱患者中6例出現(xiàn)急性肝功能衰竭。其病理表現(xiàn)為肝臟充血、水腫、出血,毛細(xì)膽管擴(kuò)張淤膽,甚至發(fā)生破裂,使膽汁發(fā)生反流。肝小葉肝細(xì)胞灶性壞死或可融合成片,形成大塊性壞死。2.8剛果出血熱病毒克里米亞-剛果出血熱(clirneancon-gohemorrhagicfever,CCHF)因感染CCHF病毒引起。CCHF病毒經(jīng)蜱傳播,人被病毒叮咬、接觸感染動(dòng)物內(nèi)臟和皮毛及其分泌物和排泄物等而感染本病。CCHF患者病死率高,表現(xiàn)為多器官衰竭,包括肺、肝、腎衰竭。2.9登革出血熱病毒登革熱是一種蟲(chóng)媒傳播病毒性疾病,登革熱病是一種單鏈RNA病毒,有四種血清型。登革熱病毒感染出現(xiàn)肝炎很常見(jiàn),嚴(yán)重的還可導(dǎo)致急性肝功能衰竭。一些報(bào)告指出,在流行地區(qū),登革熱是急性肝衰竭最常見(jiàn)的病因。3HBV感染相關(guān)肝功能衰竭的發(fā)病機(jī)制3.1病毒的直接作用首先目前普遍認(rèn)為HBsAg在肝細(xì)胞內(nèi)的過(guò)度表達(dá)可造成肝細(xì)胞退變和壞死,其次HBV的基因型和基因變異皆與肝衰竭發(fā)病有關(guān)。病毒變異后病毒毒力的增強(qiáng)和抗原表位的改變,可以引起過(guò)度免疫應(yīng)答反應(yīng),造成嚴(yán)重的肝細(xì)胞損傷、肝壞死,甚至發(fā)生肝衰竭。對(duì)2922例HBV感染者基因型分析及190例HBV感染者PC、BCP區(qū)突變位點(diǎn)的研究分析顯示:C基丙型較B基因型HBV感染者更易發(fā)生慢性化和重癥化。A1846T和C1913(A或G)核甘酸突變可能與慢加急性肝衰踢密切相關(guān),C1913〔A或G)突變是慢加急性肝衰竭的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。研究表明HBV相關(guān)肝衰竭患者早期應(yīng)用核苷類似物治療短期內(nèi)可抑制HBV誘導(dǎo)的肝臟炎癥和壞死,和壞死,可提高患者生存率。另有研究結(jié)果明確提示HBV對(duì)于重度免疫抑制患者的肝臟細(xì)胞具有直接致病作用。3.2免疫學(xué)機(jī)制宿主免疫是HBV感染人體后引起大量肝細(xì)胞死亡、發(fā)生肝衰竭的重要原因。宿主免疫以細(xì)胞免疫為主、體液免疫為輔,以細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞為核心的細(xì)胞免疫在清除細(xì)胞內(nèi)病毒感染中起關(guān)鍵作用,但過(guò)強(qiáng)免疫反應(yīng)造成大量的肝細(xì)胞凋亡或壞死,導(dǎo)致肝衰竭的發(fā)生。細(xì)胞免疫的過(guò)程如下:(1)樹(shù)突狀細(xì)胞將抗原遞呈給Th1細(xì)胞;(2)誘導(dǎo)過(guò)的淋巴細(xì)胞被肝細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子特異性的吸引至肝內(nèi);(3)病毒特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞通過(guò)Fas或穿孔素介導(dǎo)的凋亡機(jī)制直接“殺死”受染肝細(xì)胞或通過(guò)抗病毒因子“治愈”受染肝細(xì)胞;(4)誘導(dǎo)過(guò)的NK/NKT細(xì)胞也能夠致死受染肝細(xì)胞。Kondo等的研究報(bào)道應(yīng)用HBsAg特異性細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞攻擊HBsAg轉(zhuǎn)基因小鼠引發(fā)暴發(fā)性肝衰竭,幾乎所有轉(zhuǎn)基因小鼠均在3d內(nèi)死亡,說(shuō)明免疫損傷是乙型肝炎肝衰竭發(fā)病的重要因素3.3內(nèi)毒素血癥與肝內(nèi)微循環(huán)障礙腸源性內(nèi)毒素血癥的發(fā)生是肝衰竭發(fā)生過(guò)程中重要環(huán)節(jié)。因?yàn)槟c道粘膜屏障功能損傷和腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致腸源性內(nèi)毒素產(chǎn)生吸收增加,另外肝臟內(nèi)滅活毒素的減少.導(dǎo)致腸源性內(nèi)毒素血癥的產(chǎn)生。內(nèi)毒素主要與肝內(nèi)Kuppffer細(xì)胞表面的Toll樣受體結(jié)合,刺激其產(chǎn)生TNFα,誘導(dǎo)肝細(xì)胞壞死或凋亡;同時(shí)Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生的其他細(xì)胞因子可促進(jìn)肝細(xì)胞大見(jiàn)生成左旋精氨酸,轉(zhuǎn)化大量的NO,其代謝終產(chǎn)物瓜氨酸和NO2-和NO3-,抑制肝細(xì)胞線粒體呼吸,ATP生成減少,從而抑制白蛋白和凝血因了的合成。內(nèi)毒素還通過(guò)直接損害肝竇內(nèi)皮細(xì)胞,激發(fā)施瓦特曼(Shwartzman)反應(yīng)等致肝內(nèi)微循環(huán)障礙。日本學(xué)者的研究顯示大鼠肝衰竭模型的肝血竇內(nèi)有大最的纖維蛋白沉積,因此推斷由于肝血竇大量纖維蛋白沉積造成的微循環(huán)障礙,激發(fā)肝臟局部的Shwartzman反應(yīng),是誘發(fā)肝衰竭的熏要機(jī)制之一。3.4宿主因素基因多肽性與乙型肝炎肝衰竭相關(guān)性研究是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)之一,隨著人類基因組學(xué)理論和技術(shù)的不斷發(fā)展,目前對(duì)HBV感染的發(fā)生、發(fā)展遺傳機(jī)制的研究集中于參與抗原遞呈、免疫應(yīng)答和細(xì)胞周期調(diào)控的基因。在抗原遞呈途徑上,主要集中于對(duì)