藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理

藥品生產(chǎn)中污染源發(fā)塵源

占百分比％從空氣中漏入 7從原料中帶入 8從設(shè)備運(yùn)轉(zhuǎn)中產(chǎn)生 25從生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生 25由人員原因造成 35藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第1頁(yè)生產(chǎn)過(guò)程產(chǎn)生微粒安瓶折斷時(shí)產(chǎn)生微粒量（≥5μm）1ml 211-345粒/支2ml 258粒/支20ml 8666粒/支安瓶折斷時(shí)吸入藥液玻屑量(≥0.5μm)＞0粒/支（相當(dāng)于1m310萬(wàn)級(jí)空氣中≥5μm微粒量，人眼能看到微粒直徑：＞50μm）藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第2頁(yè)一、當(dāng)前制藥裝備工作存在主要問(wèn)題設(shè)備生產(chǎn)廠家認(rèn)識(shí)誤區(qū)產(chǎn)品有市場(chǎng)--說(shuō)明受歡迎藥廠用后經(jīng)過(guò)認(rèn)證--證實(shí)產(chǎn)品符合GMP重外表輕內(nèi)在--不影響使用滿足藥廠要求--就是滿足GMP要求追求高質(zhì)量--成本高失去市場(chǎng)驗(yàn)證匯報(bào)是否確認(rèn)設(shè)備是有效？藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第3頁(yè)管理上缺失行業(yè)管理－缺乏權(quán)威性（辦2次展會(huì)）規(guī)范管理－缺乏專業(yè)性（沒(méi)有技術(shù)指導(dǎo))市場(chǎng)管理－缺乏約束性產(chǎn)品管理－缺乏監(jiān)督（沒(méi)有制藥裝備GMP）藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第4頁(yè)制藥裝備中常見(jiàn)病常見(jiàn)病－標(biāo)準(zhǔn)方面（多數(shù)為企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)）內(nèi)容不齊全（如粗糙度、鈍化）標(biāo)準(zhǔn)不詳細(xì)，過(guò)于標(biāo)準(zhǔn)控制要求低，缺乏針對(duì)性檢驗(yàn)方法不明確，不利于判斷藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第5頁(yè)藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第6頁(yè)制藥裝備中常見(jiàn)病常見(jiàn)?。牧戏矫嬖O(shè)備生產(chǎn)廠家進(jìn)廠材料不復(fù)檢、不校核與藥品接觸及關(guān)鍵部位選材不妥－價(jià)格為首選－用戶說(shuō)了算－不知怎樣選－有什么用什么藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第7頁(yè)制藥裝備中常見(jiàn)病常見(jiàn)?。Y(jié)構(gòu)方面設(shè)備內(nèi)多死角、直角、棱角傳動(dòng)軸密封（磨屑、泄漏）傳動(dòng)機(jī)構(gòu)與使用操作面未很好隔離不便拆洗藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第8頁(yè)制藥裝備中常見(jiàn)病常見(jiàn)病－加工方面焊接不規(guī)范內(nèi)壁拼縫多不拋光或隨意拋光不鈍化拋光后應(yīng)鈍化處理（微生物生物膜是熱原起源）藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第9頁(yè)制藥裝備中常見(jiàn)病常見(jiàn)?。O(shè)計(jì)方面缺乏專業(yè)設(shè)計(jì)隊(duì)伍缺乏專業(yè)審查機(jī)構(gòu)缺乏專業(yè)設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)不到位、審查不嚴(yán)格、產(chǎn)品不規(guī)范藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第10頁(yè)制藥裝備中常見(jiàn)病由設(shè)備引發(fā)污染（示例）熱風(fēng)循環(huán)干燥箱干燥支架固定無(wú)法清洗烘車觸地?zé)犸L(fēng)氣流自下而上，易二次污染熱風(fēng)循環(huán)空氣不過(guò)濾，散熱片在箱體內(nèi)干燥箱缺驗(yàn)證測(cè)試孔藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第11頁(yè)藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第12頁(yè)產(chǎn)品質(zhì)量新概念產(chǎn)品質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QualitybyDesign簡(jiǎn)稱QbD）藥品從研發(fā)開始就要考慮最終產(chǎn)品質(zhì)量藥品在配方設(shè)計(jì)、工藝路線確定、工藝參數(shù)選擇、物料控制及工程設(shè)計(jì)方案等方面都要將質(zhì)量放在首位。在深入研究，積累翔實(shí)數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，確定最正確產(chǎn)品配方、生產(chǎn)工藝和工程設(shè)計(jì)藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第13頁(yè)產(chǎn)品質(zhì)量新概念對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量認(rèn)識(shí)演變-由產(chǎn)品質(zhì)量是檢測(cè)出來(lái)-到產(chǎn)品質(zhì)量是生產(chǎn)出來(lái)-再到產(chǎn)品質(zhì)量是設(shè)計(jì)出來(lái)所以，提升制藥裝備水平才能提升藥廠水平。藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第14頁(yè)常見(jiàn)?。O(shè)備清洗方面在線清洗CIP、在線滅菌SIP未設(shè)置、不配套、未驗(yàn)證配管、閥門連接不可拆、非快開、非衛(wèi)生級(jí)藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第15頁(yè)常見(jiàn)?。浖矫嬖O(shè)計(jì)確認(rèn)不到位設(shè)備操作、維修、清洗、消毒、滅菌無(wú)SOP隨機(jī)文件不完整藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第16頁(yè)二、以GMP理念

提升對(duì)制藥裝備質(zhì)量意識(shí)1按GMP要求生產(chǎn)和管理藥品，每一支針、每一粒藥都應(yīng)是質(zhì)量均一、安全、有效2實(shí)施GMP，就是對(duì)藥品生產(chǎn)全過(guò)程控制藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第17頁(yè)GMP控制要素1把影響藥品質(zhì)量人為差錯(cuò)，降低到最低程度2預(yù)防一切對(duì)藥品污染和交叉污染情況發(fā)生藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第18頁(yè)由裝備引發(fā)差錯(cuò)可能性設(shè)計(jì)不合理，控制失誤配置不全，控制水平低裝備準(zhǔn)確度、精密度不合要求儀器儀表未經(jīng)校核或質(zhì)量不穩(wěn)定藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第19頁(yè)由裝備引發(fā)污染可能性設(shè)計(jì)中存在產(chǎn)生污染原因結(jié)構(gòu)中有不易清洗部位選取材料不妥制造過(guò)程粗糙，控制要求低配套附件不符合藥用要求藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第20頁(yè)由裝備引發(fā)污染可能性制藥機(jī)械存在以下問(wèn)題：有潔凈要求部位不封閉操作部位與傳動(dòng)機(jī)構(gòu)未隔離操作層面螺釘、螺帽外露用毛刷刷藥設(shè)備水、氣入口無(wú)終端過(guò)濾器藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第21頁(yè)國(guó)際污染控制技術(shù)新進(jìn)展已公布潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)ISO14644-1空氣潔凈度分級(jí)ISO14644-2測(cè)試及測(cè)試要求ISO14644-3測(cè)試方法ISO14644-4設(shè)計(jì)、建造和開啟ISO14644-5運(yùn)行ISO14644-6詞匯ISO14644-7隔離性裝置ISO14644-8空氣懸浮分子污染分級(jí)ISO14698-1生物污染控制－1通用標(biāo)準(zhǔn)與方法ISO14698-2生物污染控制－2數(shù)據(jù)評(píng)定與整理藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第22頁(yè)污染控制概念改變（ISO14644）受控環(huán)境以要求方法對(duì)污染源進(jìn)行控制特定區(qū)域潔凈度產(chǎn)品、表面、裝置、氣體、流體等按要求表示受污染程度分子污染對(duì)產(chǎn)品、工藝或設(shè)備有不良影響分子(化學(xué)、非粒子)物質(zhì)表面分子污染以吸附狀態(tài)存在于潔凈室或受控環(huán)境內(nèi)、對(duì)產(chǎn)品或關(guān)注表面有不良影響分子（化學(xué)、非粒子）物質(zhì)生物污染活性粒子對(duì)材料、裝置、人員、表面、液體、氣體或空氣污染藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第23頁(yè)藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第24頁(yè)藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第25頁(yè)藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第26頁(yè)設(shè)計(jì)選取生產(chǎn)設(shè)施認(rèn)識(shí)誤區(qū)一步到位（一勞永逸，生搬硬套）寧高勿低盲目趨同——有顯著行政導(dǎo)向痕跡，大多數(shù)設(shè)施結(jié)構(gòu)雷同，缺乏企業(yè)生產(chǎn)特色最正確方案應(yīng)該是最適合自己方案（要學(xué)思緒，不要學(xué)方法）藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第27頁(yè)GMP質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）HazardAnalysisandCriticalControlPoint1對(duì)每一步生產(chǎn)工藝進(jìn)行危害分析，確立預(yù)防辦法2確立關(guān)鍵控制點(diǎn)3建立關(guān)鍵點(diǎn)限值4建立關(guān)鍵控制點(diǎn)監(jiān)督系統(tǒng)5確立控制點(diǎn)失控時(shí)糾正辦法6建立檢驗(yàn)HACCP有效運(yùn)作系統(tǒng)7建立檔案保留系統(tǒng)藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第28頁(yè)設(shè)備設(shè)施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)包含以下方面設(shè)備設(shè)施設(shè)計(jì)選取設(shè)備設(shè)施確實(shí)認(rèn)驗(yàn)證設(shè)備設(shè)施清潔驗(yàn)證設(shè)備設(shè)施校準(zhǔn)維護(hù)藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第29頁(yè)三、GMP要求制藥裝備應(yīng)具備基本條件一）滿足藥品生產(chǎn)和質(zhì)量要求1適應(yīng)生產(chǎn)發(fā)展需要2確保生產(chǎn)控制需要3加強(qiáng)生產(chǎn)管理需要藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第30頁(yè)德國(guó)設(shè)備藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第31頁(yè)藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第32頁(yè)機(jī)內(nèi)有吸塵裝置自動(dòng)剔廢系統(tǒng)自動(dòng)計(jì)量裝置藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第33頁(yè)隨機(jī)文件操作文件設(shè)備及配套件使用說(shuō)明書、各種SOP等圖紙?jiān)O(shè)備外形圖、設(shè)備安裝圖、工藝流程圖、管路安裝圖、電氣圖等證實(shí)文件產(chǎn)品合格證、儀器儀表合格證、裝箱單、材質(zhì)分析匯報(bào)單、壓力容器（含焊縫）檢驗(yàn)匯報(bào)、不銹鋼管路鈍化匯報(bào)、設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）匯報(bào)等

責(zé)任人是使用單位，供給商提供相關(guān)資料。藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第34頁(yè)GMP對(duì)制藥裝備基本要求二）不污染藥品和環(huán)境1制造中防污染辦法2設(shè)計(jì)中防污染辦法藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第35頁(yè)藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第36頁(yè)優(yōu)質(zhì)低碳不銹鋼選取⑴使用酸性介質(zhì)設(shè)備、貯罐、管路⑵注射用水、純蒸汽系統(tǒng)，純化水貯罐、管路⑶無(wú)菌制劑生產(chǎn)中接觸藥液、注射用水場(chǎng)所⑷需要蒸汽滅菌設(shè)備、貯罐、管路⑸口服液生產(chǎn)中與藥液接觸設(shè)備、貯罐、管路⑹固體制劑生產(chǎn)中接觸藥液、液體設(shè)備⑺蒸汽加熱干燥箱、帶層流干燥箱藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第37頁(yè)不銹鋼腐蝕晶間腐蝕高溫焊接產(chǎn)生碳化鉻，晶間形成貧鉻區(qū)，與[Clˉ]接觸，引發(fā)腐蝕點(diǎn)蝕材料與[Clˉ]接觸，由鈍化微弱處（貧鉻區(qū)、焊縫）侵入，與金屬離子形成強(qiáng)酸鹽，引發(fā)點(diǎn)蝕藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第38頁(yè)不銹鋼焊接要求1焊接過(guò)程需要惰性氣體保護(hù)，以降低焊縫附近氧含量，提升焊接質(zhì)量2焊接過(guò)程加熱要均勻，時(shí)間要均衡，以降低不銹鋼燒損和金相組織破壞藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第39頁(yè)藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第40頁(yè)拋光必要性1降低雜質(zhì)和微生物在設(shè)備、管路表面積聚，防止生成生物膜2降低設(shè)備、管路清洗時(shí)間，提升清洗效率3降低設(shè)備、管路對(duì)藥品、藥液、工藝用水污染藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第41頁(yè)藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第42頁(yè)清洗時(shí)間/min藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第43頁(yè)0.2-0.3藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第44頁(yè)不銹鋼鈍化目標(biāo)在不銹鋼表面生成（5－50)×10－4μm抗氧化和抗腐蝕保護(hù)層（CrO）方法用8％硝酸溶液，在49-52℃中循環(huán)1小時(shí)后排放，用清潔水徹底洗清殘余硝酸藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第45頁(yè)設(shè)備設(shè)計(jì)中防污染辦法正確選取材料及加工工藝機(jī)械傳動(dòng)機(jī)構(gòu)與操作使用部位隔開藥品暴露部位采取封閉性結(jié)構(gòu)有效阻擋潤(rùn)滑劑、清洗劑、磨屑降低設(shè)備內(nèi)部凹凸、槽形、棱角、死角氣體、水、液體等介質(zhì)與藥品、藥液接觸前必須按要求過(guò)濾加強(qiáng)除塵、散熱、排氣功效可拆卸或快開式連接外部輪廓簡(jiǎn)練藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第46頁(yè)GMP對(duì)制藥裝備基本要求三）有利于清洗消毒滅菌四）適應(yīng)驗(yàn)證需要藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第47頁(yè)藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第48頁(yè)藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第49頁(yè)藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第50頁(yè)藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第51頁(yè)SIP設(shè)計(jì)關(guān)鍵點(diǎn)要使用飽和純蒸汽（無(wú)熱原，蒸汽普通要驗(yàn)證）容器設(shè)真空系統(tǒng)或排放口設(shè)疏水器，方便蒸汽進(jìn)入后將空氣和冷凝水排出滅菌過(guò)程基本參數(shù)如溫度、壓力、時(shí)間、最大及最小F0值要監(jiān)控藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第52頁(yè)藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第53頁(yè)藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第54頁(yè)制藥設(shè)備清洗清洗周期特殊品種按批清洗常規(guī)換品種清洗連續(xù)生產(chǎn)每七天2次或每3批清洗清洗方法真空吸塵、高壓水、純化水、熱水、純蒸汽等，無(wú)法移動(dòng)設(shè)備應(yīng)用CIP、SIP清洗標(biāo)準(zhǔn)殘留物：<100ug/cm2（依據(jù)計(jì)算確定）微生物:棉簽法<50CFU/棉簽；沖洗<25CFU/ml藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第55頁(yè)設(shè)備清洗方法（參考）可拆件1用水（熱水）沖洗，2油污用洗潔精溶液清洗、擦凈、水沖至凈3用純化水沖洗、擦干4用75％乙醇或0.5％洗必太加70％乙醇消毒不可拆件按以上方法，其中1、3項(xiàng)各4次藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第56頁(yè)不銹鋼管道清洗（參考）化學(xué)清洗劑：硝酸15％氫氟酸1％水84％清洗方法：1加熱清洗劑至50－60℃2灌入管道內(nèi)，浸泡15分鐘3放盡清洗劑，用純化水洗至pH7藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第57頁(yè)消毒、滅菌方法（參考）用消毒液擦洗設(shè)備、容器具表面慣用消毒液：1.5～3％苯酚、75％酒精1.5～3％苯酚或洗必太＋75％酒精5％NaClO(適合用于換品種時(shí)，忌擦金屬)0.5％洗必太＋70％酒精0.1～1％新潔而滅＋70％酒精藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第58頁(yè)藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第59頁(yè)設(shè)備驗(yàn)證程序預(yù)確認(rèn)DQ－審查待購(gòu)設(shè)備性能確認(rèn)設(shè)備設(shè)計(jì)、性能、供給商安裝確認(rèn)IQ－確認(rèn)安裝后設(shè)備性能，資料歸檔草擬設(shè)備校正、運(yùn)行、清洗SOP運(yùn)行確認(rèn)OQ－空載試驗(yàn)確認(rèn)運(yùn)行一直如一符合要求要求確認(rèn)對(duì)應(yīng)SOP能確保運(yùn)行要求性能確認(rèn)PQ－模擬生產(chǎn)，確認(rèn)生產(chǎn)過(guò)程有效性

以上程序完成后，按驗(yàn)證數(shù)據(jù)制訂正式SOP藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第60頁(yè)設(shè)備驗(yàn)證中預(yù)確認(rèn)（DQ）設(shè)備功效確認(rèn)潔凈、清洗、在線監(jiān)測(cè)及控制、安全設(shè)備材質(zhì)確認(rèn)設(shè)備結(jié)構(gòu)確認(rèn)主體、傳動(dòng)、潤(rùn)滑、安全、其它設(shè)備供給商確認(rèn)資質(zhì)、信譽(yù)、質(zhì)保體系、售后服務(wù)藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第61頁(yè)主要設(shè)備驗(yàn)證關(guān)鍵點(diǎn)（示例）濕熱滅菌柜驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)熱分布試驗(yàn)確定腔體溫度最冷點(diǎn)位置空載時(shí)平均溫度與最冷點(diǎn)溫差≤±0.5℃滿載時(shí)平均溫度與最冷點(diǎn)溫差≤±2.5℃熱穿透試驗(yàn)確認(rèn)最冷點(diǎn)Fo值≥8生物指示劑驗(yàn)證確認(rèn)（121±1)℃、15min時(shí),最冷點(diǎn)到達(dá)無(wú)菌藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第62頁(yè)主要設(shè)備驗(yàn)證關(guān)鍵點(diǎn)（示例）洗瓶機(jī):最終淋洗水微粒和內(nèi)毒素按注射用水標(biāo)準(zhǔn)隧道滅菌：箱內(nèi)塵埃粒子數(shù)符合100級(jí)空載熱分布，加熱段350±15℃負(fù)載熱分布，5分鐘后≥350℃內(nèi)毒素降低≥3log數(shù)高效過(guò)濾器完整性測(cè)試藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第63頁(yè)主要設(shè)備驗(yàn)證關(guān)鍵點(diǎn)（示例）除菌過(guò)濾器：除菌效果灌裝機(jī)：速度到達(dá)產(chǎn)量要求裝量誤差≤2.5%，無(wú)濺壁半加塞無(wú)壓斜培養(yǎng)基試驗(yàn)微生物污染率≤1％灌封位潔凈度、壓差測(cè)定充氮符合無(wú)菌凈化要求藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理第64頁(yè)主要設(shè)備驗(yàn)證關(guān)鍵點(diǎn)（示例）凍干機(jī)冷卻性能－無(wú)負(fù)荷擱板20℃至-40℃≤60min水負(fù)荷擱板