藥劑學(xué)注射劑的制備

一、注射劑制備工藝流程總流程由注射用水制備、安瓿前處理、注射液配制及成品制備四部分組成藥劑學(xué)注射劑的制備第1頁藥劑學(xué)注射劑的制備第2頁二、注射用水質(zhì)量要求及其制備1、注射用水質(zhì)量要求普通蒸餾水檢驗(yàn)項(xiàng)目如酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、銨鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬等均應(yīng)符合要求。pH為5.0~7.0,氨含量不超出0.00002%.還必須經(jīng)過熱原檢驗(yàn)。制備后12h內(nèi)使用。藥劑學(xué)注射劑的制備第3頁注射用水制備自來水→細(xì)過濾器→電滲析裝置或反滲析裝置→陽離子樹脂床→脫氣塔→陰離子樹脂床→混合樹脂床多效蒸餾水機(jī)或氣壓式蒸餾水機(jī)→熱貯水器→注射用水原水處理蒸餾法制備制備注射用水流程藥劑學(xué)注射劑的制備第4頁原水處理方法1、離子交換法2、電滲析法3、反滲透法蒸餾法1、塔式蒸餾水器2、多效蒸餾水器3、氣壓式蒸餾水器藥劑學(xué)注射劑的制備第5頁三、熱原熱原(Pyrogens)是指注射后能引發(fā)人體致熱反應(yīng)物質(zhì)。熱原是微生物一個內(nèi)毒素，它存在于細(xì)菌細(xì)胞膜和固體膜之間。脂多糖是內(nèi)毒素主要成份，含有尤其強(qiáng)熱原活性，因而大致能夠認(rèn)為熱原=內(nèi)毒素=脂多糖。熱原分子量普通為1

106左右。藥劑學(xué)注射劑的制備第6頁2.

熱原性質(zhì)

(1)耐熱性：在通常注射劑滅菌條件下，往往不足以使熱原破壞，這點(diǎn)必須引發(fā)注意；(2)濾過性：熱原體積小，普通濾器均可經(jīng)過，但活性炭能夠吸附熱原；(3)水溶性：熱原能溶于水；(4)不揮發(fā)性：熱原在蒸餾時，可隨水蒸汽霧滴帶入蒸餾水，故應(yīng)設(shè)法預(yù)防；(5)其它：熱原能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化劑、超聲波破壞。藥劑學(xué)注射劑的制備第7頁3.污染熱原路徑(1)從溶劑中帶入；(2)從原料中帶入；(3)從容器、用具、管道和裝置等帶入；(4)制備過程中污染；(5)從輸液器帶入。藥劑學(xué)注射劑的制備第8頁4.熱原除去方法(1)高溫法：250℃加熱30分鐘以上；(2)酸堿法：用重鉻酸鉀硫酸清潔液或稀氫氧化鈉處理；(3)吸附法：活性炭吸附作用，同時有助濾脫色作用；(4)離子交換法(5)凝膠濾過法(6)反滲透法(7)超濾法藥劑學(xué)注射劑的制備第9頁四、注射劑制備(一)安瓿種類和式樣注射劑容器是由硬質(zhì)中性玻璃制成安瓿或容器。安瓿式樣：有頸安瓿與粉末安瓿。規(guī)格：1、2、5、10、20ml等。粉末安瓿系供分裝注射用粉末或結(jié)晶性藥品之用。當(dāng)前國內(nèi)要求用易折安瓿，即在安瓿上有一環(huán)或刻痕，此種安瓿又叫刻痕色點(diǎn)曲頸易折安瓿。藥劑學(xué)注射劑的制備第10頁(二)安瓿質(zhì)量要求1、安瓿玻璃應(yīng)無色透明；2、應(yīng)含有低膨脹系數(shù)、優(yōu)良耐熱性；3、熔點(diǎn)較低，易于熔封；4、不得有氣泡、麻點(diǎn)及砂粒；5、要有足夠物理強(qiáng)度；6、應(yīng)含有高度化學(xué)穩(wěn)定性，不與注射液發(fā)生反應(yīng)。藥劑學(xué)注射劑的制備第11頁當(dāng)前制造安瓿依據(jù)它們組成可分：中性玻璃、含鋇玻璃與含鋯玻璃三種。中性是低硼硅酸鹽玻璃，化學(xué)穩(wěn)定性很好，作為pH靠近中性或弱酸性注射劑容器。含鋇玻璃耐堿性能好，可作堿性較強(qiáng)注射劑容器。含鋯玻璃系含少許氧化鋯中性玻璃，含有更高化學(xué)穩(wěn)定性，耐酸、耐堿性均好，不易受藥液侵蝕。制作安瓿玻璃種類藥劑學(xué)注射劑的制備第12頁(三)安瓿檢驗(yàn)包含進(jìn)行物理和化學(xué)檢驗(yàn)。物理檢驗(yàn)：主要檢驗(yàn)安瓿外觀、尺寸、應(yīng)力、清潔度、熱穩(wěn)定性等?；瘜W(xué)檢驗(yàn)：玻璃容器耐酸性、耐堿性檢驗(yàn)和中性檢驗(yàn)，可按相關(guān)要求方法進(jìn)行。裝藥試驗(yàn)：必要時需作裝藥試驗(yàn)，證實(shí)無影響方能應(yīng)用。藥劑學(xué)注射劑的制備第13頁(四)安瓿切割與圓口切割使安瓿頸含有一定高度便于灌藥與熔封。圓口系利用強(qiáng)烈火焰噴烘頸口截面，使熔融光滑。圓口完成后拍出安瓿內(nèi)玻屑，貯存時不得重壓。藥劑學(xué)注射劑的制備第14頁

(五)安瓿洗滌安瓿先灌瓶蒸煮，進(jìn)行熱處理。普通使用離子交換水。蒸瓶目標(biāo)是使瓶內(nèi)灰塵和附著砂粒等雜質(zhì)經(jīng)加熱浸泡后落入水中，同時讓玻璃表面硅酸鹽水解，微量游離堿和金屬離子溶解，使安瓿化學(xué)穩(wěn)定性提升。安瓿設(shè)備有：噴淋式安瓿洗滌機(jī)組、氣水噴射式安瓿洗滌機(jī)組、超聲波安瓿洗滌機(jī)組。藥劑學(xué)注射劑的制備第15頁(六)安瓿干燥或滅菌安瓿洗滌后，普通要在烘箱內(nèi)用120～140℃溫度干燥。盛裝無菌操作或低溫滅菌安瓿則須用180℃干熱滅菌1.5小時。大量生產(chǎn)，采取隧道式烘箱，用紅外干燥裝置，普通350℃經(jīng)5分鐘，能到達(dá)安瓿滅菌目標(biāo)。經(jīng)過350℃高溫，很快就完成了干熱滅菌，而且安瓿極為潔凈。藥劑學(xué)注射劑的制備第16頁五、注射液配制與濾過(一)注射液配制1.配制用具選擇與處理配制用含有：夾層配液鍋，攪拌器用具材質(zhì)有：玻璃、搪瓷、不銹鋼、聚乙烯調(diào)配器具使用前，要用洗滌劑或硫酸清潔液處理洗凈，臨用前用新鮮注射用水蕩洗或滅菌后備用。藥劑學(xué)注射劑的制備第17頁2.配制方法配液方式有兩種，一個是稀配法，原料質(zhì)量好可用此法。還有一個是濃配法，可濾除溶解度小雜質(zhì)。藥劑學(xué)注射劑的制備第18頁配液應(yīng)在潔凈無菌環(huán)境進(jìn)行配制劇毒藥品應(yīng)嚴(yán)格稱量與校核對不穩(wěn)定藥品應(yīng)注意調(diào)配次序?qū)τ诓灰诪V清藥液可加0.1%～0.3%活性炭或經(jīng)過鋪有炭層布氏漏斗配制油性注射液普通先將注射用油在150～160℃1～2小時滅菌，冷卻后進(jìn)行配制3.配液注意事項(xiàng)藥劑學(xué)注射劑的制備第19頁4.注射液過濾濾器種類與選擇1、濾紙2、脫脂棉3、織物介質(zhì)4、燒結(jié)金屬過濾介質(zhì)5、多孔塑料過濾介質(zhì)6、垂熔玻璃過濾介質(zhì)7、微孔濾膜燒結(jié)金屬過濾介質(zhì)垂熔玻璃濾器藥劑學(xué)注射劑的制備第20頁濾過裝置主要過濾裝置：1、普通漏斗類：玻璃漏斗和布氏漏斗2、垂熔玻璃濾器3、砂濾棒4、板框式壓濾機(jī)5、微孔濾膜過濾器藥劑學(xué)注射劑的制備第21頁慣用助濾劑助濾劑：將某種質(zhì)地堅硬，能形成疏松濾渣層另一個固體顆粒加入濾漿中，或?qū)⑵渲瞥珊隣钗镙o于過濾介質(zhì)表面，形成較疏松濾餅，使濾液得以暢流固體顆粒。1、硅藻土：2、活性炭：3、滑石粉：4、紙漿：藥劑學(xué)注射劑的制備第22頁四、注射液灌封(一)手工灌封(二)機(jī)械灌封藥劑學(xué)注射劑的制備第23頁灌液注意事項(xiàng)劑量應(yīng)準(zhǔn)確藥液不沾瓶通惰性氣體問題：慣用有氮?dú)夂投趸迹鈺r安瓿先通氣，再灌注藥液。藥劑學(xué)注射劑的制備第24頁五、注射劑滅菌和檢漏(一)注射劑滅菌對熱不穩(wěn)定產(chǎn)品，在避菌條件很好情況下生產(chǎn)注射劑，普通1～5ml安瓿可用流通蒸氣滅菌100℃30分鐘，10～20ml安瓿使用100℃45分鐘。滅菌時間還可依據(jù)情況延長或縮短。要求按滅菌效果F0值大于8進(jìn)行驗(yàn)證。。藥劑學(xué)注射劑的制備第25頁(二)檢漏檢漏普通應(yīng)用滅菌檢漏兩用滅菌器。滅菌完成后，稍開鍋門，從進(jìn)水管，放進(jìn)冷水淋洗安瓿使溫度降低，然后關(guān)緊鍋門并抽氣，滅菌器內(nèi)壓力逐步降低。如有漏氣安瓿，則安瓿內(nèi)空氣也被抽出。將顏料溶液吸入滅菌鍋中至蓋過安瓿后，然后關(guān)閉色水閥，放開氣閥，再將色水抽回貯器中，開啟鍋門，將注射劑車架推出，淋洗后檢驗(yàn)，剔去帶色漏氣安瓿。也可在滅菌后，趁熱馬上于滅菌鍋內(nèi)放入顏色水，安瓿遇冷內(nèi)部壓力收縮，顏色水即從漏氣毛細(xì)孔進(jìn)入而被檢出藥劑學(xué)注射劑的制備第26頁六、注射劑質(zhì)量檢驗(yàn)(一)可見異物檢驗(yàn)白點(diǎn)多為原料或安瓿產(chǎn)生；纖維多半因環(huán)境污染所致；玻屑往往是因?yàn)楦羁诠喾獠煌姿斐伞?二)熱原檢驗(yàn)藥典法定方法仍為家兔法。選取家兔作試驗(yàn)動物，是因?yàn)榧彝脤嵩磻?yīng)和人是相同。鱟試驗(yàn)法：鑒于家兔法費(fèi)時較長，操作繁瑣，近年來發(fā)展了體外熱原試驗(yàn)法即鱟試驗(yàn)法。藥劑學(xué)注射劑的制備第27頁鱟試驗(yàn)法鱟試劑(普通0.1～0.2ml)供試品(普通0.1～0.2ml)37

C水浴中培育60分鐘觀察結(jié)果原理是利用鱟變形細(xì)胞溶解物與內(nèi)毒素之間凝集反應(yīng)。藥劑學(xué)注射劑的制備第28頁(三)無菌檢驗(yàn)任何注射劑在滅菌操作完成后，必須抽出一定數(shù)量樣品進(jìn)行無菌試驗(yàn)，以確保制品滅菌質(zhì)量。詳細(xì)檢驗(yàn)方法參看《中國藥典》。藥劑學(xué)注射劑的制備第29頁維生素C注射液(抗壞血酸)處方維生素C104g依地酸二鈉0.05g碳酸氫鈉49g亞硫酸氫鈉2g

注射用水加到1000ml七、注射劑舉