抗抑郁藥作用新機制研究進展

抗抑郁藥作用新機制研究進展

【關(guān)鍵詞】抗抑郁藥;抑郁癥

隨著多種應(yīng)激因素的加劇,抑郁癥已成為現(xiàn)代社會的常見病,嚴重危害著人類的身心健康。近年來,隨著對抑郁癥病理生理改變認識的逐步深入,抗抑郁藥作用機制的研究也取得了一些進展。傳統(tǒng)的單胺遞質(zhì)理論和受體理論已不能充分解釋抗抑郁藥的臨床效應(yīng)滯后現(xiàn)象,而一些新的作用機制則越來越引起人們的重視。筆者就抗抑郁藥作用新機制的研究現(xiàn)狀作一綜述。

1刺激產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)因子

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的產(chǎn)生BDNF屬神經(jīng)營養(yǎng)素家族,不僅對神經(jīng)元發(fā)展過程中的分化和成長至關(guān)重要,同時也對成人大腦內(nèi)神經(jīng)元的存活和功能起著重要的作用。BDNF通過與它的受體TrkB結(jié)合,激活參與神經(jīng)營養(yǎng)因子作用的磷脂酰肌醇3激酶/Akt(PI3k/Akt)、Ras促絲裂素激活蛋白激酶(Ras/MAPK)等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[1]。急、慢性應(yīng)激均可導(dǎo)致海馬錐體細胞層、齒狀回、杏仁核以及新皮層的BDNF的水平下降,這將導(dǎo)致海馬神經(jīng)元的萎縮和喪失及海馬結(jié)構(gòu)的改變。抗抑郁藥的慢性治療可使BDNF及其受體TrkB的表達上調(diào)并延長表達,加強海馬神經(jīng)元生成,促進神經(jīng)元分枝并阻止其萎縮。

鋰鹽是治療躁狂抑郁癥的主要藥物之一。Fukumoto等發(fā)現(xiàn),連續(xù)14d或28d給予鋰鹽后,大鼠海馬和皮層BDNF表達顯著增加。Mai等進一步闡明了長期使用鋰鹽可通過調(diào)節(jié)GSK3β的途徑來上調(diào)BDNF的表達。另有報道,給予20d抗抑郁藥米帕明(15mg/kg)、反苯環(huán)丙胺(mg/kg),均可以提高海馬BDNFmRNA的表達水平。深入的研究表明,抗抑郁藥對BDNF表達的調(diào)節(jié)與所給藥物、給藥時程、末次給藥后的不同時間點等因素有關(guān)。連續(xù)給藥14d(每日2次),在末次給藥后4h,反苯環(huán)丙胺和氟西汀使大鼠海馬BDNF基因表達下降;而在末次給藥后24h,反苯環(huán)丙胺、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林使BDNF基因表達增加。單次給藥后4h,反苯環(huán)丙胺、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林使大鼠海馬BDNF基因表達降低;但在給藥24h后對BDNF基因表達無明顯影響?？挂钟羲幮枰o藥一段時間才能使腦BDNF水平逐漸升高,這也解釋了臨床上使用抗抑郁藥數(shù)周才起效的原因。然而,與之相矛盾的是,Kost等的研究發(fā)現(xiàn)米帕明、氟西汀、文拉法辛和NMDA受體拮抗劑neramexane等幾種抗抑郁藥的聯(lián)合應(yīng)用有抗抑郁效應(yīng),且療效強于各藥單獨應(yīng)用,但聯(lián)合用藥時并沒有增加BDNF的表達,提示BDNF表達提高可能不是抗抑郁藥有效的必需標志。因此,BDNF在抑郁癥中的作用還需進一步的研究。

加強膠質(zhì)細胞性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)的表達和釋放GDNF是參與神經(jīng)元存活和神經(jīng)保護的另一種重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子。近來有研究發(fā)現(xiàn),給予阿米替林、氯米帕明、米安色林、氟西汀、帕羅西汀等藥物能增加C6成膠質(zhì)細胞瘤細胞GDNFmRNA表達和GDNF釋放,并呈時間和濃度依賴性,提示GDNF可能是抗抑郁藥作用的一個靶點。

2對谷氨酸(Glu)和γ氨基丁酸(GABA)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)

對Glu受體的調(diào)節(jié)作用Glu是哺乳動物腦內(nèi)最重要的興奮性遞質(zhì),能激活多種不同的促代謝型和促離子型受體而發(fā)揮多種生理功能。其中,N甲基D門冬氨酸(NMDA)受體介導(dǎo)的生理功能起著關(guān)鍵作用,它對神經(jīng)保護、神經(jīng)再生、神經(jīng)退化、長時程增強以及記憶均有重要的作用[89]。海馬內(nèi)絕大多數(shù)神經(jīng)元都屬Glu能神經(jīng)元,應(yīng)激和抑郁均可導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素(GC)水平升高,過量的GC使Glu釋放增加,并抑制Glu在突觸間隙內(nèi)被重攝取,從而引起Glu在細胞外大量聚積,過量Glu繼而激活神經(jīng)細胞膜上NMDA受體,使Ca2+通道開放,Ca2+大量內(nèi)流,最終導(dǎo)致神經(jīng)元變性、死亡[10]。

受體拮抗劑的抗抑郁作用Nacher等報道成年大鼠給予競爭性NMDA受體拮抗劑CGP43487,2d后就能增加海馬齒狀回新生成的神經(jīng)細胞數(shù),7d后還能促進一些免疫反應(yīng)性細胞和星形膠質(zhì)細胞的增殖[11]。另外,有些NMDA受體拮抗劑,在多種動物抑郁模型也顯示出抗抑郁效應(yīng)[12]。近來,還有研究發(fā)現(xiàn),抑郁病人服用NMDA受體拮抗劑氯胺酮,在3h內(nèi),抑郁癥狀就有明顯改善并可持續(xù)72h,有些病人甚至可維持1周[13]。然而NMDA受體拮抗劑促進細胞增殖所作用的細胞內(nèi)位點和機制仍不十分清楚,尚需進一步研究。

情緒穩(wěn)定劑對谷氨酸系統(tǒng)的影響鋰是最常用的情緒穩(wěn)定劑。長期服用鋰鹽可促進神經(jīng)末梢重攝取Glu,降低Glu受體的功能,并減弱由于Glu與其受體結(jié)合所激活的細胞內(nèi)信號級聯(lián)反應(yīng)。Hashimoto等報道,在胎鼠皮層神經(jīng)元中加入一定量的Glu,NMDA受體被活化,導(dǎo)致Glu興奮性毒性,造成皮層神經(jīng)元損傷。但如果預(yù)先用1mmol/L鋰鹽培養(yǎng)6d后就能保護皮層神經(jīng)元免受這種損傷,并且呈時間依賴性[14]。拉莫三嗪是抗驚厥和電壓敏感性離子通道拮抗劑類情緒穩(wěn)定劑,可減少Glu的釋放,降低突觸后興奮性并阻止Glu受體下游的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo),因而在治療急性雙相抑郁病人中有效[15]。

對GABA的調(diào)節(jié)作用GABA是腦內(nèi)最重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。抑郁病人皮質(zhì)GABA水平發(fā)生異常,單相抑郁病人皮質(zhì)GABA水平降低[16]。Sanacora等報道抑郁病人用選擇性5HT再攝取抑制劑(SSRI)治療2個月后,枕葉皮質(zhì)GABA濃度比治療前顯著提高,且上升的程度與GABA的缺乏程度有關(guān)[17],提示抗抑郁藥的作用機制可能與其對GABA的調(diào)節(jié)有關(guān)。

3對環(huán)磷酸腺苷(cAMP)反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)的調(diào)控作用

神經(jīng)營養(yǎng)因子的存活依賴于轉(zhuǎn)錄因子CREB的功能。多種抗抑郁藥包括5HT和NE再攝取抑制劑的長期應(yīng)用都可增加CREBmRNA在大鼠海馬CA1、CA3區(qū)和齒狀回的表達,并使CREB免疫反應(yīng)性和cAMP反應(yīng)元件(CRE)結(jié)合活性增強,但幾種非抗抑郁的精神藥物卻不能產(chǎn)生同樣的結(jié)果[19],提示這可能是抗抑郁藥特有的藥理作用,CREB可能是5HT和NE再攝取抑制劑共同作用的靶分子。為了直接研究抗抑郁藥是否可激活CREB和CRE介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄,Thome等把具有CRElacZ受體基因的轉(zhuǎn)基因小鼠作為實驗對象,連續(xù)14d給予反苯環(huán)丙胺、氟西汀、地昔帕明,結(jié)果發(fā)現(xiàn),在大腦皮層、海馬、紋狀體和下丘腦等幾個腦區(qū)CREB的表達以及CREB的磷酸化明顯增加[20],表明抗抑郁藥的慢性治療誘導(dǎo)CRE介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄以及CREB的磷酸化,從而進一步闡明了抗抑郁藥物治療作用的分子機制。

4對超氧化物歧化酶(SOD)活性的上調(diào)作用

自由基O2(超氧陰離子自由基)具有細胞毒性,抑郁和應(yīng)激時HPA軸失調(diào)可引起自由基的神經(jīng)毒害作用。SOD為自由基清除劑,其上調(diào)可起到神經(jīng)保護作用。將抗抑郁藥阿米替林、安非他酮、多塞平、文拉法辛等和大鼠嗜鉻細胞瘤(PC12)細胞共同孵育,結(jié)果它們都能上調(diào)PC12細胞SOD1mRNA的表達,并呈時間和劑量依賴性[21],提示某些抗抑郁藥物具有調(diào)節(jié)神經(jīng)保護作用基因的能力,在由HPA軸失調(diào)或應(yīng)激引起的抑郁癥中,SOD1的上調(diào)可能通過阻止自由基的神經(jīng)毒害而起到神經(jīng)保護作用。

5對神經(jīng)肽及其受體的調(diào)節(jié)作用

一些抗抑郁藥的作用與某些神經(jīng)肽如神經(jīng)肽Y(NPY)、P物質(zhì)(SP)等有關(guān)。沈悅娣等報道,連續(xù)給藥3周后,鹽酸氟西汀組和阿米替林組小鼠下丘腦NPY的mRNA及蛋白的表達都顯著高于模型對照組[22]。抑郁模型大鼠用鋰鹽6周后,額葉皮層的SP濃度比對照組明顯增加[23]。此外,有些神經(jīng)肽受體拮抗劑如NK1受體拮抗劑SLV323,具有抗抑郁效應(yīng),而且能逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激引起的海馬GABA神經(jīng)元減少,起到神經(jīng)保護作用[24]。

6對糖皮質(zhì)激素受體(GR)的調(diào)節(jié)作用

抑郁病人尤其是重癥抑郁病人GC水平升高但GR功能下降和(或)數(shù)量減少,對皮質(zhì)醇的敏感性降低,因此,HPA軸的負反饋被抑制而持續(xù)處于活躍狀態(tài),加重海馬神經(jīng)元的損傷,造成海馬萎縮、腦結(jié)構(gòu)變化。地昔帕明、阿米替林能直接作用于GR,增加其對GC的結(jié)合能力,恢復(fù)其受體活性,從而使HPA軸對GC的反饋作用更加敏感,逆轉(zhuǎn)抑郁病人行為的異常[25]。GR的調(diào)節(jié)劑米非司酮較現(xiàn)有抗抑郁藥起效快,在給藥后的第5d就能產(chǎn)生明顯的抗抑郁作用。它除了拮抗過量皮質(zhì)醇,使前額皮質(zhì)、海馬、腦干的結(jié)構(gòu)和功能免受影響外,可能還有其它潛在效應(yīng),尚需進一步研究證明[26]。

7對5HT類神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)作用

Brezun等研究發(fā)現(xiàn),5HT能刺激海馬齒狀回粒細胞的生成;而損傷5HT系統(tǒng)、抑制5HT合成及去除5HT則減少神經(jīng)元生成[27]。慢性抗抑郁藥(如氟西汀)給藥可能通過增加5HT類神經(jīng)遞質(zhì),增加海馬神經(jīng)元生成,逆轉(zhuǎn)海馬神經(jīng)元的萎縮和喪失,從而促進抑郁癥患者恢復(fù)[28]。

近年來,對抗抑郁藥作用機制的研究有了許多新發(fā)現(xiàn)。不同種類的藥物可能通過同一機制,而同一藥物可能通過多種不同的機制發(fā)揮作用。深入地理解抗抑郁藥治療的作用機制,促進了對抑郁癥的發(fā)病機制理論的認識,不僅能為抗抑郁藥提供新的研發(fā)方向,而且對指導(dǎo)臨床用藥也具有重要意義。

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