抗抑郁藥作用新機(jī)制研究進(jìn)展

抗抑郁藥作用新機(jī)制研究進(jìn)展

【關(guān)鍵詞】抗抑郁藥;抑郁癥

隨著多種應(yīng)激因素的加劇,抑郁癥已成為現(xiàn)代社會(huì)的常見(jiàn)病,嚴(yán)重危害著人類的身心健康。近年來(lái),隨著對(duì)抑郁癥病理生理改變認(rèn)識(shí)的逐步深入,抗抑郁藥作用機(jī)制的研究也取得了一些進(jìn)展。傳統(tǒng)的單胺遞質(zhì)理論和受體理論已不能充分解釋抗抑郁藥的臨床效應(yīng)滯后現(xiàn)象,而一些新的作用機(jī)制則越來(lái)越引起人們的重視。筆者就抗抑郁藥作用新機(jī)制的研究現(xiàn)狀作一綜述。

1刺激產(chǎn)生神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)的產(chǎn)生BDNF屬神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素家族,不僅對(duì)神經(jīng)元發(fā)展過(guò)程中的分化和成長(zhǎng)至關(guān)重要,同時(shí)也對(duì)成人大腦內(nèi)神經(jīng)元的存活和功能起著重要的作用。BDNF通過(guò)與它的受體TrkB結(jié)合,激活參與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子作用的磷脂酰肌醇3激酶/Akt(PI3k/Akt)、Ras促絲裂素激活蛋白激酶(Ras/MAPK)等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[1]。急、慢性應(yīng)激均可導(dǎo)致海馬錐體細(xì)胞層、齒狀回、杏仁核以及新皮層的BDNF的水平下降,這將導(dǎo)致海馬神經(jīng)元的萎縮和喪失及海馬結(jié)構(gòu)的改變?？挂钟羲幍穆灾委熆墒笲DNF及其受體TrkB的表達(dá)上調(diào)并延長(zhǎng)表達(dá),加強(qiáng)海馬神經(jīng)元生成,促進(jìn)神經(jīng)元分枝并阻止其萎縮。

鋰鹽是治療躁狂抑郁癥的主要藥物之一。Fukumoto等發(fā)現(xiàn),連續(xù)14d或28d給予鋰鹽后,大鼠海馬和皮層BDNF表達(dá)顯著增加。Mai等進(jìn)一步闡明了長(zhǎng)期使用鋰鹽可通過(guò)調(diào)節(jié)GSK3β的途徑來(lái)上調(diào)BDNF的表達(dá)。另有報(bào)道,給予20d抗抑郁藥米帕明(15mg/kg)、反苯環(huán)丙胺(mg/kg),均可以提高海馬BDNFmRNA的表達(dá)水平。深入的研究表明,抗抑郁藥對(duì)BDNF表達(dá)的調(diào)節(jié)與所給藥物、給藥時(shí)程、末次給藥后的不同時(shí)間點(diǎn)等因素有關(guān)。連續(xù)給藥14d(每日2次),在末次給藥后4h,反苯環(huán)丙胺和氟西汀使大鼠海馬BDNF基因表達(dá)下降;而在末次給藥后24h,反苯環(huán)丙胺、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林使BDNF基因表達(dá)增加。單次給藥后4h,反苯環(huán)丙胺、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林使大鼠海馬BDNF基因表達(dá)降低;但在給藥24h后對(duì)BDNF基因表達(dá)無(wú)明顯影響?？挂钟羲幮枰o藥一段時(shí)間才能使腦BDNF水平逐漸升高,這也解釋了臨床上使用抗抑郁藥數(shù)周才起效的原因。然而,與之相矛盾的是,Kost等的研究發(fā)現(xiàn)米帕明、氟西汀、文拉法辛和NMDA受體拮抗劑neramexane等幾種抗抑郁藥的聯(lián)合應(yīng)用有抗抑郁效應(yīng),且療效強(qiáng)于各藥單獨(dú)應(yīng)用,但聯(lián)合用藥時(shí)并沒(méi)有增加BDNF的表達(dá),提示BDNF表達(dá)提高可能不是抗抑郁藥有效的必需標(biāo)志。因此,BDNF在抑郁癥中的作用還需進(jìn)一步的研究。

加強(qiáng)膠質(zhì)細(xì)胞性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF)的表達(dá)和釋放GDNF是參與神經(jīng)元存活和神經(jīng)保護(hù)的另一種重要的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。近來(lái)有研究發(fā)現(xiàn),給予阿米替林、氯米帕明、米安色林、氟西汀、帕羅西汀等藥物能增加C6成膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞GDNFmRNA表達(dá)和GDNF釋放,并呈時(shí)間和濃度依賴性,提示GDNF可能是抗抑郁藥作用的一個(gè)靶點(diǎn)。

2對(duì)谷氨酸(Glu)和γ氨基丁酸(GABA)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)

對(duì)Glu受體的調(diào)節(jié)作用Glu是哺乳動(dòng)物腦內(nèi)最重要的興奮性遞質(zhì),能激活多種不同的促代謝型和促離子型受體而發(fā)揮多種生理功能。其中,N甲基D門(mén)冬氨酸(NMDA)受體介導(dǎo)的生理功能起著關(guān)鍵作用,它對(duì)神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)再生、神經(jīng)退化、長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)以及記憶均有重要的作用[89]。海馬內(nèi)絕大多數(shù)神經(jīng)元都屬Glu能神經(jīng)元,應(yīng)激和抑郁均可導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素(GC)水平升高,過(guò)量的GC使Glu釋放增加,并抑制Glu在突觸間隙內(nèi)被重?cái)z取,從而引起Glu在細(xì)胞外大量聚積,過(guò)量Glu繼而激活神經(jīng)細(xì)胞膜上NMDA受體,使Ca2+通道開(kāi)放,Ca2+大量?jī)?nèi)流,最終導(dǎo)致神經(jīng)元變性、死亡[10]。

受體拮抗劑的抗抑郁作用Nacher等報(bào)道成年大鼠給予競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑CGP43487,2d后就能增加海馬齒狀回新生成的神經(jīng)細(xì)胞數(shù),7d后還能促進(jìn)一些免疫反應(yīng)性細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的增殖[11]。另外,有些NMDA受體拮抗劑,在多種動(dòng)物抑郁模型也顯示出抗抑郁效應(yīng)[12]。近來(lái),還有研究發(fā)現(xiàn),抑郁病人服用NMDA受體拮抗劑氯胺酮,在3h內(nèi),抑郁癥狀就有明顯改善并可持續(xù)72h,有些病人甚至可維持1周[13]。然而NMDA受體拮抗劑促進(jìn)細(xì)胞增殖所作用的細(xì)胞內(nèi)位點(diǎn)和機(jī)制仍不十分清楚,尚需進(jìn)一步研究。

情緒穩(wěn)定劑對(duì)谷氨酸系統(tǒng)的影響鋰是最常用的情緒穩(wěn)定劑。長(zhǎng)期服用鋰鹽可促進(jìn)神經(jīng)末梢重?cái)z取Glu,降低Glu受體的功能,并減弱由于Glu與其受體結(jié)合所激活的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。Hashimoto等報(bào)道,在胎鼠皮層神經(jīng)元中加入一定量的Glu,NMDA受體被活化,導(dǎo)致Glu興奮性毒性,造成皮層神經(jīng)元損傷。但如果預(yù)先用1mmol/L鋰鹽培養(yǎng)6d后就能保護(hù)皮層神經(jīng)元免受這種損傷,并且呈時(shí)間依賴性[14]。拉莫三嗪是抗驚厥和電壓敏感性離子通道拮抗劑類情緒穩(wěn)定劑,可減少Glu的釋放,降低突觸后興奮性并阻止Glu受體下游的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),因而在治療急性雙相抑郁病人中有效[15]。

對(duì)GABA的調(diào)節(jié)作用GABA是腦內(nèi)最重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。抑郁病人皮質(zhì)GABA水平發(fā)生異常,單相抑郁病人皮質(zhì)GABA水平降低[16]。Sanacora等報(bào)道抑郁病人用選擇性5HT再攝取抑制劑(SSRI)治療2個(gè)月后,枕葉皮質(zhì)GABA濃度比治療前顯著提高,且上升的程度與GABA的缺乏程度有關(guān)[17],提示抗抑郁藥的作用機(jī)制可能與其對(duì)GABA的調(diào)節(jié)有關(guān)。

3對(duì)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)的調(diào)控作用

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的存活依賴于轉(zhuǎn)錄因子CREB的功能。多種抗抑郁藥包括5HT和NE再攝取抑制劑的長(zhǎng)期應(yīng)用都可增加CREBmRNA在大鼠海馬CA1、CA3區(qū)和齒狀回的表達(dá),并使CREB免疫反應(yīng)性和cAMP反應(yīng)元件(CRE)結(jié)合活性增強(qiáng),但幾種非抗抑郁的精神藥物卻不能產(chǎn)生同樣的結(jié)果[19],提示這可能是抗抑郁藥特有的藥理作用,CREB可能是5HT和NE再攝取抑制劑共同作用的靶分子。為了直接研究抗抑郁藥是否可激活CREB和CRE介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄,Thome等把具有CRElacZ受體基因的轉(zhuǎn)基因小鼠作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象,連續(xù)14d給予反苯環(huán)丙胺、氟西汀、地昔帕明,結(jié)果發(fā)現(xiàn),在大腦皮層、海馬、紋狀體和下丘腦等幾個(gè)腦區(qū)CREB的表達(dá)以及CREB的磷酸化明顯增加[20],表明抗抑郁藥的慢性治療誘導(dǎo)CRE介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄以及CREB的磷酸化,從而進(jìn)一步闡明了抗抑郁藥物治療作用的分子機(jī)制。

4對(duì)超氧化物歧化酶(SOD)活性的上調(diào)作用

自由基O2(超氧陰離子自由基)具有細(xì)胞毒性,抑郁和應(yīng)激時(shí)HPA軸失調(diào)可引起自由基的神經(jīng)毒害作用。SOD為自由基清除劑,其上調(diào)可起到神經(jīng)保護(hù)作用。將抗抑郁藥阿米替林、安非他酮、多塞平、文拉法辛等和大鼠嗜鉻細(xì)胞瘤(PC12)細(xì)胞共同孵育,結(jié)果它們都能上調(diào)PC12細(xì)胞SOD1mRNA的表達(dá),并呈時(shí)間和劑量依賴性[21],提示某些抗抑郁藥物具有調(diào)節(jié)神經(jīng)保護(hù)作用基因的能力,在由HPA軸失調(diào)或應(yīng)激引起的抑郁癥中,SOD1的上調(diào)可能通過(guò)阻止自由基的神經(jīng)毒害而起到神經(jīng)保護(hù)作用。

5對(duì)神經(jīng)肽及其受體的調(diào)節(jié)作用

一些抗抑郁藥的作用與某些神經(jīng)肽如神經(jīng)肽Y(NPY)、P物質(zhì)(SP)等有關(guān)。沈悅娣等報(bào)道,連續(xù)給藥3周后,鹽酸氟西汀組和阿米替林組小鼠下丘腦NPY的mRNA及蛋白的表達(dá)都顯著高于模型對(duì)照組[22]。抑郁模型大鼠用鋰鹽6周后,額葉皮層的SP濃度比對(duì)照組明顯增加[23]。此外,有些神經(jīng)肽受體拮抗劑如NK1受體拮抗劑SLV323,具有抗抑郁效應(yīng),而且能逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激引起的海馬GABA神經(jīng)元減少,起到神經(jīng)保護(hù)作用[24]。

6對(duì)糖皮質(zhì)激素受體(GR)的調(diào)節(jié)作用

抑郁病人尤其是重癥抑郁病人GC水平升高但GR功能下降和(或)數(shù)量減少,對(duì)皮質(zhì)醇的敏感性降低,因此,HPA軸的負(fù)反饋被抑制而持續(xù)處于活躍狀態(tài),加重海馬神經(jīng)元的損傷,造成海馬萎縮、腦結(jié)構(gòu)變化。地昔帕明、阿米替林能直接作用于GR,增加其對(duì)GC的結(jié)合能力,恢復(fù)其受體活性,從而使HPA軸對(duì)GC的反饋?zhàn)饔酶用舾?逆轉(zhuǎn)抑郁病人行為的異常[25]。GR的調(diào)節(jié)劑米非司酮較現(xiàn)有抗抑郁藥起效快,在給藥后的第5d就能產(chǎn)生明顯的抗抑郁作用。它除了拮抗過(guò)量皮質(zhì)醇,使前額皮質(zhì)、海馬、腦干的結(jié)構(gòu)和功能免受影響外,可能還有其它潛在效應(yīng),尚需進(jìn)一步研究證明[26]。

7對(duì)5HT類神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)作用

Brezun等研究發(fā)現(xiàn),5HT能刺激海馬齒狀回粒細(xì)胞的生成;而損傷5HT系統(tǒng)、抑制5HT合成及去除5HT則減少神經(jīng)元生成[27]。慢性抗抑郁藥(如氟西汀)給藥可能通過(guò)增加5HT類神經(jīng)遞質(zhì),增加海馬神經(jīng)元生成,逆轉(zhuǎn)海馬神經(jīng)元的萎縮和喪失,從而促進(jìn)抑郁癥患者恢復(fù)[28]。

近年來(lái),對(duì)抗抑郁藥作用機(jī)制的研究有了許多新發(fā)現(xiàn)。不同種類的藥物可能通過(guò)同一機(jī)制,而同一藥物可能通過(guò)多種不同的機(jī)制發(fā)揮作用。深入地理解抗抑郁藥治療的作用機(jī)制,促進(jìn)了對(duì)抑郁癥的發(fā)病機(jī)制理論的認(rèn)識(shí),不僅能為抗抑郁藥提供新的研發(fā)方向,而且對(duì)指導(dǎo)臨床用藥也具有重要意義。

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