替格瑞洛PKPD研究

安立澤?臨床研究數(shù)據(jù)分享替格瑞洛PK/PDD5130C00086研究方案簡(jiǎn)介內(nèi)容研究簡(jiǎn)介研究題目研究設(shè)計(jì)研究目的研究人群研究期間的限制合并用藥和研究后的治療早期退出標(biāo)準(zhǔn)研究題目

一項(xiàng)開放性、單中心、隨機(jī)、IV期研究，在中國(guó)穩(wěn)定性冠心病患者中評(píng)估單劑量和多劑量[45mg、60mg及90mg]替格瑞洛的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和安全性

研究設(shè)計(jì)（1）隨訪（末次用藥2-5日后，第9日至第12日）第1日：上午替格瑞洛單劑量給藥60mg第3-6日：替格瑞洛60mg每日兩次第7日：上午替格瑞洛單劑量給藥60mg第8日：離開CPU第1日：上午替格瑞洛單劑量給藥45mg第3-6日：替格瑞洛45mg每日兩次第7日：上午替格瑞洛單劑量給藥45mg第8日：離開CPU第1日：上午替格瑞洛單劑量給藥90mg第3-6日：替格瑞洛90mg每日兩次第7日：上午替格瑞洛單劑量給藥90mg第8日：離開CPU治療組B治療組A治療組C篩選（第-21日至第-3日）進(jìn)入CPU（第-2日）

治療分配

（第

-1日）訪視1

訪視2訪視3研究設(shè)計(jì)（2）在接受研究第1日第1次研究藥物給藥之前，患者將接受為期19日的篩選評(píng)估?；颊邔⒂诘?2日進(jìn)入研究中心，一直在研究中心直至第7日研究程序結(jié)束；患者將于第8日出院。此外，患者在末次用藥2-5日后需返回CPU接受隨訪訪視。每例患者參與研究（包括篩選期）持續(xù)約33日。約36例穩(wěn)定性冠心病患者將參與研究，12例患者將各自隨機(jī)分配至3個(gè)治療組（治療組A、治療組B及治療組C）?；颊邔⒔邮芴娓袢鹇逯委煟?日單劑量、接下來4日（第3至6日）每日兩次、第7日單劑量。第2日，不給予患者任何治療，但會(huì)采集患者的血液樣本。主要研究目的本研究的主要目的，旨在明確單劑量和多劑量替格瑞洛（45mg、60mg及90mg）在長(zhǎng)期接受低劑量ASA治療（75-100mg/日）的中國(guó)穩(wěn)定性冠心病患者中抑制血小板聚集（IPA）的特性。次要研究目的明確單劑量和多劑量（45mg、60mg及90mg）替格瑞洛在長(zhǎng)期接受低劑量ASA的中國(guó)穩(wěn)定性冠心病患者中的P2Y12反應(yīng)單位（PRU）（通過VerifyNow測(cè)得）特性。明確單劑量和多劑量（45mg、60mg及90mg）替格瑞洛在長(zhǎng)期接受低劑量ASA治療的中國(guó)穩(wěn)定性冠心病患者中的PK。評(píng)估替格瑞洛在長(zhǎng)期接受低劑量ASA治療的中國(guó)穩(wěn)定性冠心病患者中的安全性。研究人群（1）主要入組標(biāo)準(zhǔn)1）在任何研究特定程序開始之前，患者必須提供已簽字和簽署日期的書面知情同意書。2）中國(guó)（由中國(guó)法規(guī)定義的）女性或男性患者，年齡≥18歲，其靜脈適合插管或重復(fù)靜脈穿刺。3）證實(shí)有穩(wěn)定性冠心?。–HD），符合以下所有條件，且服用ASA75?100

mg每日進(jìn)行治療的患者：根據(jù)2007年發(fā)表的中國(guó)心臟病學(xué)會(huì)指南，經(jīng)診斷為穩(wěn)定性心絞痛，且根據(jù)加拿大心血管學(xué)會(huì)心絞痛分級(jí)，心絞痛的嚴(yán)重程度可劃分為I級(jí)和II級(jí)的患者。4）女性患者必須滿足下列條件：絕經(jīng)后定義為在所有外源性激素治療停止后至少12個(gè)月無月經(jīng)，卵泡刺激素（FSH）水平在實(shí)驗(yàn)室定義的絕經(jīng)后范圍內(nèi)。有接受子宮切除術(shù)、雙側(cè)卵巢切除術(shù)或雙側(cè)輸卵管切除術(shù)（除輸卵管結(jié)扎術(shù)外）等不可逆性絕育手術(shù)的文件記錄。育齡女性尿妊娠試驗(yàn)必須為陰性。研究人群（2）主要排除標(biāo)準(zhǔn)：1）有口服抗凝血?jiǎng)┑娜魏沃刚鳎ㄈ?，房顫、二尖瓣狹窄或植入人工心臟瓣膜）或進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板治療（如，氯吡格雷、普拉格雷或ASA）。同時(shí)長(zhǎng)期接受劑量大于100mg/日的ASA治療。2）在初次研究藥物給藥前14日內(nèi)及研究治療期間，合并使用強(qiáng)效CYP3A受體抑制劑、CYP3A底物（治療指數(shù)較窄）或強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑：強(qiáng)效受體抑制劑：酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泰利霉素、克拉霉素、萘發(fā)扎酮、利托那韋、沙奎那韋、奈非那韋、茚地那韋及阿扎那韋。治療指數(shù)較窄的底物：環(huán)孢霉素和奎尼丁。強(qiáng)效誘導(dǎo)劑：利福平、苯妥英及卡馬西平。洛伐他汀或辛伐他汀的給藥劑量>40mg/日。研究人群（3）3）出血風(fēng)險(xiǎn)增加，包括：近期（初次研究藥物給藥前30日內(nèi)）胃腸道出血

顱內(nèi)、眼內(nèi)、腹膜后或脊髓部位的任何出血史近期（初次研究藥物給藥前30日內(nèi)）嚴(yán)重外傷持續(xù)的不能控制的高血壓（收縮壓[SBP]>180mmHg或舒張壓[DBP]>100mmHg）可增加出血風(fēng)險(xiǎn)的出血性疾病史，如血友病和血管性血友病（vonWillebrand’s）篩選期無法停止的必須的非甾體類抗炎藥（NSAID）的合并治療。（如果目前正在服用，NSAID的洗脫期至少持續(xù)7日或5個(gè)半衰期，以較長(zhǎng)時(shí)間為準(zhǔn)。）患者在篩選期30日內(nèi)服用過任何口服的或經(jīng)腸外給藥的抗凝血?jiǎng)?，包括低分子量肝素。血小板?jì)數(shù)小于100,000mm3或血紅蛋白<10g/dL研究人群（4）4）有不能給予ASA或替格瑞洛治療的禁忌癥或其他原因（如，對(duì)藥物過敏，

活動(dòng)性出血、給藥30日內(nèi)行重大手術(shù)、任何出血傾向[凝血缺陷]，急/慢性肝病等）5）既往1年有過藥物成癮史或酗酒史。6）藥物濫用尿檢篩選結(jié)果呈陽性7）酗酒篩查陽性（通過呼氣酒精檢測(cè)）8）現(xiàn)時(shí)吸煙者，然而，若目前吸煙數(shù)量<5支/周，則不定義為吸煙者，可入選本研究9）需要透析的患者10）本研究藥物首次給藥前30日內(nèi)，患者參與其他研究藥物或器械的研究

11）研究藥物首次給藥前30日內(nèi)獻(xiàn)血，或入選研究前3個(gè)月內(nèi)失血/血漿量>500mL12）研究期間，計(jì)劃行血管重建（如PCI和CABG）的患者13）既往30日內(nèi)患有任何急/慢性非穩(wěn)定性疾病，或研究者認(rèn)為可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)或影響研究結(jié)果的狀況（如活動(dòng)性癌癥、不依從性風(fēng)險(xiǎn)及失訪的風(fēng)險(xiǎn)）14）中度或重度肝功能不全史15）研究者認(rèn)為可能有心動(dòng)過緩風(fēng)險(xiǎn)或HR≤50的患者。16）參與本次研究計(jì)劃和實(shí)施(適用于阿斯利康或其委托的工作人員或研究中心工作人員)17）目前研究中既往入選或進(jìn)行過治療隨機(jī)化。18）篩選期前12個(gè)月內(nèi)患ACS或行過支架植入術(shù)的患者19）根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)危險(xiǎn)分層2、3、及4類的疑似/證實(shí)的感染。20）目前服用噻氯匹定或西洛他唑21）對(duì)ASA、氯吡格雷、普拉格雷及替格瑞洛耐受不良或過敏史22）研究者判定體格檢查結(jié)果或?qū)嶒?yàn)室檢查值存在具有臨床意義的偏差23）血清學(xué)檢查（乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎IgG、HIVAb）陽性24）擔(dān)憂患者不能遵守研究程序或隨訪。研究人群（5）研究流程評(píng)估/研究活動(dòng)訪視1訪視2訪視3篩選第-21至-3日研究日隨訪

-2-112345678末次用藥后2-5日11知情同意X1入選/排除標(biāo)準(zhǔn)XX入CPUX相關(guān)病史與手術(shù)史XX人口統(tǒng)計(jì)學(xué)X生命體征（血壓和脈搏）XXXXXXXXXX體格檢查2XXX體重和身高X尿液藥物濫用篩選3XX呼氣酒精檢測(cè)

XX安全性實(shí)驗(yàn)室血液學(xué)X4X4X血液化學(xué)尿液分析血清學(xué)檢查（乙型肝炎表面抗原；抗HCVIgG；HIV）X凝血試驗(yàn)（PT、TT及aPTT）X12-導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查X超聲心動(dòng)圖X24小時(shí)動(dòng)態(tài)心動(dòng)圖5妊娠試驗(yàn)6

XXFSH7（女性）X隨機(jī)篩選X用于IPA和P2Y12評(píng)估的血液樣本8XXXX

PK血液樣本8XXXX研究用藥給藥（IP）9XXXXXX依從性/藥物核算/XXXXXX不良事件監(jiān)測(cè)X10X10X10合并用藥離開CPUXPKPD樣本采集時(shí)間表評(píng)估研究第1日第2日第3日研究第7日PK分析所需樣本0、0.5、1、2、3、6和12小時(shí)24小時(shí)和36小時(shí)48小時(shí)0、0.5、1、2、3、6、12小時(shí)IPA和P2Y12（由VerifyNow測(cè)得）分析所需樣本0、0.5、1、2、3、6和12小時(shí)24小時(shí)和36小時(shí)48小時(shí)0、0.5、1、2、3、6、12小時(shí)研究期間的限制1）研究第1日和第7日上午給藥前，至少禁食（飲水除外）8小時(shí)，給藥后繼續(xù)禁食2小時(shí)。直至給藥前1小時(shí)或給藥后1小才允許飲水。允許給藥所需飲水（240mL）。2）在CPU住院期間只能食用或者飲用提供的標(biāo)準(zhǔn)膳食和飲料（水除外）。3）需避免攝入以下物質(zhì)：入選研究訪視前72小時(shí)、住院期間及至隨訪訪視期間禁止飲酒從開始研究用藥（IP）治療前7日至研究治療期結(jié)束期間，避免攝入葡萄柚、柚汁、塞維利亞橘子、塞維利亞橙果醬或其他含有葡萄柚/塞維利亞橘子的產(chǎn)品在研究用藥（IP）第一次給藥前2周至隨訪期間，避免服用其他任何新藥（包括中藥），除非研究者事先同意。禁止獻(xiàn)血直至研究用藥（IP）末次給藥后3個(gè)月。從簽署知情同意書到隨訪期最后一次醫(yī)學(xué)檢查之后避免藥物濫用。4)從訪視2第-2日起至第7日給藥后12至24小時(shí)，患者持續(xù)需待在研究科室。若研究者認(rèn)為必要，停留時(shí)間可能會(huì)因安全性原因而延長(zhǎng)。5)生育潛力期患者及其性伴侶，必須同意在研究期間及最后一次給藥后3個(gè)月內(nèi)使用兩種有效避孕方法合并用藥和研究后的治療研究期間，不允許患者服用以下藥物：1)ADP受體阻滯劑（如氯吡格雷、噻氯匹定及普拉格雷）、雙嘧達(dá)莫或西洛他唑。2)長(zhǎng)期口服抗凝劑治療或長(zhǎng)期低分子量肝素治療。3)研究治療期間，不能停止的口服或靜脈內(nèi)合并以下治療，包括強(qiáng)效細(xì)胞色素P4503A（CYP3A）抑制劑、CYP3A底物（治療指數(shù)較窄）、或強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑

強(qiáng)效受體抑制劑：酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泰利霉素、克拉霉素（但不是紅霉素或阿奇霉素）、萘發(fā)扎酮、利托那韋、沙奎那韋、奈非那韋、茚地那韋及阿扎那韋。

治療指數(shù)較窄的底物：環(huán)孢霉素和奎尼丁。

辛伐他汀或洛伐他汀給藥劑量>40mg每日。

強(qiáng)效誘導(dǎo)劑：利福平、利福布汀、苯妥英、卡馬西平及苯巴比妥。如需止痛，可允許患者服用非NSAID止痛藥，包括對(duì)乙酰氨基酚/撲熱息痛至多4g/日。禁止使用ASA止痛。早期退出標(biāo)準(zhǔn)中止研究藥物

患者決定。不良事件研究者和/或阿斯利康基于安全性考慮的判斷。經(jīng)研究者和/或阿斯利康判斷，對(duì)研究方案存在嚴(yán)重不依從錯(cuò)誤入選（即不滿足入選或排除標(biāo)準(zhǔn)要求