NICE指南解讀醫(yī)學課件

成人及兒童癲癇的診斷和治療從2012版《NICE臨床指南137》更新概要--看AEDs治療的臨床意義1成人及兒童癲癇的診斷和治療從2012版《NICE臨床指南1主要內(nèi)容背景介紹癲癇診療結(jié)語2主要內(nèi)容背景介紹癲癇診療結(jié)語2疾病背景癲癇（epilepsy）是一種常見的、由多種原因引起的神經(jīng)功能障礙綜合征，表現(xiàn)為癲癇反復發(fā)作。我國約有900萬癲癇患者，每年新增加癲癇患者約40萬?；顒有园d癇發(fā)病率為4.6/1000，63%的活動性抗癲癇發(fā)病一周內(nèi)未得到適宜治療。英國1000人中有5～10位活動性癲癇，癲癇的患病人數(shù)是362，000～415，000人，另外有5%～30%（可達1，245，000人）的人是被誤診。WangWZ,WuJZ,WangDS,etal.Neurology.2003;60(9):1544-5.NICEclinicalguideline137(2012).3疾病背景癲癇（epilepsy）是一種常見的、由多種原因引起藥物治療背景癲癇的主要治療手段是抗癲癇藥物（AEDs）。隨著對癲癇及AEDs的不斷研究，昂貴的新AEDs被研發(fā)。英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所根據(jù)新的不同研究成果，對2004年的成人及兒童癲癇治療指南的藥物治療部分進行了更新，以保證AEDs臨床有效性和成本效益。4藥物治療背景癲癇的主要治療手段是抗癲癇藥物（AEDs）。隨著癲癇診療（一）、首次癲癇發(fā)作（二）、癲癇的診斷（三）、抗癲癇藥物治療（四）、評價及轉(zhuǎn)診5癲癇診療（一）、首次癲癇發(fā)作（二）、癲癇的診斷（三）、抗癲癇（一）、首次癲癇發(fā)作首次癲癇發(fā)作后，送至急診室的兒童、未成年人和成人應(yīng)當由成人或兒科醫(yī)生進行癲癇的初步篩查。當懷疑癲癇發(fā)作或診斷存在疑點時應(yīng)轉(zhuǎn)診至專家處。當疑似第一次發(fā)作的患者等待診斷時，成人或兒科醫(yī)生應(yīng)告知他們及其家人和（或）護理人員如何辨認癲癇和急救的基本信息，以及告知其及時報告發(fā)作后進行性損害的重要性，以便癲癇的準確診斷和決定合適的治療策略。6（一）、首次癲癇發(fā)作首次癲癇發(fā)作后，送至急診室的兒童、未成年癲癇診療（一）、首次癲癇發(fā)作（二）、癲癇的診斷（三）、抗癲癇藥物（AEDs）治療（四）、評價及轉(zhuǎn)診7癲癇診療（一）、首次癲癇發(fā)作（二）、癲癇的診斷（三）、抗癲（二）、癲癇的診斷專家應(yīng)視所有患者2周內(nèi)疑似癲癇發(fā)作為緊急狀況。專家與患者及其家人或護理人員探討適當?shù)脑\斷方案。一般診斷：病史、一般體格檢查、腦電圖等。進一步檢查：腦電圖、12導聯(lián)心電圖、磁共振成像、CT檢查等。轉(zhuǎn)診至癲癇專家。專家對發(fā)作和綜合征正確分類，給患者制定適宜的治療策略。專家應(yīng)告知患者發(fā)作和（或）綜合征類型以及可能預后的相關(guān)信息。8（二）、癲癇的診斷專家應(yīng)視所有患者2周內(nèi)疑似癲癇發(fā)作為緊急狀癲癇診療策略（一）、首次癲癇發(fā)作（二）、癲癇的診斷（三）、抗癲癇藥物（AEDs）治療（四）、評價及轉(zhuǎn)診9癲癇診療策略（一）、首次癲癇發(fā)作（二）、癲癇的診斷（三）、抗（三）、AEDs治療AEDs治療概述AEDs治療策略針對特殊患病人群的治療建議12310（三）、AEDs治療AEDs治療概述AEDs治療策略針對特殊1、AEDs治療概述癲癇患者，以及在適當?shù)臅r候讓他們的家人和（或）護理人員參與到患者治療的所有決定中。充分考慮癲癇患者的種族、文化以及任何特殊需要。每個癲癇患者都應(yīng)有一個全面的護理計劃：患者、其家庭和/或護理人員、以及專家之間達成一致。111、AEDs治療概述癲癇患者，以及在適當?shù)臅r候讓他們的家人和2、AEDs治療策略（1）在決定AEDs治療策略之前，應(yīng)與患者以及他們的家人和（或）護理人員充分討論治療的風險和效益。（2）建議單一療法治療，如需更換AED，應(yīng)逐漸減少前藥物用量以達到第二種AED的最適或最大耐受劑量。（3）推薦患者采用特定的AED制劑。如需使用卡馬西平，用控釋制劑。（新建議）（4）根據(jù)發(fā)作（或）綜合征的類型、結(jié)合給藥法和合并癥、患者的生活方式等多方面來制定。（5）盡可能根據(jù)癲癇綜合征選擇AED。如癲癇綜合征不明顯，根據(jù)癲癇發(fā)作的類型做決定。（新建議）122、AEDs治療策略（1）在決定AEDs治療策略之前，應(yīng)與患Dravet綜合征轉(zhuǎn)診至兒科癲癇專家（新建議）丙戊酸鈉或托吡酯為一線首選（新建議）一線治療氯巴占、司替戊醇為二線治療（新建議）禁用卡馬西平、加巴噴丁、拉莫三嗪、奧卡西平、苯妥英、普瑞巴林、塞加賓、氨己烯酸（新建議）二線治療13Dravet綜合征轉(zhuǎn)診至兒科癲癇專家一線治療二線治療13Lennox-Gastaut綜合征轉(zhuǎn)診至兒科癲癇專家（新建議）丙戊酸鈉為首選治療（新建議）一線治療拉莫三嗪為二線治療（新建議）轉(zhuǎn)診至第三位癲癇專家考慮盧非酰胺和托吡酯禁用卡馬西平、加巴噴丁、奧卡西平、普瑞巴林、塞加賓、氨己烯酸（新建議）二線治療14Lennox-Gastaut綜合征轉(zhuǎn)診至兒科癲癇專家一線治療良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波、

Panayiotopoulos綜合征或遲發(fā)型兒童枕葉癲癇卡馬西平、拉莫三嗪為一線治療（新建議）丙戊酸鈉、左乙拉西坦（具成本效益后）、奧卡西平替代（新建議）一線治療卡馬西平、氯巴占、加巴噴丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平、托吡酯（新建議）轉(zhuǎn)診至第三位癲癇專家（新建議）二線治療15良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波、

Panayiotopoulos綜合特發(fā)性全面性癲癇丙戊酸鈉為首選治療（新建議）拉莫三嗪、托吡酯作為替代考慮拉莫三嗪加重肌陣攣風險（新建議）一線治療拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯為二線治療（新建議）轉(zhuǎn)診至第三位專家并考慮氯巴占、氯硝西泮、唑尼沙胺（新建議）禁用卡馬西平、加巴噴丁、奧卡西平、苯妥英、普加巴林噻加賓、氨己烯酸（新建議）二線治療拉莫三嗪使80%的2～18歲肌陣攣型癲癇患者的病情惡化，加重肌陣攣發(fā)作GuerriniR,DravetC,GentonP,etal.Lamotrigineandseizureaggravationinseveremyoclonicepilepsy.Epilepsia.1998May;39（5）:508-12.16特發(fā)性全面性癲癇丙戊酸鈉為首選治療一線治療二線治療拉莫三嗪使青少年肌陣攣性癲癇丙戊酸鈉為首選治療（新建議）拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯替代（新建議）拉莫三嗪有加重肌陣攣發(fā)作風險（新建議）一線治療丙戊酸鈉、拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯（新建議）轉(zhuǎn)診至第三位專家并考慮氯巴占、氯硝西泮、唑尼沙胺（新建議）禁用卡馬西平、加巴噴丁、奧卡西平、苯妥英、普加巴林、噻加賓、氨己烯酸（新建議）二線治療17青少年肌陣攣性癲癇丙戊酸鈉為首選治療一線治療二線治療17僅全身強直一陣攣發(fā)作癲癇丙戊酸鈉或拉莫三嗪為首選治療（新建議）丙戊酸鈉首選（懷疑肌陣攣發(fā)作或青少年肌陣攣癲癇）（新建議）考慮卡馬西平和奧卡西平意識其加重肌陣攣/失神發(fā)作風險（新建議）一線治療氯巴占、拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯為二線治療（新建議）二線治療18僅全身強直一陣攣發(fā)作癲癇丙戊酸鈉一線治療氯巴占、拉莫三嗪、二兒童失神癲癇或其他失神綜合征及

青少年失神癲癇或其他失神綜合征丙戊酸鈉或乙琥胺為首選治療；（全身強直-陣攣性癲癇發(fā)作高風險）（新建議）拉莫三嗪替代（新建議）一線治療丙戊酸鈉、乙琥胺或拉莫三嗪兩藥聯(lián)合為二線治療（新建議）轉(zhuǎn)診至專家并考慮氯巴占、氯硝西泮、左乙拉西坦、托吡酯、唑尼沙胺（新建議）禁用卡馬西平、加巴噴丁、奧卡西平、苯妥英、普加巴林、噻加賓、氨己烯酸（新建議）二線治療19兒童失神癲癇或其他失神綜合征及

青少年失神癲癇或其他失神綜合全身強直-陣攣性癲癇發(fā)作

丙戊酸鈉為一線治療（新建議）考慮拉莫三嗪、卡馬西平和奧卡西平，需留意肌陣攣發(fā)作和（或）失神發(fā)作加重風險（新建議）一線治療左乙拉西坦或托吡酯為二線治療（新建議）如肌陣攣性發(fā)作伴有失神或疑為青少年肌陣攣癲癇：禁用卡馬西平、加巴噴丁、奧卡西平、苯巴比妥等（新建議）二線治療20全身強直-陣攣性癲癇發(fā)作丙戊酸鈉為一線治療一線治療二線治療部分性癲癇發(fā)作卡馬西平或拉莫三嗪為一線治療（新建議）丙戊酸鈉、左乙拉西坦（具成本效益后），奧卡西平替代（新建議）一線治療氯巴占、加巴噴丁、奧卡拉平、托吡酯為二線治療（新建議）二線治療21部分性癲癇發(fā)作一線治療氯巴占、二線治療21失神發(fā)作丙戊酸鈉或乙琥胺為首選藥物（新建議）（注意全身強直-陣攣性發(fā)作風險）拉莫三嗪替代（新建議）一線治療丙戊酸鈉、乙琥胺、拉莫三嗪聯(lián)合用藥為二線治療（新建議）轉(zhuǎn)診至第三位兒科專家并考慮氯巴占、氯硝西泮、左乙拉西坦、托吡酯或唑尼沙胺（新建議）二線治療22失神發(fā)作一線治療丙戊酸鈉、乙琥胺、拉莫三嗪二線治療22肌陣攣發(fā)作丙戊酸鈉為新診斷肌陣攣發(fā)作首選藥物（新建議）可考慮左乙拉西坦或托吡酯（新建議）一線治療轉(zhuǎn)診至兒科專家并考慮使用氯巴占、氯硝西泮、吡拉西坦或唑尼沙胺（新建議）二線治療23肌陣攣發(fā)作丙戊酸鈉為一線治療轉(zhuǎn)診至兒科專家二線治療23強直或失張性發(fā)作丙戊酸鈉為首選藥物（新建議）一線治療拉莫三嗪為二線治療（新建議）轉(zhuǎn)診至第三位兒科專家，考慮盧非酰胺和托吡酯（新建議）二線治療24強直或失張性發(fā)作丙戊酸鈉為一線治療拉莫三嗪為二線治療二線治療丙戊酸鈉（VPA）應(yīng)用25丙戊酸鈉（VPA）應(yīng)用25丙戊酸鈉（VPA）應(yīng)用26丙戊酸鈉（VPA）應(yīng)用26VPA優(yōu)勢2012《NICE臨床指南137》：傳統(tǒng)AEDs-VPA仍是癲癇治療的主導藥物，其臨床有效性和成本效益均得到指南專家小組的一致認可。NICE指南20、NICE指南76和NICE指南79：新AEDs與傳統(tǒng)AEDs之間對癲癇控制的有效性沒有差異。VPA應(yīng)用臨床40多年，亦有大量研究數(shù)據(jù)證實其療效顯著，對不同年齡階段患病人群均有良好療效。27VPA優(yōu)勢2012《NICE臨床指南137》：傳統(tǒng)AEDs-VPA單一療法用于治療兒童癲癇研究目的：評價VPA單一療法治療兒童癲癇的有效性、安全性受試對象：154例3個月～19歲（平均年齡：6歲1個月）兒童癲癇患者治療方法：VPA單一療法（68例VPA起始治療，86例VPA替換治療），初始劑量為10mg/kg/d，一天兩次，2周內(nèi)逐漸增加劑量至15～40mg/kg/d治療時間：5～27個月（平均：22個月）DulacO,SteruD,ReyE,etal.Sodiumvalproatemonotherapyinchildhoodepilepsy.BrainDev.1986;8（1）:47-52.28VPA單一療法用于治療兒童癲癇研究目的：評價VPA單一療法治研究結(jié)果-全面的有效性29研究結(jié)果-全面的有效性29研究結(jié)果—安全性良好154名兒童患者，無人退出治療30研究結(jié)果—安全性良好154名兒童患者，30研究小結(jié)療效方面：VPA單一療法對兒童癲癇有效，其中對失神癲癇、良性肌陣攣性癲癇和強直陣攣性癲癇患者的發(fā)作控制療效最佳。安全性方面：VPA單一療法不良反應(yīng)輕，無患者退出治療。31研究小結(jié)療效方面：VPA單一療法對兒童癲癇有效，其中對失神癲VIPe研究

*

VPA單一療法治療兒童和成人新診斷部分性癲癇研究設(shè)計：多國（16個）、多中心（431個）、開放式、前瞻性研究研究對象：792名兒童患者（6～15歲）及1192成年人（＞15歲）患者，5例患者年齡不詳，共1989例治療方法：兒童患者VPA（平均日劑量為683mg）治療，成年人患者VPA（平均日劑量為987mg）治療治療時間：6個月；治療2、3、6個月隨診JedrzejczakJ,KuncíkováM,MagureanuS,etal.Anobservationalstudyoffirst-linevalproatemonotherapyinfocalepilepsy.EurJNeurol.2008Jan;15（1）:66-72.32VIPe研究

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VPA單一療法治療兒童和成人新診斷部分性V.I.P.e–

丙戊酸鈉用于部分性癲癇

研究時期:2001-2004研究時間:每個患者6個月（或12個月*） *研究時間是由參與的國家自行決定的JedrzejczakJetal.Anobservationalstudyoffirst-linevalproatemonotherapyinfocalepilepsy.EurJNeurol15(1):66-72,2008.33V.I.P.e–丙戊酸鈉用于部分性癲癇研究時期:20V0V1V2V3基線6周3月6月研究設(shè)計參與的國家N=1989例34V0V1V2V3基線6周3月6月研究設(shè)計參與的國家N=

研究目的多國開放性前瞻性觀察性研究評估丙戊酸鈉緩釋劑（德巴金?）用于新近診斷部分性癲癇患者一線單藥治療的安全性和有效性評估不同類型，病因和起源部位的部分性癲癇的療效JedrzejczakJetal.Anobservationalstudyoffirst-linevalproatemonotherapyinfocalepilepsy.EurJNeurol15(1):66-72,2008.35

研究目的多國開放性前瞻性觀察性研究Jedrzej

入組標準成人和大于6歲兒童

男性或女性（育齡期女性需采取有效避孕措施）新近診斷為部分性癲癇的患者，伴或不伴繼發(fā)全面性發(fā)作，需要開始抗癲癇治療能夠完成癲癇患者發(fā)作日志并且按照研究程序完成任務(wù)JedrzejczakJetal.Anobservationalstudyoffirst-linevalproatemonotherapyinfocalepilepsy.EurJNeurol15(1):66-72,2008.36入組標準成人和大于6歲兒童JedrzejczakJ患者流量圖入組例數(shù)N=2005未治療:16例

ITT人群N=1989失訪:75例無效:46例不良事件:33例依從性差:14例其他:12例統(tǒng)計時有1例未分析（沒有ICF）6個月完成者N=1808JedrzejczakJetal.Anobservationalstudyoffirst-linevalproatemonotherapyinfocalepilepsy.EurJNeurol15(1):66-72,2008.37患者流量圖入組例數(shù)N=2005未治療:16例

研究結(jié)果--有效性分析：各年齡有效Rem（%）：緩解率（%）；Ret（%）：保留率（%）；Neu（%）：神經(jīng)學檢查正常率（%）38研究結(jié)果--有效性分析：各年齡有效Rem（%）：緩解率（%數(shù)據(jù)以95%置信區(qū)間百分率表示。SP：小部分發(fā)作；CP：復雜部分發(fā)作；SGTC：二次全身強直-陣攣性發(fā)作。研究結(jié)果-有效性分析39數(shù)據(jù)以95%置信區(qū)間百分率表示。研究結(jié)果-有效性分析39保持率和CGI（臨床療效總評量表）改善情況JedrzejczakJetal.Anobservationalstudyoffirst-linevalproatemonotherapyinfocalepilepsy.EurJNeurol15(1):66-72,2008.40保持率和CGI（臨床療效總評量表）改善情況JedrzejczAE–不良事件SAE–嚴重不良事件JedrzejczakJetal.Anobservationalstudyoffirst-linevalproatemonotherapyinfocalepilepsy.EurJNeurol15(1):66-72,2008.總體良好安全性情況：41AE–不良事件SAE–嚴重不良事件總體良好安全性情

VIPe研究小結(jié)VPA治療部分性癲癇兒童患者和成年患者同樣有效且耐受性良好。治療6個月后的高緩解率再次支持VPA作為治療局灶性疾病一線用藥。42VIPe研究小結(jié)VPA治療部分性癲癇兒童患者和成年患者中國較大規(guī)模兒童臨床回顧研究

由首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科回顧了在2000年到2004年期間就診隨訪的520名之前未藥物治療的癲癇患兒43中國較大規(guī)模兒童臨床回顧研究

43平均年齡6.8歲新診斷癲癇患兒N=520（特發(fā)性癲癇=210癥狀性癲癇=141隱源性癲癇=169）VPAN=234平均劑量為21.21±6.74mg/kg/d托吡酯N=143平均劑量為4.68±0.85mg/kg/d卡馬西平N=120平均劑量為12.59±4.765mg/kg/d隨診12個月～75個月，治療前6個月，每4～6周隨診一次；之后至少每3～4個月隨診一次MaMS,DingYX,YingW,etal.Effectivenessofthefirstantiepilepticdruginthetreatmentofpediatricepilepsy.PediatrNeurol.2009Jul;41（1）:22-6.研究背景：之前大多數(shù)抗癲癇一線藥物的療效研究都是在成人中進行的，兒童的很少。目的：回顧性評價比較了VPA、托吡酯和卡馬西平治療新診斷癲癇兒童患者的療效、耐受性和總有效率。44平均年齡6.8歲VPA平均劑量為21.21±6.74mg/k研究結(jié)果-安全性分析不良反應(yīng)發(fā)生率與因不良反應(yīng)停藥的比率比較丙戊酸鈉不良反應(yīng)發(fā)生率與因不良反應(yīng)停藥的比率顯著低于托吡酯和卡馬西平與托吡酯比較（P=0.005）；與卡馬西平比較（P<0.0001）45研究結(jié)果-安全性分析不良反應(yīng)發(fā)生率與因不良反應(yīng)停藥的比率比較

對新診斷的患兒的有效性分析

各藥的癥狀完全消除率VPA癲癇控制率與托吡酯相比具有顯著性差異（P=0.0003）VPA癲癇控制率與卡馬西平相比有顯著性差異(P=0.001)VPA出色的耐受性給病人帶來良好的依從性，保證了其良好療效的達成，讓大多數(shù)患者的疾病得到控制。46對新診斷的患兒的有效性分析

各藥的癥狀完全消除率VPA癲大部分新診斷兒童患者的發(fā)作癥狀經(jīng)中等劑量的VPA、托吡酯、卡馬西平治療后得到良好控制。與卡馬西平和托吡酯相比，VPA對新診斷癲癇兒童患者的療效好、安全性高且依從性好。研究小結(jié)47大部分新診斷兒童患者的發(fā)作癥狀經(jīng)中等劑量的VPA、托吡酯、卡研究背景：兒童失神癲癇是兒童各類型癲癇中最常見的，并且經(jīng)常會用到以上3種藥物，但它們初始治療的有效性和耐受性評價還沒有被一個研究所明確過。VPA、乙琥胺和拉莫三嗪在失神癲癇患兒的療效和耐受性研究48研究背景：兒童失神癲癇是兒童各類型癲癇中最常見的，并且經(jīng)常會GlauserTA,CnaanA,ShinnarS,etal.Ethosuximide，valproicacid，andlamotrigineinchildhoodabsenceepilepsy..NEnglMed.2010Mar4;362（9）:790-9.試驗設(shè)計：多中心（32個中心）、雙盲、隨機研究2.5-13歲失神癲癇患兒平均年齡7歲5個月，N=453乙琥胺N=156最高日劑量60mg/kg，日最大耐受量2000mg拉莫三嗪N=149最高日劑量12mg/kg，日最大耐受量600mgVPAN=148最高日劑量60mg/kg，日最大耐受量3000mg治療16周，每4周隨診一次；若16周后仍有發(fā)作，但還未達到最高可耐受劑量的患者可給予加量，并于4周后進行重新評估49GlauserTA,CnaanA,ShinnarS,e研究結(jié)果-有效性分析癲癇緩解率：丙戊酸鈉58%乙琥胺53%拉莫三嗪29%乙琥胺vs.拉莫三嗪：OR2.6695%CI1.65to4.28丙戊酸鈉vs.拉莫三嗪：OR3.3495%CI2.06to5.42兩組P<0.001治療16周或20周后，47%（209/446）的患兒癲癇癥狀終止發(fā)作，乙琥胺和丙戊酸鹽療效顯著優(yōu)于拉莫三嗪50研究結(jié)果-有效性分析癲癇緩解率：50研究結(jié)果-耐受性分析:VPA長期療效更好P<0.00151研究結(jié)果-耐受性分析:VPA長期療效更好P<0.0015研究結(jié)果-安全性分析導致治療失敗的兩個主要原因為：控制發(fā)作效果不佳(109例，24%)

不良反應(yīng)不耐受(97例，22%)52研究結(jié)果-安全性分析導致治療失敗的兩個主要原因為：52研究結(jié)果-安全性分析53研究結(jié)果-安全性分析53VPA和乙琥胺的療效顯著優(yōu)于拉莫三嗪，即經(jīng)典抗癲癇藥物的療效仍顯著優(yōu)于新型藥物。VPA、乙琥胺和拉莫三嗪安全性并無顯著差異，即新型抗癲癇藥物的安全性亦未有顯著提高。研究小結(jié)54VPA和乙琥胺的療效顯著優(yōu)于拉莫三嗪，即經(jīng)典抗癲癇藥物的療效3針對特殊患病人群的建議⑴對學習障礙患者的建議保證充足的咨詢時間（新建議）不歧視有學習障礙的患者提供與普通人同樣的服務(wù)和治療（新建議）⑵對老年癲癇患者的建議不歧視老年患者提供相同的服務(wù)和治療（新建議）注意的藥代動力學和藥效學方面的問題，考慮使用低劑量AEDs得到最佳的治療；享有同樣的治療和專家服務(wù)機會553針對特殊患病人群的建議⑴對學習障礙患者的建議保證充足的咨（3）對癲癇癥婦女的建議開始和停止使用避孕藥時，需要調(diào)整拉莫三嗪的劑量（新建議）討論AEDs可能導致胎兒畸形和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育損害的風險但目前缺乏與新藥相關(guān)的胎兒風險數(shù)據(jù)VPA持續(xù)使用對胎兒的可能風險，其致畸風險具有劑量依賴性VPA高劑量（>800mg/d）以及聯(lián)合用藥有更高的風險（新建議）研究顯示VPA治療劑量<1100mg/d時，致畸風險很低(3.2%)MontourisG,Abou-KhalilB.Thefirstlineoftherapyinagirlwithjuvenilem