NMO的免疫治療進(jìn)展

NMO/NMOSD的免疫治療進(jìn)展首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心神經(jīng)感染與免疫科張星虎NMO/NMOSDs不同于MSUzawaA,MoriM,KuwabaraS.Neuromyelitisoptica:Concept,immunologyandtreatment.JClinNeurosci2021(inpress).不同點NMO/NMOSDsMS發(fā)病年齡成人青年女性比例非常高（90%）高（75%）疾病嚴(yán)重性(視力及運(yùn)動)嚴(yán)重輕度到中度預(yù)后相對差相對好AQP-4抗體陽性70-90%陰性流行病學(xué)亞洲多見高加索人多見CSF所見OCB陰性（<15%）OCB陽性（>80%）IL-6及GFAP高IL-6及GFAP高BBB破壞嚴(yán)重中度并存系統(tǒng)性自身免疫病相對多（SS，SLE等）相對罕見頭MRI對稱性病變腦室旁病灶病灶廣泛卵圓形病灶云霧樣強(qiáng)化幕下病灶延髓四腦室周圍病變近皮層病灶雙側(cè)下丘腦病變胼胝體壓部病變脊髓MRILETM（>3個脊柱節(jié)段）小病灶預(yù)防復(fù)發(fā)治療強(qiáng)的松免疫抑制劑，利妥昔單抗干擾素β，芬戈莫德，那他株單抗病理特點共同點吞噬細(xì)胞浸潤髓鞘脫失膠質(zhì)增生

不同點中性粒細(xì)胞及嗜酸細(xì)胞浸潤AQP-4及GFAP免疫反響性喪失組織壞死血管周圍激活補(bǔ)體及Ig沉積RateladeJ,VerkmanAS.Neuromyelitisoptica:Aquaporin-4basedpathogenesismechanismsandnewtherapies.InternJBiochem&CellBiol2021;44:1519–1530LETM是NMO的特征性表現(xiàn)長脊髓病灶〔LETM〕被認(rèn)為是NMO的特定表現(xiàn)型或首發(fā)事件LETM患者NMO-IgG陽性率高〔>70%〕首次LETM且NMO-IgG陽性患者其開展為NMO的危險性很高(40%)PittockSJ,LucchinettiCF.Inflammatorytransversemyelitis:evolvingconcepts.CurrOpinNeurol2006,19:362–368.LennonVA,WingerchukDM,KryzerTJ,etal.Aserumautoantibodymarkerofneuromyelitisoptica:distinctionfrommultiplesclerosis.Lancet2005;364:2106–2112.WeinshenkerBG,WingerchukDM,VukusicS,etal.NeuromyelitisopticaIgGpredictsrelapseafterlongitudinallyextensivetransversemyelitis.AnnNeurol

2006Feb1;[Epubaheadofprint]腦部可存在非典型性病灶A(yù)rchNeurol2006,7:964NMO-IgG是NMO的特異性生物標(biāo)志物2004年Lennon等在NMO患者的血清中發(fā)現(xiàn)了一種自身抗體NMO-IgG，可作為NMO特異性的生物學(xué)標(biāo)記物2006年NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)中，將NMO-IgG作為診斷的支持條件之一LennonVA,KryzerTJ,PittockSJ,etal.IgGmarkerofoptic-spinalmultiplesclerosisbindstotheaquaporin-4waterchannel.JExpMed2005;202:473–477.AQP-4抗體與NMO-IgGAQP-4的致病性及NMO發(fā)病機(jī)制AQP-4抗體不只是NMO診斷的生物標(biāo)志物，且具有致病性AQP-4抗體大局部屬于IgG1亞型，可以激活補(bǔ)體補(bǔ)體級聯(lián)反響產(chǎn)生膜攻擊復(fù)合物，誘導(dǎo)補(bǔ)體依賴的星形細(xì)胞毒性引起白細(xì)胞浸潤、細(xì)胞因子釋放及BBB破壞導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡，髓鞘脫失及神經(jīng)元死亡HinsonSR,PittockSJ,LucchinettiCF,etal.PathogenicpotentialofIgGbindingtowaterchannelextracellulardomaininneuromyelitisoptica.Neurology2007;69:2221–31.SaadounS,WatersP,BellPA,VincentA,VerkmanAS,PapadopoulosMC.IntracerebralinjectionofneuromyelitisopticaimmunoglobulinGandhumancomplementproducesneuromyelitisopticalesionsinmice.Brain2021;133:349–61.RateladeJ,VerkmanAS.Neuromyelitisoptica:Aquaporin-4basedpathogenesismechanismsandnewtherapies.InternJBiochem&CellBiol2021;44:1519–1530APQ-4抗體與MOG抗體一局部血清AQP4-IgG〔-〕NMOSD患者呈血清MOG-IgG〔+〕在MOG-IgG〔+〕患者，常觀察到雙側(cè)視神經(jīng)炎和腰骶部脊髓炎同時發(fā)生病理學(xué)和實驗研究說明，星形膠質(zhì)細(xì)胞病變是血清AQP4-IgG〔+〕NMOSD的初始和主要病理表現(xiàn)值得進(jìn)一步研究血清MOG-IgG〔+〕NMOSD是否與AQP4-IgG〔+〕NMOSD病理改變相同AQP-4抗體檢測敏感性及特異性AQP-4抗體檢測方法：至少15種敏感性高：免疫細(xì)胞化學(xué)法〔ICC〕、流式細(xì)胞術(shù)〔FACS〕敏感性低：熒光免疫組織化學(xué)法〔ICH-F〕NMO/NMOSD患者血清AQP4陽性率63%〔33%-91%〕，而特異性為99%〔85%-100%〕AQP-4抗體檢測能否預(yù)測NMO/NMOSD復(fù)發(fā)？AQP-4抗體〔+〕與AQP-4抗體〔-〕患者可能表象類似但臨床表現(xiàn)和免疫病理機(jī)制不同AQP-4抗體〔+〕：好發(fā)于女性，病情更重，脊髓病灶負(fù)荷更多，更易復(fù)發(fā)，易伴有其他自身抗體AQP-4抗體〔-〕：HLA多態(tài)性更接近MS，局部患者血清中可檢測到針對星形膠質(zhì)細(xì)胞其他抗原的抗體AQP4滴度與NMO/NMNOSD復(fù)發(fā)：不確定支持證據(jù)：病情復(fù)發(fā)者常伴有抗體滴度升高，急性期后抗體滴度會下降，而免疫治療后抗體滴度也下降

反對證據(jù)：抗體滴度升高并不會引起病情加重，由于觀察病人的樣本量小，不同個體以及同一個體不同時間段抗體滴度變異較大血清AQP4抗體滴度和病情嚴(yán)重程度：無關(guān)NMOSD〔NMO譜系疾病〕NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)〔2021〕修訂背景NMO和NMOSD患者臨床表現(xiàn)、血液和腦脊液檢測、MRI特征沒有顯著性差異一些患者最初發(fā)病時沒有視神經(jīng)炎或脊髓炎表現(xiàn)，僅出現(xiàn)NMO顱內(nèi)典型部位病灶及相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，但后續(xù)發(fā)作最終滿足NMO診斷的可能性非常高NMO和NMOSD的免疫治療策略完全相同新NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)核心點將NMO統(tǒng)統(tǒng)整合到NMOSD，取消NMONMOSD分兩組：AQP4抗體〔+〕和AQP4抗體(-)Wingerchuk,DM,BanwellB,BennettJL,etal.Internationalconsensusdiagnosticcriteriaforneuromyelitisopticaspectrtumdisorders.Neurology.2021,85(2):177-189.NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)〔2021〕AQP4抗體(+)NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)至少出現(xiàn)一項核心臨床病癥AQP4抗體檢測呈陽性結(jié)果〔強(qiáng)烈推薦基于AQP4轉(zhuǎn)染細(xì)胞的檢測方法〕除外其他可能的診斷NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)〔2021〕AQP4抗體(-)NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)在一次或?qū)掖闻R床發(fā)作中，出現(xiàn)至少兩項核心臨床病癥，且所出現(xiàn)的核心臨床病癥必須符合下述所有要求：至少一項核心臨床病癥必須是視神經(jīng)炎，急性脊髓炎〔MRI上應(yīng)為長節(jié)段橫貫性脊髓炎LETM〕，或腦干背側(cè)極后區(qū)綜合征所出現(xiàn)的核心臨床病癥應(yīng)能提示病灶的空間多發(fā)性滿足附加的MRI要求〔視實際情況〕AQP4抗體陰性，或無條件檢測AQP4抗體除外其他可能的診斷NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)〔2021〕核心臨床病癥包括視神經(jīng)炎急性脊髓炎極后區(qū)綜合征(發(fā)作性呃逆、惡心或嘔吐，無法用其他原因解釋)急性腦干綜合征發(fā)作性嗜睡或急性間腦病癥〔伴MRI上NMOSD典型的間腦病灶〕大腦綜合征〔伴NMOSD典型的大腦病灶〕NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)〔2021〕附加的MRI要求〔針對AQP4抗體陰性或無法檢測AQP4抗體的NMOSD患者〕急性視神經(jīng)炎：要求頭顱MRI〔a〕正?；騼H有非特異性白質(zhì)病灶，或〔b〕視神經(jīng)MRI有T2高信號病灶或T1增強(qiáng)病灶，視神經(jīng)病灶的長度須大于或等于視神經(jīng)總長的1/2，或者視神經(jīng)病灶累及視交叉急性脊髓炎：相關(guān)的脊髓髓內(nèi)病灶長度大于或等于3個椎體節(jié)段〔LETM〕或?qū)τ诩韧屑顾柩撞∈氛?，存在長度大于等于3個椎體節(jié)段的局灶性脊髓萎縮極后區(qū)綜合征：需要有相應(yīng)的延髓背側(cè)/極后區(qū)病灶急性腦干綜合征：具有相關(guān)的室管膜周圍腦干病灶NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)〔2021〕NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)〔2021〕NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)〔2021)NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)〔2021)目前免疫治療現(xiàn)狀NMO無特效治療，現(xiàn)有治療局部有效免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑是目前治療的主流藥物亟待更平安、更耐受、更有效的藥物對NMO發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識不斷深入有助于探索新的治療靶點需要設(shè)計科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗驗證藥物療效有效減輕疾病嚴(yán)重性及發(fā)作次數(shù)是治療的關(guān)鍵目標(biāo)Kowariketal:JNeuro-Ophthalmol2021;34:70-82NMO相關(guān)的免疫治療局部研究報道TorresJ,PruittA,BalcerL,etal.Analysisofthetreatmentofneuromyelitisoptica.JNeurolSci2021,351:31–35小劑量強(qiáng)的松Watanabe等報道25例日本NMO患者用小劑量強(qiáng)的松治療的回憶性分析治療方案：單用強(qiáng)的松(劑量2.5至20mg/d)平均觀察期：19.3月平均ARR：從治療前1.48降到治療后0.49，10mg/d以上的強(qiáng)的松較10mg/d以下的劑量效果明顯WatanabeS，etal.MultScler2007;13:968–974.硫唑嘌呤Costanzi〔2021〕研究設(shè)計：回憶性分析入組：99例NMOSD患者治療：硫唑嘌呤單藥(2mg/kg/d)或合用強(qiáng)的松，觀察期22個月結(jié)果：76%患者復(fù)發(fā)率明顯降低，ARR：從2.2降到0.5270名患者至少隨訪12個月，60%的患者EDSS保持穩(wěn)定或改善CostanziC,MatielloM,LucchinettiCF,etal.AzathioprineTolerability,efficacy,andpredictorsofbenefitinneuromyelitisoptica.Neurol2021,77:659-666嗎替麥考酚酯Jacob〔2021〕研究設(shè)計：回憶性分析入組：15例NMO，9例NMOSD治療藥物：嗎替麥考酚酯〔平均劑量2000mg/d〕，平均治療27個月，中位隨訪期28個月療效：19例〔79%〕復(fù)發(fā)改善，ARR：1.28降至0.09EDSS:7例〔28%〕改善，15例〔62.5%〕無變化不良反響：1例死于呼吸循環(huán)衰竭，1例骨髓抑制，1例白細(xì)胞低JacobA,MckeonA,NakashimaI,etal.Currentconceptofneuromyelitisoptica(NMO)andNMOspectrumdisorders.JNeurolNeurosurgPsychiatry

2021,84(8):922-30利妥昔單抗Jacob〔2021〕研究設(shè)計：多中心開放性回憶性研究入組：25例NMO患者治療：利妥昔單抗〔開始劑量375mg/m2/周，連用4周，繼而1000mg2周內(nèi)用2次，每6月1次〕，平均隨訪19個月結(jié)果：治療后ARR由1.7降至080%患者EDSS穩(wěn)定或改善5例惡化〔2例死亡，1例因腦干復(fù)發(fā)，1例死于可疑敗血癥〕20%患者繼發(fā)感染JacobA,WeinshenkerBG,ViolichI,etal.Treatmentof

neuromyelitisoptica

with

rituximab:retrospectiveanalysisof25patients.ArchNeurol2021,65(11):1443-8利妥昔單抗Kim〔2021〕入組：30例NMO患者,隨訪期5年結(jié)果：26例ARR降低〔2.4降至0.3〕，18例無疾病復(fù)發(fā)28例EDSS改進(jìn)或穩(wěn)定KimSH,HuhSY,LeeSJ,JoungA,KimHJ.A5-yearfollow-upofrituximabtreatmentinpatientswithneuromyelitisopticaspectrumdisorder.JAMANeurol.2021;70:1110–1117.甲氨蝶呤Kitley〔2021〕研究設(shè)計：回憶性分析入組：14例AQP-4抗體陽性NMO/NMOSD治療：甲氨蝶呤〔平均維持量17.5mg/周〕平均治療期21.5個月療效：ARR：1.39降至0.1843%患者治療期無復(fù)發(fā)不良反響：沒有患者因不良反響停藥KitleyJ,etal.JNeurolNeurosurgPsychiatry2021;84:918–921.米托蒽醌Kim〔2021〕入組：20例高復(fù)發(fā)性NMO/NMOSDs患者〔用其他免疫抑制劑治療，治療前1年仍有2次發(fā)作)治療：米托蒽醌〔最大累積劑量120mg/m2,每月12mg/m2，3-6個循環(huán)，繼而6–12mg/m2維持劑量〕，平均治療期17個月結(jié)果：ARR2.8降至0.7，50%患者無復(fù)發(fā)。EDSS由5.6降至4.4不良反響：平均隨訪41個月無嚴(yán)重不良反響KimSH,KimW,ParkMS,etal.Efficacyandsafetyofmitoxantroneinpatientswithhighlyrelapsingneuromyelitisoptica.ArchNeurol2021;68:473–9IVIGMagraner〔2021〕入組：8例NMO患者，5例發(fā)生伴或不伴有脊髓炎的復(fù)發(fā)，3例發(fā)生LETM，平均發(fā)病年齡是20.5歲(7-31歲)，87.5%是女性，治療前平均病程9年(3-17年)。治療：IVIG治療每2月用一次(0.7g/kg/d，連用3天)，經(jīng)過83次IVIG(每位患者4-21次)及隨訪時間19.3月(6-39月)結(jié)果：ARR：治療前1.8，治療后0.006EDSS：治療前3.3，治療后2.6不良事件：頭痛〔3例〕、輕微皮膚發(fā)紅〔1例〕MagranerMJ,CoretF,CasanovaB.Theeffectofintravenousimmunoglobulinonneuromyelitisoptica.Neurología2021;28(2):65—72環(huán)孢菌素AKageyama(2021)研究設(shè)計：回憶性分析入組：9例NMO/NMOSDs治療：環(huán)孢菌素結(jié)果：ARR由2.7(1.8-4.3)降至0.38(0-0.97)(P=0.012)KageyamaT,KomoriM,Miyamoto,K,etal.Combination

of

cyclosporineA

with

corticosteroids

iseffectiveforthetreatmentofneuromyelitisoptica.JNeurol

2021,260(2):627-34環(huán)磷酰胺Yaquchi〔2021〕研究設(shè)計：回憶性研究入組：4例NMOSD治療：所有患者靜脈甲強(qiáng)龍(1g/d，3d),2例合用PE，所有患者后續(xù)給予靜脈CTX結(jié)果：治療后EDSS由8.0降為5.75不良反響：1例患者不良反響YaquchiH,SakushimaK,TakahashiI,etal.Efficacyofintravenous

cyclophosphamide

therapyfor

neuromyelitisoptica

spectrumdisorder.InternMed2021;52(9):969-72艾庫組單抗(Eculizumab)Pittock〔2021〕入組：14例NMOSDs患者治療：靜脈給予艾庫組單抗(人源型抗C5單抗)，療程52周，開始每周1次共5周，然后每2周1次結(jié)果：12例患者治療12月無復(fù)發(fā)，發(fā)作次數(shù)由治療前3次〔2-4〕降到0(p<0.0001)，EDSS由4.3(1-8)降到3.5〔0-8〕(p=0.0078)，患者耐受性好PittockSJ,LennonVA,McKeonA,etal.EculizumabinAQP4-IgG-positiverelapsingneuromyelitisopticaspectrumdisorders:anopen-labelpilotstudy.LancetNeurol2021;LancetNeurol2021;12:554–62干擾素βWarabi〔2007〕：不僅增加NMO復(fù)發(fā)率，而且出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反響Uzawa〔2021〕：NMO患者并未從中獲益Shimizu〔2021〕：2例應(yīng)用IFNβ-1b治療NMO導(dǎo)致廣泛性腦損傷加重可能機(jī)制：干擾素上調(diào)B細(xì)胞激活因子或IL-17水平WarabiY,MatsumotoY,HayashiH,etal.Interferonbeta-1bexacerbatesmultiplesclerosiswithsevereopticnerveandspinalcorddemyelination.JNeurolSci

2007,252(1):57-61UzawaA,MoriM,HayakawaS,etal.Differentresponsesto

interferonbeta-1btreatmentinpatientswith

neuromyelitisoptica

andmultiplesclerosis.EurJNeurol

2021,17(5):672-6Shimizu

Y,YokoyamaK,MisuT,etal.Developmentofextensivebrainlesionsfollowing

interferonbeta

therapyinrelapsingneuromyelitisoptica

andlongitudinallyextensivemyelitis.JNeurol2021,255(2):305-7醋酸格拉默Gartzen〔2007〕入組：1例NMO，激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺〔1000mg/m2,每月1次，累及劑量19.4g〕治療欠佳(11個月復(fù)發(fā)3次)治療：醋酸格拉默20mg/d〔肌注〕并聯(lián)合激素沖擊治療〔1次/月〕結(jié)果：治療1年后停用激素沖擊，隨訪38個月無復(fù)發(fā)GartzenK,LimmrothV,PutzkiN.Relapsingneuromyelitisopticaresponsiveto

glatirameracetate

treatment.EurJNeurol2007,14(6):e12-3.那他珠單抗Kleiter〔2021〕入組：5例誤診為MS的NMO患者〔平均用藥8次〕結(jié)果：不能降低其復(fù)發(fā)率，且有1例患者在治療2月后死亡加重可能機(jī)制：那他株單抗對促炎性T細(xì)胞的功能抑制誘導(dǎo)刺激促炎性B細(xì)胞的功能KleiterI,HellwigK,BertheleA,etal.Failureof

natalizumab

topreventrelapsesin

neuromyelitisoptica.ArchNeurol2021,69(2):239-45三種免疫治療療效比照MaureenA.ComparisonofRelapseandTreatmentFailureRatesAmongPatientsWithNeuromyelitisOpticaMulticenterStudyofTreatmentEfficacy.JAMANeurology2021,71：324-330

入組例數(shù)

療效

藥物NMONMOSD治療前ARR治療后ARR治療前后變化率失敗率硫唑嘌呤2392.260.6372.153驍息18102.610.3387.436利妥昔單抗19112.890.3388.633四種免疫治療療效比照TorresJ,PruittA,BalcerL,etal.Analysisofthetreatmentofneuromyelitisoptica.JNeurolSci2021,351:31–35四種免疫治療療效比照TorresJ,PruittA,BalcerL,etal.Analysisofthetreatmentofneuromyelitisoptica.JNeurolSci2021,351:31–35不良反響：利妥昔單抗：25%，硫唑嘌呤：36%，嗎替麥考酚脂：36%，環(huán)磷酰胺：80%針對AQP-4抗體致病機(jī)制的治療靶點RateladeJ,VerkmanAS.Neuromyelitisoptica:Aquaporin-4basedpathogenesismechanismsandnewtherapies.InternJBiochem&CellBiol2021;44:1519–1530OAPs：orthogonalarraysofparticlesazathioprine

rituximabeculizumabaquaporumabTocilizumab:anti-IL-6receptormabAquaporumab:AQP-4mabSivelestat:neutrophil

elastaseinhibitor臨床應(yīng)用的以及正在試驗的NMO治療藥物Kowariketal:JNeuro-Ophthalmol2021;34:70-82NMO/NMOSDs免疫治療

我們的數(shù)據(jù)環(huán)孢菌素A硫唑嘌呤環(huán)孢菌素A治療NMO/NMOSD入組病例：24例NMO/NMOSDs(2021-2021)性別：男1例，女23例年齡：40.2歲〔18-64〕治療：環(huán)孢菌素〔4mg/kg〕治療前后發(fā)作次數(shù)比照編號性別（F/M）年齡（歲）用藥前病程（年）用藥前復(fù)發(fā)次數(shù)用藥前平均年復(fù)發(fā)次數(shù)用藥療程用藥期間復(fù)發(fā)次數(shù)用藥期間平均年復(fù)發(fā)次數(shù)停藥原因1F181.2521.613月00自行停藥2F27530.66月00不良反應(yīng)3F280.4224.812月00自行停藥4F29681.332年10.55F332.3393.864月00不良反應(yīng)6F371.7521.144月00不良反應(yīng)7F34751.413月00不良反應(yīng)8F3611.2530.2713月00不良反應(yīng)9F38641.512月00自行停藥10F38761.1711月0011F45230.677年10.1412F440.173182月00經(jīng)濟(jì)原因13F44420.54.5年0014F471.542.675月12.4用藥期間復(fù)發(fā)15F466.3371.114月13用藥期間復(fù)發(fā)16F507324月00不良反應(yīng)17F501030.4315天00不良反應(yīng)18F510.5243月00不良反應(yīng)19F540.33261月00不良反應(yīng)20F533312年0021F597.7550.6510月11