持續(xù)性肺動脈高壓講義

定義(dìngyì)新生兒持續(xù)肺動脈高壓(persistentpulmonaryhypertensionofthenewborn，PPHN)是指由于多種病因引起新生兒出生后肺循環(huán)壓力和阻力(zǔlì)正常下降障礙，動脈導(dǎo)管和（或）卵圓孔水平的右向左分流持續(xù)存在（即胎兒循環(huán)過渡至正常“成人”型循環(huán)發(fā)生障礙）所致的一種新生兒持續(xù)缺氧和發(fā)紺的病理狀態(tài)。第二頁，共三十一頁。隨著胎盤血管血供停止，體循環(huán)血管阻力上升伴左心房、左心室壓力上升，肺動脈血流增加使肺血管壓力上升，肺靜脈血流增加，左心房左心室壓力上升超過右心房壓力時(shí)，卵圓孔關(guān)閉。肺泡通氣和擴(kuò)張，肺泡及肺動脈血氧分壓上升，可以舒張肺阻力性血管（NO、內(nèi)皮素）增加肺血流，同時(shí)(tóngshí)使動脈導(dǎo)管關(guān)閉，并可以在肺泡牽張下時(shí)肺泡間隔發(fā)育良好，使壓迫折疊微小血管變直，降低血管阻力，大大的增加有效血流量。第三頁，共三十一頁。PPHN的發(fā)生(fāshēng)在生后肺血管(xuèguǎn)阻力不能下降血管張力、反應(yīng)性或/和結(jié)構(gòu)的改變由于血液的R-L分流，嚴(yán)重的低氧血癥第四頁，共三十一頁。影響肺血管阻力降低(jiàngdī)的因素肺的節(jié)律性擴(kuò)張（呼吸(hūxī)）氧合水平的增加胎兒期肺部液體的引流清除肺泡氣-液界面的建立第五頁，共三十一頁。PPHN病因(bìngyīn)肺實(shí)質(zhì)性疾?。喝鏡DS、胎糞吸入綜合征（MAS），新生兒肺炎等。宮內(nèi)慢性缺氧或圍產(chǎn)期窒息。感染：肺炎或敗血癥時(shí)由于細(xì)菌或病毒、內(nèi)毒素產(chǎn)生毒素抑制心臟收縮功能，其導(dǎo)致肺微血管痙攣及局部微血栓形成。肺發(fā)育不良（肺實(shí)質(zhì)、肺血管）BPD多見于早產(chǎn)兒，常繼發(fā)于RDS，由于肺發(fā)育不成熟、炎癥反應(yīng)、正壓通氣，高濃度吸氧等多方面導(dǎo)致肺血管床發(fā)育欠佳及功能受損，從而(cóngér)出現(xiàn)PPHN。肺泡毛細(xì)血管發(fā)育不良致死性疾病，難治性PPHN應(yīng)考慮此病。心功能不全，病因包括圍產(chǎn)期窒息、代謝紊亂、宮內(nèi)動脈導(dǎo)管關(guān)閉等。原因不明特發(fā)性PPHN，產(chǎn)婦肥胖、哮喘、糖尿病、母親吸煙、應(yīng)用抗抑郁藥物，應(yīng)用非甾體類藥物等。第六頁，共三十一頁。發(fā)病(fābìng)機(jī)制

生理機(jī)制胎兒期肺循環(huán)處于高阻力(zǔlì)、低血流及高壓力狀態(tài)。正常人在出生后隨著首次呼吸，空氣進(jìn)入肺泡，肺泡擴(kuò)張，肺泡內(nèi)氧分壓增加，在O2及NO等舒張血管物質(zhì)的作用下，肺血管擴(kuò)張、肺血管阻力急劇下降，并逐步建立低阻力、高流量、低壓力的成人型肺循環(huán)。在此過程中出現(xiàn)任何原因所致的肺小血管痙攣、肺小動脈肌層增生、肺血管截面積減少及肺靜脈高壓等情況，均能引起肺動脈高壓。肺動脈高壓可導(dǎo)致肺血流量減少，發(fā)生缺氧和酸中毒。而卵圓孔及動脈導(dǎo)管部分的R-L分流進(jìn)一步加重低氧血癥，引起循環(huán)衰竭，危及生命。。第七頁，共三十一頁。1.原發(fā)性肺動脈高壓肺阻力血管平滑肌增生，在足月、近足月新生兒肺內(nèi)小血管壁因平滑肌增生而增厚，或者(huòzhě)肺泡單位中微血管肌化。2.先天性肺動脈高壓

肺毛細(xì)血管發(fā)育不良，表現(xiàn)為肺泡隔缺乏毛細(xì)血管3.繼發(fā)性肺動脈高壓①低氧性肺阻力血管痙攣（肺缺血）多由于出生時(shí)持續(xù)低氧導(dǎo)致。②肺充血性血管平滑肌增生，可能與新生兒血流動力學(xué)異常有關(guān)。③膈疝肺受到物理性壓迫。病理機(jī)制(jīzhì)（分三類）第八頁，共三十一頁。另一個(gè)角度肺動脈平均壓=肺毛細(xì)血管(máoxìxuèɡuǎn)嵌壓+肺血管阻力×血流量。肺血管收縮反應(yīng)增強(qiáng)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞可分泌多種活性物質(zhì)來調(diào)節(jié)血管壁的張力和血管平滑肌細(xì)胞的增殖。目前認(rèn)為內(nèi)皮依賴性舒張因子就是一氧化氮。eNOS活性減低及NO合成減少最重要因素。（收縮因子是內(nèi)皮素）肺血管結(jié)構(gòu)重建

病理改變主要為:細(xì)胞外基質(zhì)成分如膠原纖維和彈力纖維的增多，中膜平滑肌細(xì)胞肥大和增生，周細(xì)胞的增生、無肌型動脈肌化，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹和肥大，從而導(dǎo)致肺動脈管壁增厚和管腔狹窄。第九頁，共三十一頁。病理(bìnglǐ)生理學(xué)改變由于胎兒出生后不能建立肺循環(huán)是導(dǎo)致PPHN的直接原因，肺阻力性血管平滑肌痙攣帶來高肺動脈壓力和高血管阻力、低肺血流，通氣-灌流失調(diào)。在疾病過程中動脈導(dǎo)管和卵圓孔水平存在肺外R-L分流。后果：臨床上表現(xiàn)為持續(xù)低氧血癥，呼吸窘迫和嚴(yán)重酸中毒，缺氧和酸中毒進(jìn)一步使肺血管阻力增高，形成惡性循環(huán)最終因低氧性呼吸衰竭和代謝紊亂(wěnluàn)死亡。第十頁，共三十一頁。原發(fā)性PPHN只占小部分，多與肺血管發(fā)育異常有關(guān)。少數(shù)患兒因肺發(fā)育不良，如先天性膈疝，也會出現(xiàn)(chūxiàn)PPHN癥狀，但對于選擇性血管舒張治療可能無反應(yīng)。繼發(fā)性PPHN多見于足月MAS和早產(chǎn)兒RDS，占PPHN大部分比例，可能存在宮內(nèi)窘迫，但肺血管結(jié)構(gòu)正常，血管持續(xù)痙攣對于選擇性血管舒張治療（如NO吸入）有反應(yīng)?？偨Y(jié)：單憑選擇性血管舒張治療可以從一定程度上辨別原發(fā)？繼發(fā)？第十一頁，共三十一頁。診斷(zhěnduàn)和評估在臨床上出現(xiàn)嚴(yán)重發(fā)紺、呼吸(hūxī)急促，出生12h內(nèi)發(fā)生，出生1-2d加重，出現(xiàn)低氧血癥和嚴(yán)重呼窘，且在適當(dāng)通氣情況下仍難以恢復(fù)，除外氣胸及紫紺型先天性心臟病(簡稱先心病)者均應(yīng)高度警惕PPHN的可能。體檢:出現(xiàn)嚴(yán)重三尖瓣反流者可在左或右下胸骨緣聞及三尖瓣返流所致的心臟收縮期雜音，但體循環(huán)血壓正常。經(jīng)氣道插管和間歇正壓（IMV）通氣后，在潮氣量和分鐘通氣量合適時(shí)，F(xiàn)iO2>0.6，反復(fù)查血?dú)釶aO2<50mmHg，PaC02>60mmHg，pH<7.10，呈嚴(yán)重代謝性或混合性酸中毒，低氧血癥和高碳酸血癥，無法通過靜脈輸注堿性藥物糾正；右上肢相對雙下肢SpO2差值>20%，提示胎兒循環(huán)持續(xù)存在。氧合指數(shù)（OI=FiO2X平均氣道壓(cmH20)X100／PaO2）連續(xù)12-24h沒有改善，可作為持續(xù)低氧性呼吸衰竭合并PPHN主要診斷。

第十二頁，共三十一頁。輔助檢查:①動脈血?dú)怙@示嚴(yán)重低氧，二氧化碳分壓相對正常。②約半數(shù)患兒胸部X線片示心臟增大。對于單純特發(fā)性PPHN，肺野常清晰，血管影少。其他原因所致的PPHN則表現(xiàn)為相應(yīng)的胸部X線特征(tèzhēng)．如胎糞吸入性肺炎（吸入物不規(guī)則斑片影與肺野充氣不均勻影），RDS（肺實(shí)質(zhì)和支氣管充氣癥），肺炎（單側(cè)或雙側(cè)肺滲出影）等。③心電圖檢查可見右室占優(yōu)勢，也可出現(xiàn)心肌缺血表現(xiàn)。④心臟彩超是診斷PPHN的金標(biāo)準(zhǔn)。卵圓孔或和及動脈導(dǎo)管水平的右向左分流；室間隔突向左心（S）提示R>L；經(jīng)三尖瓣返流估測肺動脈高壓≥75%體循環(huán)壓。第十三頁，共三十一頁。針對PPHN潛在病因評估盡快進(jìn)行：如胎兒窘迫、阿普加評分較低，提示可能存在圍產(chǎn)期缺氧缺血事件。羊水糞染、新生兒膿毒癥休克，血液、尿液及腦脊液結(jié)果異?？商崾救砀腥緺顟B(tài)。影像學(xué)檢查陽性有助于先天性膈疝、新生兒肺炎等肺部疾患。肺泡(fèipào)毛細(xì)血管發(fā)育不良可表現(xiàn)為呼吸窘迫和心功能不全。第十四頁，共三十一頁。診斷(zhěnduàn)性試驗(yàn)1.高氧實(shí)驗(yàn)：頭罩或面罩吸入100%氧5-10分鐘，如缺氧無改善提示(tíshì)存在PPHN或紫紺性心臟病所至的右向左血液分流存在。2.動脈導(dǎo)管開口前(常取右橈動脈)及動脈導(dǎo)管開口后的動脈(常為左橈動脈、臍動脈或下肢動脈)血氧分壓差：當(dāng)兩者差值大于15～20mmHg或兩處的經(jīng)皮血氧飽和度差>10%，又同時(shí)能排除紫紺型先心病時(shí)，提示患兒有PPHN并存在動脈導(dǎo)管水平的右向左分流。第十五頁，共三十一頁。

治療(zhìliáo)1.人工呼吸機(jī)治療

(1)采用高通氣治療，將Pa02維持在80mmHg左右，PaC02

30～35mmHg。當(dāng)患兒經(jīng)12-48h趨于穩(wěn)定后，可將氧飽和度維持在90％，為盡量減少肺氣壓傷，此時(shí)可允許PaC02稍升高。吸氧濃度FiO2小于，氧毒性對肺損傷小于呼吸機(jī)“容量損傷”的危險(xiǎn)。

(2)如患兒無明顯肺實(shí)質(zhì)性疾病，呼吸頻率可設(shè)置于60～80次／min，吸氣峰壓PIP25cmH20左右，呼氣末正壓PEEP2～4cmH20，吸氣時(shí)間Ti0.2～0.4s，呼吸機(jī)流量20～30L／min。(新生兒每分通氣量0.2-1L/min,臨床(línchuánɡ)上4-10L/min.)

(3)當(dāng)有肺實(shí)質(zhì)性疾病，可用較低的呼吸機(jī)頻率，較長的吸氣時(shí)間，呼氣末正壓可設(shè)置為4～6cmH20。如氧合改善不理想，可試用高頻呼吸機(jī)治療。第十六頁，共三十一頁。高頻(ɡāopín)通氣當(dāng)PPHN伴有肺實(shí)質(zhì)性疾病時(shí)可以選用HFOV(高頻震蕩通氣)時(shí)可以采用低潮氣量(<4-6ml/kg)、高頻率，同時(shí)維持最佳肺容量有實(shí)質(zhì)性疾病同時(shí)需要吸入NO治療時(shí)，采用HFOV較為合適(héshì)適應(yīng)癥：常頻PIP吸氣峰壓>30cmH2O，MAP平均氣道壓力>15cmH2O效果仍差可應(yīng)用第十七頁，共三十一頁。2.糾正酸中毒及堿化血液可通過高通氣、改善外周血液循環(huán)及使用碳酸氫鈉的方法，使血pH值增高達(dá)7.40～7.55。新生兒一般能耐受PaCO255-60mmHg.3.維持體循環(huán)壓力（收縮壓;50-75mmHg，平均壓：45-55mmHg）

(1)維持正常血壓：當(dāng)有血容量丟失或因應(yīng)用血管擴(kuò)張劑后血壓降低時(shí)，可輸注5％的白蛋白、血漿或全血。

(2)使用正性肌力藥物：可用多巴胺2～10ug／(kg?min)和(或)多巴酚丁胺2～10ug／(kg?min)。兒茶酚胺類。10ug血管收縮，外周阻力(zǔlì)增加，血壓上升，增加后負(fù)荷。易誘發(fā)心律失常。

第十八頁，共三十一頁。米力農(nóng)的應(yīng)用①磷酸二酯酶抑制劑。②作用：增加心臟搏出量、擴(kuò)血管；改善心肌收縮功能，卻不增加心肌氧耗和后負(fù)荷，直接作用于體循環(huán)和肺循環(huán)血管床使其舒張。③副作用低血壓和PLT減少。靜脈負(fù)荷量：50ug（20min），維持量：常用的注射濃度為100ug/ml，溶解于生理鹽水或葡萄糖。最好通過中心靜脈應(yīng)用，但不能通過臍動脈插管應(yīng)用使用時(shí)監(jiān)測血壓，必要時(shí)給予擴(kuò)容(kuòrónɡ)米力農(nóng)在使用負(fù)荷量后如臨床應(yīng)用有效(氧合改善>10%）；給予維持量，但一般不超過24小時(shí)第十九頁，共三十一頁。4．藥物降低肺動脈壓力

可試用下列藥物，但應(yīng)注意它們都不是選擇性肺血管擴(kuò)張劑，應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意有降低體循環(huán)壓的副作用。

(1)硫酸鎂：負(fù)荷量為200mg／kg，20min靜脈滴入；維持量為20～150mg／(kg?h)，持續(xù)(chíxù)靜脈滴注，可連續(xù)應(yīng)用1～3d，但需監(jiān)測血鈣和血壓。有效血鎂濃度為3.5～5.5mmol／L。鎂為鈣的拮抗劑，通過作用于前列腺素代謝，抑制兒茶酚胺的釋放及減少平滑肌對血管收縮反應(yīng)起作用

(2)前列腺素El：常用維持量為0.01～0.4ug／(kg?min)。

(3)前列環(huán)素(prostacyclin，PGI2)：開始劑量為0.02ug／(kg?min)，在4～12h內(nèi)逐漸增加到0.06ug／(kg?min)，并維持，可用3～4d。

(4)妥拉蘇林因有胃腸道出血、體循環(huán)低血壓等副作用，已較少用于PPHN。第二十頁，共三十一頁。氣管(qìguǎn)滴入硝普鈉治療PPHN硝普鈉是一種速效短時(shí)作用的血管擴(kuò)張劑，對動脈和靜脈平滑肌均有直接作用。它是一氧化氮供體。含有硝基基團(tuán)，與體內(nèi)巰基反應(yīng)形成(xíngchéng)化合物，在谷光甘肽-S-轉(zhuǎn)換酶的參與下釋放NO，引起血管擴(kuò)張。趙錦寧等人收確診PPHN19例新生兒，男11例，女8例，早產(chǎn)兒4例。原發(fā)?。篗AS、CHD、RDS及肺炎。機(jī)械通氣SIMV，5毫克硝普鈉+NS2毫升，氣管插管滴入，呼吸囊加壓給氧2分鐘。檢測：多普勒超聲心動圖，獲取肺動脈血流頻譜。檢測用藥前后肺動脈壓（PAMP）、動脈導(dǎo)管前后相應(yīng)部位（右上肢、左下肢）血氧飽和度及BP。療效判定：治療后30分鐘PAMP下降≥5或PAMP≤20有效。結(jié)果：用藥前（29.5）后（21.3）PAMP差異有顯著性意義。硝普鈉氣管滴入，可以明顯降低肺動脈壓，對體循環(huán)壓無影響。第二十一頁，共三十一頁。西地那非的應(yīng)用(yìngyòng)0.3-1mg/kg，q6h不增加肺內(nèi)分流的可能機(jī)理可能擴(kuò)張肺血管的作用強(qiáng)于吸入NO主要(zhǔyào)擴(kuò)張肺血管，使體/肺循環(huán)壓力比增加對肺局部血管已作出的調(diào)節(jié)進(jìn)行放大而起選擇性擴(kuò)張作用口服波生坦是一種雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑，可以降低肺和全身血管的阻力，不良反應(yīng)是肝功能損傷第二十二頁，共三十一頁。5．保持患兒鎮(zhèn)靜

嗎啡(mafēi)：每次0.1～0.3mg／kg或以0.1mg／(kg?h)維持；或用芬太尼：3～8ug／(kg?h)維持；或咪達(dá)唑侖1ug/kg.min維持。必要時(shí)應(yīng)用肌松劑，如潘可龍(pancuronium)，每次0.1mg／kg，維持量為0.04～0.1mg/kg，每1～4h1次。第二十三頁，共三十一頁。6.iNO的推薦(tuījiàn)使用方法應(yīng)用對象：近足月（>34周）或足月，OI>25，心超示心輸出量正常和有R-L分流開始劑量：20ppm，在4-24h使用5ppm持續(xù)時(shí)間：大多數(shù)<5天，CDH（先天性膈疝）除外減量方法：4-24h使用5ppm，以1ppm減量法在停藥前減至1ppm停藥;當(dāng)FiO2<60%，PaO2>60，30-60min/1ppm時(shí)，在停NO前增加FiO2，觀察反跳情況(qíngkuàng)。早產(chǎn)兒應(yīng)用iNO后應(yīng)密切觀察，注意出血傾向。NO使用需在具備ECMO的醫(yī)院進(jìn)行。第二十四頁，共三十一頁。NO吸入存在(cúnzài)問題NO氣體的來源(láiyuán)NO的毒副作用問題停藥后肺動脈壓的反跳問題吸入后長期隨訪問題（神經(jīng)運(yùn)動發(fā)育）第二十五頁，共三十一頁。肺表面活性物質(zhì)(wùzhì)PS成功的PPHN治療取決于肺的最佳擴(kuò)張狀態(tài)肺表面活性物質(zhì)(wùzhì)應(yīng)用能使肺泡均一擴(kuò)張，肺血管阻力下降對OI值在15-22效果最好研究顯示PPHN患兒在表面活性物質(zhì)應(yīng)用后需進(jìn)行ECMO治療的機(jī)會減少PPHN病人常伴有胎糞吸入性肺炎，表面活性物質(zhì)