抗寄生蟲藥講義

LOGO第四十一章抗寄生蟲藥世界衛(wèi)生組織WHO提出的六大類熱帶?。函懠病瞞alaria〕3億血吸蟲病〔schistosomiasis〕2-2.7億絲蟲病〔filariasis〕2.5億利什曼病〔leishmaniasis〕錐蟲病〔trypanosomiasis〕麻風(fēng)病〔leprosy〕抗寄生蟲病藥物貫徹“預(yù)防為主〞“防重于治〞的八字方針

寄生蟲病的種類瘧疾血吸蟲病及其他吸蟲病錐蟲病〔睡眠病〕和利什曼原蟲病〔黑熱病〕肺孢子蟲，弓形體和隱孢子病阿米巴病，滴蟲病，賈第蟲病絲蟲病和腸道線蟲病藥物絳蟲和棘球蚴病〔包蟲病〕體外寄生蟲〔螨，蜱〕

抗瘧藥抗阿米巴病藥和抗滴蟲藥

抗腸蠕蟲病藥

抗血吸蟲病藥和抗絲蟲病藥4瘧疾：是由瘧原蟲引起的由雌性按蚊傳播的傳染病臨床表現(xiàn)：周期性寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、出汗和貧血、脾腫大傳播途徑：瘧蚊叮咬、輸入帶瘧原蟲者的血液流行趨勢：熱帶及亞熱帶四季高發(fā)、兒童發(fā)病率高瘧疾是在熱帶和亞熱帶地區(qū)最嚴(yán)重的一種傳染病每年感染瘧疾的病人5億，死亡100－200萬從1960年后出現(xiàn)抗藥性的瘧原蟲，氯喹和奎寧不再有效，瘧疾的治療成為全球的醫(yī)療難題。上世紀(jì)八十年代，中國研究人員創(chuàng)造了青蒿素類抗瘧藥。我所也在這項創(chuàng)造中作出了奉獻(xiàn)。

常見的瘧原蟲惡性瘧原蟲-----惡性瘧，較重，可致命.間日瘧原蟲-----間日瘧良性瘧三日瘧原蟲-----三日瘧，輕，少見卵形瘧原蟲-----卵形虐

一、瘧原蟲的生活史和抗瘧藥的作用環(huán)節(jié)〔一〕人體內(nèi)無性生殖階段1、紅細(xì)胞外期：受感染的雌性按蚊刺吸人血時，子孢子隨唾液進(jìn)入人體，隨血流侵入肝細(xì)胞發(fā)育，經(jīng)10-14天發(fā)育為成熟裂殖體?！獰o臨床病癥，為瘧疾潛伏期。2、紅細(xì)胞內(nèi)期：紅細(xì)胞外期的裂殖子漲破肝細(xì)胞釋出，侵入紅細(xì)胞，發(fā)育為滋養(yǎng)體并進(jìn)一步發(fā)育為成熟裂殖體，破壞紅細(xì)胞后釋放出大量裂殖子、虐色素及其他代謝產(chǎn)物，刺激機(jī)體，引起高熱、寒戰(zhàn)等病癥?！懠舶l(fā)作。釋放出的裂殖子再侵入其他正常紅細(xì)胞重復(fù)裂體增殖，引起臨床病癥反復(fù)發(fā)作。〔二〕雌性按蚊體內(nèi)的有性生殖階段紅細(xì)胞內(nèi)的瘧原蟲裂體增殖3—5代后，局部裂殖子發(fā)育成雌雄配體。按蚊刺吸患者血液時，雌雄配子體隨血液進(jìn)入蚊胃并發(fā)育成子孢子，移行至唾液腺內(nèi)，成為瘧疾傳播的根源。一、瘧原蟲的生活史和抗瘧藥的作用環(huán)節(jié)原發(fā)紅細(xì)胞外期繼發(fā)紅細(xì)胞外期子孢子裂殖子間日瘧卵形瘧破壞紅細(xì)胞產(chǎn)生病癥再次進(jìn)入蚊體

控制傳播藥伯氨喹、乙胺嘧啶控制復(fù)發(fā)藥伯氨喹病因預(yù)防藥乙胺嘧啶控制病癥藥氯喹、奎寧、青蒿素等瘧原蟲生活史和各類抗瘧藥的作用部位

二、常用抗瘧藥1.主要用于控制瘧疾病癥的抗瘧藥氯喹、奎寧、青蒿素2.主要用于控制瘧疾遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)和傳播的抗瘧藥伯氨喹3.主要用于瘧疾病因預(yù)防的抗瘧藥乙胺嘧啶、磺胺類

氯喹—控制瘧疾病癥的抗瘧藥發(fā)現(xiàn)1820年從金雞納樹皮中提取得到Quinine

控制瘧疾病癥的抗瘧藥吸收口服在腸道吸收快而完全【體內(nèi)過程】紅細(xì)胞內(nèi)濃度比血漿高10～20倍，受感染紅細(xì)胞中濃度比正常紅細(xì)胞高25倍，肝、脾、肺、腎中濃度比血漿高200～700倍，腦組織、脊髓中濃度為血漿濃度的10～30倍。代謝肝內(nèi)代謝成去乙基氯喹，仍有抗瘧作用排泄腎，緩慢分布

1．抗瘧作用進(jìn)入體內(nèi)后能迅速濃集在有瘧原蟲的紅細(xì)胞內(nèi)，殺滅間日瘧、三日瘧及敏感的惡性瘧原蟲紅內(nèi)期的裂殖體。迅速有效的控制瘧疾的臨床發(fā)作。是控制瘧疾病癥的首選藥物。特點：作用快，效力強(qiáng)，作用持久，可延遲良性瘧的復(fù)發(fā)。對紅外期無效，不能作病因性預(yù)防和良性瘧的。也能預(yù)防瘧疾發(fā)作，在進(jìn)入疫區(qū)前1周和離開后4周期間，每周服藥一次即可。對惡性瘧的配子體無效、對紅細(xì)胞外期的瘧原蟲無效?！舅幚碜饔谩?.抗腸道外阿米巴病作用3.免疫抑制作用【作用機(jī)制】瘧原蟲有濃集氯喹的特異機(jī)制。抑制瘧原蟲DNA復(fù)制及RNA轉(zhuǎn)錄，抑制其繁殖氯喹呈堿性，使蟲體細(xì)胞內(nèi)pH值升高，改變了蛋白分解酶的適宜環(huán)境，使瘧原蟲分解利用血紅蛋白的能力降低，導(dǎo)致必需氨基酸缺乏而抑制瘧原蟲的生長繁殖

【臨床應(yīng)用】1.控制各種瘧疾的急性發(fā)作〔首選〕和惡性瘧

療程和劑量應(yīng)足夠預(yù)防性抑制病癥發(fā)作。2.治療阿米巴肝炎或肝膿腫甲硝唑治療無效或禁忌時3.治療自身免疫性疾病〔大劑量〕如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎病綜合癥【不良反響】頭昏、頭痛、煩躁、耳鳴、胃腸道反響、皮膚瘙癢等，停藥可消失。長期用藥角膜及視網(wǎng)膜病變、視力模糊、皮疹，甚至剝脫性皮炎、白細(xì)胞減少等較嚴(yán)重反響。大劑量或靜脈快速給藥，可致低血壓、心功能受抑、心電圖異常、心臟驟停等。給藥劑量大于5g可致死。有致畸作用。

【體內(nèi)過程】

吸收口服腸道迅速吸收分布廣泛，肝中濃度最高代謝肝內(nèi)氧化分解失效排泄腎臟排出，24h后幾乎全部消除?？鼘帲╭uinine）

是從金雞納樹皮中提取的生物堿，因不良反響較多，已不作首選藥用?！舅幚碜饔谩?/p>

1.抗瘧作用殺滅各種瘧原蟲紅內(nèi)期裂殖體，控制病癥，抗瘧活性<氯喹，但極少產(chǎn)生抗藥性。但對惡性瘧的配子體無效。對紅細(xì)胞外期瘧原蟲亦無效。2.抑制心肌〔奎尼丁樣作用〕3.其它有較弱的解熱鎮(zhèn)痛作用；對妊娠子宮有微弱的興奮作用。用于抗氯喹惡性瘧，尤其是腦型惡性瘧。

【臨床應(yīng)用】【不良反響】1.金雞納反響惡心、嘔吐、頭痛、耳鳴、聽力及視力減退等，停藥后一般可以恢復(fù)。2.特異質(zhì)反響少數(shù)惡性瘧患者用小量奎寧可發(fā)生急性溶血引起高熱、寒戰(zhàn)、血紅蛋白尿〔黑尿熱〕，極度貧血，尿閉等，可致死。

3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂頭昏，精神不振、煩躁、譫妄，體溫下降等。4.奎尼丁樣反響靜脈推注可致心肌抑制、心律失常、血壓下降等。5.肌內(nèi)注射有刺激性，可致組織壞死。

特點：1.高效、速效、低毒2.膽汁和腦中濃度高3.復(fù)發(fā)率高，與伯氨喹合用可降低復(fù)發(fā)率。由于代謝和排泄均快，不利于徹底殺滅瘧原蟲。4.與周效磺胺和乙胺嘧啶合用，可延緩耐藥青蒿素（artemisinin）我國在1971年菊科植物:黃花蒿新的倍半萜內(nèi)酯【作用機(jī)制】能殺滅紅內(nèi)期的滋養(yǎng)體，對紅外期瘧原蟲無效。通過產(chǎn)生自由基，對惡性瘧原蟲紅內(nèi)期的生物膜產(chǎn)生嚴(yán)重的破壞作用；或與原蟲蛋白結(jié)合，使之死亡?！九R床應(yīng)用】

控制間日瘧、惡性瘧的病癥及耐氯喹蟲株治療；治療兇險性惡性瘧如腦型瘧和黃疸型瘧疾?！静涣挤错憽?/p>

胃腸道反響、四肢麻木和心動過速。

〔二〕主要用于控制復(fù)發(fā)和傳播的藥物

【體內(nèi)過程】

吸收口服吸收快而完全分布主要在肝臟，其次為肺、腦、心臟代謝大局部代謝成無活性物質(zhì)，小局部轉(zhuǎn)化為有抗瘧活性的6-

羥基衍生物，排泄1％原形物由腎排出。伯氨喹在體內(nèi)的代謝及排泄均較快，故作用時間短。伯氨喹（primaquine）【藥理作用】1.對紅內(nèi)期滋養(yǎng)體和裂殖體有快速殺滅作用；對紅外期無效用于控制良性瘧的復(fù)發(fā)，對紅內(nèi)期作用弱，不能用來控制病癥。2.殺滅人體血液中的各種瘧原蟲配子體

1.與氯喹合用可良性瘧。

2.用于控制惡性瘧的病癥?！九R床應(yīng)用】【不良反響】毒性較大1.治療量頭昏、惡心、嘔吐、腹痛等，少數(shù)病人可出現(xiàn)藥熱及粒細(xì)胞缺乏癥等，停藥后可恢復(fù)。2.特異質(zhì)反響先天性紅細(xì)胞G-6-PD缺乏的特異質(zhì)病人服用后，可發(fā)生急性溶血性貧血及高鐵血紅蛋白血癥，出現(xiàn)紫紺、胸悶、缺氧等嚴(yán)重反響。伯氨喹在體內(nèi)代謝成氧化性較強(qiáng)的喹啉酮衍生物能與紅細(xì)胞膜或某些巰基酶發(fā)生氧化作用而出現(xiàn)溶血1.正常情況下NADP在G-6-PD作用下生成NADPH，后者與谷胱甘肽復(fù)原酶的共同作用下GSSH轉(zhuǎn)變成GSH。2.GSH對紅細(xì)胞膜、血紅蛋白及某些含-SH的酶具有保護(hù)作用，使紅細(xì)胞免受氧化物的氧化破壞。3.先天性G-6-PD缺乏的病人不能迅速補(bǔ)充NADPH，導(dǎo)致GSH缺乏不能保護(hù)紅細(xì)胞膜而溶血。4.伯氨喹使高鐵血紅蛋白不能復(fù)原為血紅蛋白，引起高鐵血紅蛋白血癥，靜注美藍(lán)可解救?！踩持饕糜陬A(yù)防的抗瘧藥【體內(nèi)過程】

吸收口服在腸道吸收慢而完全分布主要分布于肺、肝、腎，紅、白細(xì)胞內(nèi)排泄經(jīng)腎緩慢排泄，糞便也有少量排出因排泄慢，作用維持時間長。乙胺嘧啶（pyrimethamine）【藥理作用】1.對惡性瘧及良性瘧的原發(fā)性紅外期瘧原蟲有抑制作用2.阻止瘧原蟲在蚊體內(nèi)的有性生殖

瘧原蟲不能利用外源性葉酸，該藥抑制瘧原蟲二氫喋酸復(fù)原酶，使FH2不能復(fù)原為FH4，從而影響核酸的合成，導(dǎo)致瘧原蟲的生長繁殖受到抑制。與磺胺類或砜類合用通過干擾葉酸形成的不同階段，可到達(dá)雙重阻斷，增強(qiáng)療效，又可減少抗藥性的產(chǎn)生。瘧原蟲對乙胺嘧啶易產(chǎn)生耐藥性?！咀饔脵C(jī)制】【不良反響】長期大量服用可能出現(xiàn)葉酸缺乏癥引起巨幼紅細(xì)胞性貧血或白細(xì)胞減少癥，可用甲酰四氫葉酸鈣。過量可引起急性中毒

兒童誤服中毒，可引起惡心、嘔吐、發(fā)熱、紫紺、驚厥，甚至死亡。中毒解救洗胃、輸液，靜注巴比妥以對抗驚厥等?？诜话銊┝?，副作用較少病因性預(yù)防的首選藥在瘧疾流行區(qū)可用于群眾性預(yù)防，以阻斷瘧疾的傳播?！九R床應(yīng)用】作用環(huán)節(jié)用藥目的代表藥原發(fā)性紅外期病因性預(yù)防乙胺嘧啶繼發(fā)性紅外期防止復(fù)發(fā)，伯氨喹紅細(xì)胞內(nèi)期控制病癥氯喹、青蒿素、奎寧配子體形成期防止轉(zhuǎn)播伯氨喹、乙胺嘧啶表：抗瘧藥作用環(huán)節(jié)、用藥目的總結(jié)第二節(jié)抗阿米巴病藥及抗滴蟲藥

〔一〕生活史包囊：傳播根源滋養(yǎng)體大滋養(yǎng)體小滋養(yǎng)體腸外阿米巴病〔肝膿腫〕阿米巴痢疾溶組織內(nèi)阿米巴抗阿米巴病藥

一、抗阿米巴病藥包囊包囊小滋養(yǎng)體大滋養(yǎng)體腸粘膜壞死、痢疾肝、腦、肺膿腫小滋養(yǎng)體腸道阿米巴腸外阿米巴包囊傳播因子體外口小腸下段脫囊宿主抵抗力低致病因子體外無癥狀腸粘膜下層沿靜脈抵抗力強(qiáng)抵抗力弱阿米巴原蟲病的發(fā)病過程腸腔腸壁〔二〕常用藥物

甲硝唑〔metronidazole〕?抗阿米巴作用：對腸內(nèi)外阿米巴滋養(yǎng)體均有強(qiáng)大殺滅作用；是治療急性阿米巴痢疾和腸外阿米巴病的首選藥。對腸內(nèi)小滋養(yǎng)體及包囊無明顯影響，對無病癥的包囊攜帶者無效。?抗滴蟲作用：陰道毛滴蟲感染的首選藥。雙方同時使用。

?抗賈第鞭毛蟲作用：最有效，治愈率達(dá)90%以上。

?抗厭氧菌作用

?本卷須知：用藥期間禁酒；孕婦禁用

依米丁〔emetine〕和去氫依米丁〔dehydro-〕?抗阿米巴作用：同甲硝唑

?機(jī)制：抑制肽?；鵷RNA移位

肽鏈延伸

蛋白質(zhì)合成

?特點：選擇性低，亦能抑制真核細(xì)胞蛋白質(zhì)合成，且易蓄積，毒性大

?不良反響：心臟毒性、神經(jīng)肌肉阻滯作用局部刺激性、胃腸道反響二氯尼特〔diloxanide〕?目前最有效的殺包囊藥；是包囊攜帶者的首選，對腸外阿米巴病無效。鹵化喹啉類

?用于慢性阿米巴痢疾及無病癥排包囊者的治療。氯喹腸壁中分布很少，用于阿米巴肝膿腫的治療

少用〔三〕用藥原則

?無病癥排包囊者

?慢性阿米巴痢疾

?急性阿米巴痢疾

?腸外阿米巴病〔非痢疾性腸炎〕〔痢疾〕甲硝唑+二氯尼特/雙碘喹啉不能口服者靜滴

無效或禁用者改用依米丁或氯喹二氯尼特/鹵化喹啉類

二、抗滴蟲藥甲硝唑Metronidazloe

口服治療陰道滴蟲最有效，最安全的藥物直接殺滅陰道滴蟲服后在陰道、尿道均能到達(dá)殺蟲濃度，不影響陰道正常菌叢生長配偶應(yīng)同時服藥治療，否則易失敗本品亦可外用乙酰胂胺Acetarsol五價胂化合物，毒性較大

外用，有刺激作用。

第三節(jié)抗血吸蟲病藥及抗絲蟲病藥血吸蟲病是全世界流行最廣，危害人民健康最嚴(yán)重的寄生蟲病。血吸蟲分類:–曼氏血吸蟲

–埃及血吸蟲

–血吸蟲我國流行的由血吸蟲引起。一、抗血吸蟲病藥血吸蟲病是危害人類健康的第二大寄生蟲病，僅次于瘧疾。目前我國約有6500萬居民生活在疫區(qū)，有80多萬血吸蟲病患者。每年新感染或再感染的人數(shù)高達(dá)20余萬。同時，血吸蟲病在世界70多個國家和地區(qū)傳播，約有6億人口為血吸蟲病高危人群，1億2千萬人有血吸蟲病病癥，其中2千多萬人病情嚴(yán)重。目前我國血吸蟲病主要流行地區(qū)：湘、鄂、贛、皖、蘇、川、云〔岳陽、荊州〕

2003年：7省共有病人84.3萬人〔慢性：81.7萬人；晚期：2.44萬人；急性：1114人，較2002年同期上升22％。血吸蟲從農(nóng)村“包圍〞城市

2004年5月20-21日全國血吸蟲病防治工作會議〔湖南岳陽市，，吳儀〕流行病學(xué)血吸蟲生活史蟲卵在水中數(shù)小時孵化成毛蚴。毛蚴在水中鉆入釘螺體內(nèi)，發(fā)育成母胞蚴、子胞蚴，直至尾蚴。尾蚴從螺體逸入水中，遇到人和哺乳動物，即鉆入皮膚變?yōu)橥x，以后進(jìn)入靜脈或淋巴管，移行至腸系膜靜脈中，直至發(fā)育為成蟲，再產(chǎn)卵。血吸蟲尾蚴侵入人體至發(fā)育為成蟲約35天。臨床病癥初期：可出現(xiàn)腹瀉、腹痛、粘液血便等。病人有不同程度的消瘦、乏力。潛伏期長短不一，大多數(shù)為感染后35~56天出現(xiàn)病癥。臨床病癥表現(xiàn)為：畏寒、發(fā)熱、多汗、淋巴結(jié)及肝腫大、常伴有肝區(qū)壓痛、肝腫大，左葉較右葉明顯；脾腫大常見于重癥感染，食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、粘液血便或膿血便等；呼吸系統(tǒng)病癥多表現(xiàn)為干咳，偶可痰中帶血，有氣促、胸痛，x線檢查可見點狀、云霧狀或雪花狀侵潤性陰影，多在發(fā)病后數(shù)月余出現(xiàn)，一般持續(xù)2~3個月消失。重癥患者可有神志遲鈍、黃疹、腹水、高度貧血、消瘦等病癥。

血吸蟲病患者

肝硬化主征

巨脾腹水門脈高壓血吸蟲病特點：

致病血吸蟲主要有、曼氏、湄公血吸蟲；

病程分急性期、慢性期和晚期?？寡x病藥的開展史：酒石酸銻鉀→呋喃丙胺、硝硫氰銨→吡喹酮酒石酸銻鉀：

毒性大、療程長、靜脈給藥吡喹酮：

高效、低毒、療程短、口服有效常用藥物【藥理作用與臨床用途】

廣譜抗吸蟲和抗絳蟲藥抗血吸蟲病對各類血吸蟲有效，對成蟲作用強(qiáng)，幼蟲弱機(jī)制：增加蟲體內(nèi)鈣，致攣縮、肝移、死亡損傷蟲體皮層，造成空泡破裂、吞噬死亡

特點：具有高效、速效、低毒、療程短、用藥方便、遠(yuǎn)期療效好，無蓄積等優(yōu)點，是抗血吸蟲病的首選藥。2.抗其他吸蟲華支睪吸蟲、肺吸蟲、姜片蟲3.抗絳蟲病各類絳蟲吡喹酮【不良反響】

不良反響少而且輕微、短暫可有輕度腹部不適、腹痛、腹瀉、頭痛、眩暈、嗜睡等。服藥期間應(yīng)防止駕車和高空作業(yè)。偶見發(fā)熱、瘙癢、蕁麻疹、關(guān)節(jié)痛、肌痛等，與蟲體死亡后釋放異體蛋白有關(guān)。少數(shù)可出現(xiàn)心電圖異常。孕婦禁用。1.蒿甲醚和青蒿琥酯血吸蟲病防治新方向?對1-3周童蟲有效?預(yù)防和早期治療血吸蟲病2.疫苗?對感染人體產(chǎn)生保護(hù)性免疫二、抗絲蟲病藥絲蟲?。菏墙z蟲寄生于人體淋巴系統(tǒng)引起的一系列病變。我國只有班克魯夫絲蟲〔班氏〕和馬來布魯絲蟲〔馬來絲蟲〕。本病由吸血昆蟲傳播。急性期的臨床表現(xiàn)為淋巴管炎、淋巴結(jié)炎及