廣義線性混合模型在傳染病流行病學(xué)中的應(yīng)用

廣義線性混合模型在傳染病流行病學(xué)中的應(yīng)用

在流行病學(xué)的研究中，反復(fù)測(cè)量、群體聚集和空間聚集通常會(huì)發(fā)生。其常不能完全滿足經(jīng)典統(tǒng)計(jì)學(xué)模型的假設(shè),如廣義線性模型(GeneralizedLinearModels,GLM)等因變量觀察數(shù)據(jù)間相互獨(dú)立的要求。廣義線性混合模型(GeneralizedLinearMixedModels,GLMM)可考慮結(jié)果變量數(shù)據(jù)間的相關(guān)性和簇群聚集特征對(duì)模型擬合的影響,彌補(bǔ)傳統(tǒng)模型的不足,有助于提高傳染病流行病學(xué)數(shù)據(jù)分析的質(zhì)量?，F(xiàn)簡(jiǎn)述GLMM的基本原理,并以簇群聚集資料為例,介紹模型構(gòu)建方法,通過GLMM與GLM比較,闡明GLMM處理具有簇群聚集性傳染病流行病學(xué)資料的優(yōu)勢(shì)。1glmm的基本原理GLMM的基本模型為:Y=μ+εμ=g-1(η)=g-1(Xβ+Zγ)。其中,Y:n×1維觀測(cè)向量;μ:觀測(cè)的預(yù)測(cè)向量;g-1(.):單調(diào)可微連接函數(shù)g(.)的逆函數(shù),可根據(jù)觀測(cè)向量的不同分布類型選擇適宜的連接函數(shù)g(.),將觀測(cè)的均數(shù)向量與模型參數(shù)聯(lián)系起來;X:協(xié)變量矩陣;Z:隨機(jī)效應(yīng)變量矩陣;β和γ分別是模型的固定效應(yīng)和隨機(jī)效應(yīng)參數(shù)向量,隨機(jī)效應(yīng)γ假設(shè)服從均數(shù)為0和方差矩陣為G的正態(tài)分布,即γ~N(0,G),Var(γ)=G。從數(shù)學(xué)原理上講,GLMM是在GLM的基礎(chǔ)上加入了隨機(jī)效應(yīng),因此能夠有效地解釋數(shù)據(jù)間的相關(guān)性,處理過度離散、縱向研究等資料。GLMM通過多種R矩陣和G矩陣的方差-協(xié)方差結(jié)構(gòu),解釋同一觀察對(duì)象不同時(shí)間重復(fù)觀測(cè)結(jié)果的相關(guān)性,擬合各種結(jié)果變量的縱向或重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù);或者通過將研究中一些具有簇群聚集特征的混雜變量納入模型的隨機(jī)向量中,來處理簇群聚集資料。此外,作為混合效應(yīng)模型,GLMM不僅可以分析包括在研究中的分類自變量的不同水平對(duì)結(jié)果變量的影響,還可以通過隨機(jī)效應(yīng)項(xiàng)分析各分類自變量的總體作用。因此,GLMM在非獨(dú)立性數(shù)據(jù)、簇群聚集資料較為常見的傳染病流行病學(xué)研究中應(yīng)用范圍廣泛。2glmm數(shù)據(jù)分析結(jié)果傳染病流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)往往并非獨(dú)立或者具有簇群聚集性等特點(diǎn),因此并不完全適合使用經(jīng)典GLM模型簡(jiǎn)單分析處理。在傳染病流行病學(xué)研究中,這類研究資料占有較大的比重,選用GLMM分析處理,可以得到更為合理可靠的分析結(jié)果,也十分簡(jiǎn)便。2.1縱向或重復(fù)測(cè)量資料分析GLMM在分析縱向或重復(fù)測(cè)量資料時(shí),考慮了相關(guān)數(shù)據(jù)相互影響的作用,因而其分析結(jié)果具有更高的合理性和可靠性。多次隨訪研究產(chǎn)生的結(jié)果資料或稱為縱向數(shù)據(jù)(LongitudinalData),結(jié)果變量間往往存在相關(guān)性。GLMM以其隨機(jī)效應(yīng)項(xiàng)來解釋同一觀察對(duì)象不同時(shí)間點(diǎn)重復(fù)觀測(cè)結(jié)果的相關(guān)性,結(jié)果可靠。2.2簇群聚集資料分析GLMM能夠有效地控制簇群聚集資料中的多種人口學(xué)方面的混雜變量對(duì)模型的影響。GLMM將具有簇群聚集特征的混雜變量納入模型的隨機(jī)向量中進(jìn)行分析。無論混雜變量層數(shù)多大,只用層均數(shù)來代表此變量,因此避免模型中含有較多的參數(shù),提高了解釋的有效性,并且結(jié)果穩(wěn)定。3glm模型總體分析現(xiàn)以2006年全國(guó)人群乙型病毒性肝炎(乙肝)血清流行病學(xué)調(diào)查資料為例,說明如何利用統(tǒng)計(jì)分析系統(tǒng)(StatisticalAnalysisSystem,SAS)軟件的GLIMMIX過程,分析具有簇群聚集性的資料,控制各層可能存在的混雜因素,并與固定效應(yīng)的GLM進(jìn)行對(duì)比。該資料采用多階段整群隨機(jī)抽樣的方法,在31個(gè)省、自治區(qū)、直轄市的城市和鄉(xiāng)村,以家庭為單位抽取調(diào)查對(duì)象。本文選用該調(diào)查中母親血清乙肝病毒表面抗原[HepatitisBVirus(HBV)SurfaceAntigen,HBsAg]和乙肝病毒e抗原(HBVeAntigen,HBeAg)定性檢測(cè)結(jié)果確定的12492名<15歲兒童為觀察對(duì)象,兒童血清HBsAg陽(yáng)性與否為結(jié)果變量,其中322例陽(yáng)性,12170例陰性,陽(yáng)性率為2.58%,探討分析兒童母親HBsAg(陽(yáng)性、陰性),母親HBeAg(陽(yáng)性、陰性),父親HBsAg(未檢、陽(yáng)性、陰性),父親HBeAg(未檢、陽(yáng)性、陰性),兒童乙肝疫苗(HepatitisBVaccine,HepB)接種史(不詳、未接種、接種過),兒童接種HepB劑次數(shù)(第一劑、第二劑、第三劑、全程、不詳)及種類[血源性HepB,重組HepB(中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞),重組HepB(釀酒酵母),甲、乙肝聯(lián)合疫苗及其他,首次接種地點(diǎn)(未接種、鄉(xiāng)村診所、其他、預(yù)防接種門診、醫(yī)院產(chǎn)房)共八項(xiàng)因素(依次為x1、x2、x3、…x8)與新生兒HepB免疫失敗的關(guān)系。由于調(diào)查對(duì)象隨機(jī)抽取自全國(guó)各地的城市和鄉(xiāng)村,其經(jīng)濟(jì)狀況和醫(yī)療衛(wèi)生條件等與HBV傳播和HepB免疫方案實(shí)施密切相關(guān)的因素差異懸殊。因此,本研究擬將調(diào)查對(duì)象的省、城鄉(xiāng)、出生年份、性別(依次為z1、z2、z3、z4)因素作為可能影響結(jié)果分析的分層或混雜因素。利用SAS軟件,分別應(yīng)用固定效應(yīng)的GLM和加入隨機(jī)效應(yīng)的GLMM分析該資料,表1中模型1為普通GLM,八項(xiàng)危險(xiǎn)因素和四項(xiàng)混雜因素變量均進(jìn)入模型,四項(xiàng)混雜因素作為調(diào)整變量控制可能由其引起的偏倚;模型2中,八項(xiàng)危險(xiǎn)因素作為固定作用變量,四項(xiàng)混雜因素作為隨機(jī)變量引入模型,調(diào)整其對(duì)結(jié)果變量的影響。以α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn),在GLM中,母親HBsAg、母親HBeAg、首次接種地點(diǎn)、省、城鄉(xiāng)、出生年份、性別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示除省、城鄉(xiāng)、出生年份、性別四個(gè)變量作為混雜因素外,母親HBsAg、母親HBeAg和首次接種地點(diǎn)三個(gè)變量是兒童HBsAg感染的危險(xiǎn)因素。GLMM中,省、城鄉(xiāng)、出生年份、性別作為隨機(jī)變量,母親HBsAg、母親HBeAg、父親HBsAg、HepB接種史、首次接種地點(diǎn)五個(gè)變量均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,是兒童HBsAg感染的危險(xiǎn)因素。比較各個(gè)變量對(duì)模型的貢獻(xiàn)大小,父親HBsAg、HepB接種史二個(gè)變量在兩個(gè)模型中的作用不同,模型2中兩個(gè)因素均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而在模型1中無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)乙肝流行病學(xué)研究的結(jié)果和既往文獻(xiàn)報(bào)道,模型2的結(jié)論更符合實(shí)際情況。在模型中保留四項(xiàng)混雜變量,再采用后退法按各個(gè)因素對(duì)模型貢獻(xiàn)作用的大小,以α=0.1為標(biāo)準(zhǔn),逐項(xiàng)剔除八項(xiàng)危險(xiǎn)因素中對(duì)模型作用最小的因素,可以得到表2,包含母親HBsAg、母親HBeAg、父親HBsAg、疫苗接種地點(diǎn)四項(xiàng)危險(xiǎn)因素。表2結(jié)果顯示,兩個(gè)模型保留了相同的調(diào)整變量(四項(xiàng)混雜因素)和分析變量(四項(xiàng)危險(xiǎn)因素)。提示母親HBsAg、母親HBeAg、父親HBsAg、首次接種地點(diǎn)是兒童HBsAg感染的危險(xiǎn)因素。分別以母親HBsAg陰性、HBeAg陰性為參比,母親HBsAg陽(yáng)性或母親HBsAg、HBeAg均陽(yáng)性兒童,比母親HBsAg陰性、HBeAg陰性兒童更易感染HBsAg[比值比(OddsRatio,OR)均>1];以父親HBsAg陰性為參比,父親HBsAg陽(yáng)性兒童比父親HBsAg陰性兒童更易感染HBsAg(OR>1),父親HBsAg未檢兒童中包括一定比例的父親HBsAg陽(yáng)性兒童,其OR值亦>1,因此也證明了父親HBsAg陽(yáng)性是兒童HBsAg感染的危險(xiǎn)因素之一。首次接種地點(diǎn)也是兒童HBsAg感染的危險(xiǎn)因素之一,以在醫(yī)院產(chǎn)房首次接種為參比,導(dǎo)致兒童HBsAg感染的危險(xiǎn)作用由大到小的地點(diǎn)依次為未接種、其他、鄉(xiāng)村診所、預(yù)防接種門診。提示醫(yī)院產(chǎn)房、預(yù)防接種門診醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)水平較高,能夠保證HepB得到比較及時(shí)的接種。兩個(gè)模型中各個(gè)固定作用變量各水平的參數(shù)估計(jì)值比較接近,方向相同,但GLMM估計(jì)參數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)誤均<GLM,意味著將四項(xiàng)混雜因素按隨機(jī)作用變量處理的GLMM估計(jì)的參數(shù)比GLM更穩(wěn)定。4glmm概述由于GLMM本身的數(shù)學(xué)原理和特點(diǎn),使它在處理重復(fù)測(cè)量、簇群聚集等資料時(shí)更具有優(yōu)勢(shì)。對(duì)于縱向或重復(fù)測(cè)量資料,GLMM考慮到結(jié)果變量間可能存在的相關(guān)性,使模型擬合參數(shù)更加可靠。而對(duì)于簇群聚集資料,GLMM利用隨機(jī)作用變量使模型精煉、易于解釋,并且估計(jì)參數(shù)變異較小,結(jié)果更穩(wěn)定。通過分析實(shí)例資料,本文嘗試性地闡述GLMM分析傳染病流行病學(xué)調(diào)查資料的優(yōu)點(diǎn)。GLMM將一些混雜因素或其他調(diào)整變量作為隨機(jī)作用變量,使模型簡(jiǎn)單明了,有助于對(duì)模型的解釋。在GLMM中,一些混雜因素或其他調(diào)整變量被作為隨機(jī)作用變量進(jìn)入模型,解決了因這些變量層數(shù)太多而引起的模型自由度(DegreesofFreedom,DF)大幅減少的問題。在本文的實(shí)例中,GLM的四項(xiàng)混雜因素,占用的DF為47,而GLMM占用的DF為4。GLM將八項(xiàng)危險(xiǎn)因素和四項(xiàng)混雜因素均作為固定效應(yīng)自變量納入模型,回歸方程將包含十二個(gè)變量共79個(gè)水平(表1),使模型難以擬合和解釋,尤其在樣本含量較小時(shí),問題尤為突出。但GLMM將四項(xiàng)混雜因素作為隨機(jī)變量,既解決了混雜因素占用DF太多的問題,分析者也僅需注重于八項(xiàng)固定效應(yīng)變量的解釋。如果僅考慮剔除作用不顯著變量后的模型(表2),更為簡(jiǎn)單,易于解釋和掌握重點(diǎn)。GLMM的估計(jì)參數(shù)穩(wěn)定,偏倚較小,結(jié)果較為可靠。GLMM的估計(jì)參數(shù),如回歸系數(shù)(RegressionCoefficient)、標(biāo)準(zhǔn)誤(StandardError,SE)、OR及其95%可信區(qū)間(ConfidenceInterval,CI),多數(shù)情況下較GLM的估計(jì)參數(shù)穩(wěn)定。由于GLMM中每個(gè)隨機(jī)作用變量用去的DF均為1,且假定其為正態(tài)分布,可以避免模型擬合時(shí)因這些變量中某個(gè)水平樣本量太小而可能導(dǎo)致的偏差,且模型易于收斂。如本文實(shí)例分析的結(jié)果,GLMM中每個(gè)固定作用變量各個(gè)水平估計(jì)參數(shù)的SE均<GLM。GLMM能夠有效控制結(jié)果變量間存在的相關(guān)性對(duì)模型擬合參數(shù)的影響,合理解決傳染病流行病學(xué)資料中這一普遍存在的共性問題?？v向或重復(fù)測(cè)量資料不能滿足GLM結(jié)果變量相互獨(dú)立的要求,因此以GLM處理此類數(shù)據(jù)誤差較大。GLMM則以其隨機(jī)效應(yīng)項(xiàng)來解釋同一觀察對(duì)象不同時(shí)間點(diǎn)重復(fù)觀測(cè)結(jié)果的相關(guān)性,有效彌補(bǔ)了GLM模型的不足。本例僅為對(duì)傳染病流行病學(xué)研究中簇群聚集資料的一個(gè)模擬分析,說明GLMM分析這類資料的適用性。對(duì)縱向或重復(fù)測(cè)量資料的GLMM統(tǒng)計(jì)分析,可參閱相關(guān)文獻(xiàn)。目前SAS軟件的廣義線性混合模型Glimmix過程,尚無按各個(gè)分析變量貢獻(xiàn)大小自動(dòng)篩選自變量的功能,也未見到該GLMM如何進(jìn)行自變量篩選的方法介紹。分析者需要根據(jù)每一步的