藥物性肝損害

藥物性肝損傷診治指南20151219藥物性肝損傷（drug-inducedliverinjury,DILI）是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（traditionalchinesemedicine,TCM）、天然藥（naturalmedicine,NM）、保健品（healthprocducts,HP）、膳食補充劑（dietarysupplements,DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。流行病學(xué)1.在發(fā)達國家，DILI發(fā)病率估計介于1/100000～20/100000或更低.2.我國尚缺乏面向普通人群的大規(guī)模DILI流行病學(xué)數(shù)據(jù)，其主要原因為我國DILI數(shù)據(jù)多來自醫(yī)療相關(guān)機構(gòu)的門診及住院患者，難以明確DILI在人群中的確切發(fā)病率。3.明確指出DILI的危險因素：宿主因素（遺傳因素如藥物代謝酶等的HLA遺傳多態(tài)性、非遺傳因素如年齡、性別、妊娠、基礎(chǔ)疾病等）藥物因素環(huán)境因素（酒精、吸煙等）。引起DILI的藥物歐美發(fā)達國家，NSAIDs、抗感染藥物、草藥和膳食補充劑是導(dǎo)致DILI的常見原因,其中,對乙酰氨基酚是引起急性肝衰竭最主要的原因.國內(nèi)有報道相關(guān)藥物涉及TCM(23%),抗感染藥物(17.6%),抗腫瘤藥物(15%),激素藥物(14%),心血管藥物(10%),NSAIDs(8.7%),免疫抑制劑(4.7%),鎮(zhèn)靜和神經(jīng)精神藥物(2.6%)等國內(nèi)報道較多的引起肝損害的TCM-NM-HP-DS有何首烏、土三七、以及治療骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、白癜風(fēng)、銀屑病、濕疹、痤瘡等疾病的某些復(fù)方制劑等，但由于組分復(fù)雜，很難確定究竟是哪些成分引起肝損傷。DILI的耐受性、適應(yīng)性及敏感性的定義指南明確了DILI耐受性、適應(yīng)性以及敏感性的定義.耐受性是指個體在藥物治療期間未出現(xiàn)肝損傷的生化學(xué)證據(jù)；適應(yīng)性是指個體在藥物治療期間出現(xiàn)肝損傷的生化學(xué)證據(jù)，但繼續(xù)用藥生化學(xué)指標恢復(fù)正常；易感性是指個體在藥物治療過程中甚至停藥后出現(xiàn)DILI，且不能呈現(xiàn)適應(yīng)性緩解。準確區(qū)分上述概念對DILI的治療決策有重要意義。發(fā)病機制發(fā)病機制仍然分為藥物及其代謝產(chǎn)物的直接肝毒性和特異質(zhì)性肝毒性兩大類.指南提出，將DILI的發(fā)生發(fā)展完全歸因于活性代謝產(chǎn)物增多而導(dǎo)致毒性增加的傳統(tǒng)觀念并不準確，目前觀點認為，肝組織修復(fù)狀態(tài)可能是肝損傷進展或消退的內(nèi)在決定性因素。指南新引進「恢復(fù)性組織修復(fù)（RTR）」的概念，RTR以肝細胞再生和肝組織修復(fù)為特征。DILI的病理分類根據(jù)靶細胞分為肝細胞損傷、膽管上皮細胞損傷和肝血管內(nèi)皮細胞損傷；根據(jù)臨床分型分為肝細胞損傷型、混合型、膽汁淤積型和肝血管損傷型；根據(jù)病程分為急性和慢性，急性DILI包括小葉性肝炎（輕、中、重度）、混合性肝炎、淤膽性肝炎、單純性淤膽和肝竇阻塞綜合征（SOS）、肝小靜脈閉塞癥（VOD）慢性根據(jù)其發(fā)展過程分為慢性肝炎-肝纖維化-肝硬化、膽管消失綜合征/慢性淤膽型肝炎-膽汁性肝纖維化-膽汁性肝硬化、SOS/VOD-淤血性肝纖維化-淤血性肝硬化以及特發(fā)性門靜脈高壓癥（IPH）。不同分類之間均有其對應(yīng)關(guān)系。總結(jié)而言，DILI的特點為損傷靶點多，病理類型多，囊括了肝臟病理的所有范疇，無特異性。DILI的臨床分型和表現(xiàn)基于發(fā)病機制可分為固有型DILI和特異質(zhì)性DILI。固有型DILI：有預(yù)測性，與藥物劑量密切相關(guān)，潛伏期短，個體差異不顯著，相對少見，除非收益明顯大于風(fēng)險的藥物，才能批準上市。特異質(zhì)性DILI：具有不可預(yù)測性，現(xiàn)臨床上較為常見，個體差異顯著，與藥物劑量常無相關(guān)性，動物實驗難以復(fù)制，臨床表現(xiàn)多樣化?；诓〕谭譃榧毙訢ILI和慢性DILI，急性占絕大多數(shù)。慢性指DILI發(fā)生6個月后，ALTALPTBil仍持續(xù)異常，或門脈高壓或慢性肝損傷的影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)?；谑軗p靶細胞類型分為肝細胞損傷型、混合型、膽汁淤積型和肝血管損傷型，指南新引入「R值」的概念，R=（ALT實測值/ALTULN）/（ALP實測值/ALPULN）。修訂的DILI的判斷標準如下：1.

肝細胞損傷型：ALT≥3ULN且R≥5；2.

膽汁淤積型：ALP≥2ULN且R≤2；3.

混合型：ALT≥3ULN，ALP≥2ULN，且2<R<5。若ALT和ALP達不到上述標準，則稱為「肝臟生化學(xué)檢查異?！?。實驗室、影像和病理檢查血清ALT、ALP、GGT和TBil等改變?yōu)樵\斷DILI的主要指標；超聲、CT、MRI等常規(guī)影像學(xué)檢查和ERCP在DILI的診斷和鑒別診斷上有重要價值。近年來，陸續(xù)報道新的DILI生物標志物（Biomarker），包括與細胞凋亡相關(guān)的BM、與細胞壞死相關(guān)的BM、線粒體特異性BM、與免疫應(yīng)答相關(guān)的BM、反映膽汁淤積的BM、與藥物代謝相關(guān)的BM等，然而，除與藥物相關(guān)的BM外，其他BM對DILI的診斷缺乏特異性，需進一步臨床研究證實。當上述檢查無法明確是否為DILI時，可行肝活檢病理組織學(xué)檢查。診斷和鑒別診斷診斷要點：1、DILI發(fā)病時間差異很大，與用藥的關(guān)聯(lián)常較隱蔽，缺乏特異性診斷標志物。因此全面細致地追溯可疑藥物應(yīng)用史和除外其他肝損傷病因，對于建立DILI的診斷至關(guān)重要。2、DILI臨床診斷目前仍為排他性診斷，需排除其他病因所致肝損傷，如病毒性肝炎、酒精性肝病及其他遺傳代謝性原因引起的肝損傷和可能存在的自身免疫性肝損傷等；3、肝活檢組織學(xué)檢查有助于診斷和鑒別診斷。4、在自身免疫性肝炎（AIH）基礎(chǔ)上發(fā)生的DILI、藥物誘導(dǎo)的AIH和伴有自身免疫特征的AIH樣DILI（AL-DILI）常難以鑒別。應(yīng)詳細采集用藥史和分析自身免疫指標，動態(tài)觀察臨床治療應(yīng)答及免疫抑制劑停藥后的反應(yīng)，必要時行肝組織學(xué)檢查加以鑒別。5、有基礎(chǔ)肝病背景或存在多種肝損傷病因的患者，應(yīng)用具有潛在肝毒性的藥物時應(yīng)注意更密切的監(jiān)測。診斷DILI時應(yīng)十分慎重，需排除原有肝病的發(fā)作和加重，仔細甄別肝損傷的最可能原因，以便正確治療DILI嚴重程度分級：國際上將急性DILI嚴重程度分為1-5級，結(jié)合我國肝衰竭指南，分級如下：0級（無肝損傷），1級（輕度肝損傷），2級（中度肝損傷），3級（重度肝損傷），4級（急性肝衰竭），5級（致命）。規(guī)范診斷格式：命名、臨床類型、病程、RUCAM評分