非小細(xì)胞肺癌靶向治療的研究進(jìn)展

非小細(xì)胞肺癌靶向治療的研究進(jìn)展

肺癌是世界上最重要的癌癥之一。肺癌分為非小細(xì)胞肺癌（nic）和小細(xì)胞肺癌（sccl）。多數(shù)肺癌患者確診時(shí)已為晚期,化療是肺癌治療的基石,但化療的不良反應(yīng)大,且療效已達(dá)到平臺(tái)期。隨著分子生物學(xué)的進(jìn)展,靶向治療的方法也應(yīng)運(yùn)而生。腫瘤分子靶向治療是針對(duì)參與腫瘤發(fā)生發(fā)展過程的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和其他生物學(xué)途徑進(jìn)行抑制的治療手段。本文就非小細(xì)胞肺癌的靶向治療進(jìn)展作一綜述。1d-roctoliza調(diào)整受體酪氨酸激酶信號(hào)通路是靶向治療的研究熱點(diǎn)。靶點(diǎn)包括:cki、胰島素樣生長因子1受體(insulin-likegrowthfactor-1receptor,IGF-1R)、表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)、棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白4(echinodermmicrotubule-associatedprotein-like4,EML4)-間變性淋巴瘤酶(anaplasticlymphomakinase,ALK)融合基因等。1.1抑制劑激活細(xì)胞因子c-ki屬于PDGF(platele-derivedgrowthfactor)/c-ki受體酪氨酸激酶家族。與干細(xì)胞結(jié)合后激活JAK-STAT、PI3K、MAP激酶通路,從而促進(jìn)細(xì)胞生長和分化。研究顯示,抑制c-ki信號(hào)可以控制NSCLC細(xì)胞生長和減少化療耐藥性的發(fā)生。伊馬替尼是c-ki抑制劑,可抑制NSCLC細(xì)胞株增殖,其發(fā)揮作用呈劑量依賴性。1.2關(guān)于igf-1r基因的基因文庫及其轉(zhuǎn)導(dǎo)功能的藥物胰島素樣生長因子(insulin-likegrowthfactor,IGF)具有調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和對(duì)抗細(xì)胞凋亡的重要功能。IGFR包括IGF-lR和IGF-2R,其中IGF-2R已被證實(shí)無信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能。IGF-1R基因又被稱為CD221或JTKl3,位于染色體15q26.3上,其編碼的多肽由1367個(gè)氨基酸組成。目前進(jìn)入臨床研究的相關(guān)藥物包括IGF-1RTKI(例如BMS-536942和NVP-ADW742等)以及IGF-1R抗體(例如CP-751&871和IMC-A12等)。CP-751&871是一種人源化的IGF-1R抗體。前期研究發(fā)現(xiàn),IGF.1R在NSCLC亞型肺鱗癌中的表達(dá)水平較高,針對(duì)IGF.IR進(jìn)行治療已顯示出初步的I臨床療效,并在高表達(dá)肺鱗癌中的緩解率超過70%,提示IGF-1R表達(dá)可能存在組織特異性。1.3吉非替尼egfr-tkisEGFR屬于ErbB受體酪氨酸激酶家族,它含有一個(gè)胞外配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域,一個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域和一個(gè)具有酪氨酸激酶活性的胞漿結(jié)構(gòu)域。其胞外部分與EGF或TCF-α(transforminggrowthfactorα,轉(zhuǎn)化生長因子α)等結(jié)合后,引起EGFR同源二聚化或與其他相關(guān)受體(如neu)異源二聚化而活化它們的胞漿位點(diǎn),使受體酪氨酸磷酸化,進(jìn)而活化第二信使,主要有三條信號(hào)傳導(dǎo)通路:通過MAPK途徑誘導(dǎo)細(xì)胞外信號(hào)的活化;通過PI3K途徑活化AKT;通過JAK活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和STAT的轉(zhuǎn)錄活化子。EGFR促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化、遷移和血管生成,在肺癌的發(fā)生中有重要作用。吉非替尼為小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFRtyrosinekinaseinhibitors,EGFR-TKIs),該藥能夠與ATP競爭表皮生長因子受體特定結(jié)合位點(diǎn),阻斷其酪氨酸激酶的活性,從而阻斷EGFR的信號(hào)傳導(dǎo)通路,阻礙腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移及血管生成,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡,EGFR在45%-85%NSCLC中陽性表達(dá)。目前吉非替尼已經(jīng)成為NSCLC肺癌靶向治療研究的熱點(diǎn),實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)女性、非吸煙者、腺癌、亞洲人對(duì)吉非替尼療效好。最新的IPASS研究結(jié)果顯示,對(duì)于EGFR突變的不吸煙的腺癌患者,接受吉非替尼一線治療組的中位無進(jìn)展生存期(PFS)顯著延長(9.5和6.3個(gè)月,HR為0.48,P<0.0001),客觀腫瘤緩解率(ORR)也顯著增加(71.2%對(duì)47.3%,比值比(OR)為2.75,P<0.0001),均明顯優(yōu)于卡鉑聯(lián)合紫杉醇化療,而在EGFR野生型患者中,吉非替尼組的中位PFS(1.5和5.5個(gè)月,P<0.0001)和ORR(1.1%和23.5%,P=0.0013)均不如化療組,另有大量III期試驗(yàn)證實(shí),對(duì)有外顯子19缺失/外顯子20點(diǎn)突變的患者,相對(duì)于化療來講,更能獲益于EGFR-TKIs。西妥昔單抗(Cetuximab)為嵌合型抗EGFR單克隆抗體,本品是率先獲得證實(shí)與化療聯(lián)合用于晚期NSCLC的一線治療能顯著延長患者OS的針對(duì)EGFR的靶向治療藥物。在FLEX研究中,一項(xiàng)隨機(jī)抽選1125名IIIB期-IV期NSCLC患者的試驗(yàn)中,進(jìn)行西妥昔單抗聯(lián)合順鉑和長春瑞濱(NP)與單純NP方案化療相比較,西妥昔單抗組顯著提高了ORR(35%VS29%,P=0.010),中位生存期(11.3月VS10.1個(gè)月,P=0.044)。1.4eml4-alk融合基因ALK最早是在間變性大細(xì)胞淋巴瘤的一個(gè)亞型中發(fā)現(xiàn)的,因此定名為間變性淋巴瘤激酶,2007年首次報(bào)道了染色體2p的倒位,造成棘皮動(dòng)物圍觀相關(guān)類蛋白(EML4)的N-端與ALK的激酶區(qū)融合。張緒超等報(bào)道,EML4-ALK在103例肺癌中發(fā)生率為11.6%,在腺癌的發(fā)生率為16.13%,在非吸煙者為19.23%,在不伴有EGFR或KRAS突變的腺癌中高達(dá)42.8%,提示EML4-ALK融合基因陽性的NSCLC是獨(dú)立于EGFR突變、KRAS存在的NSCLC的另一種特殊疾病亞型。現(xiàn)有報(bào)道指出,EML4-ALK融合在腺癌、從未/少量吸煙者、年輕患者中流行率較高,但對(duì)于所有不伴有EGFR或KRAS突變的NSCLC患者仍建議檢測EML4-ALK融合基因。SASAKI等證實(shí)NSCLC的細(xì)胞轉(zhuǎn)化需要ALK酪氨酸激酶的活性,且應(yīng)用ALK抑制劑可致體內(nèi)腫瘤縮小,提示EML4-ALK融合基因可以作為潛在的治療靶點(diǎn)?？诉蛱婺釣槭讉€(gè)針對(duì)ALK陽性NSCLC開發(fā)的小分子酪氨酸激酶抑制劑,可抑制c-Met/肝細(xì)胞生長因子受體(HGFR)和間變型淋巴瘤激酶(ALK)及其致癌變異體(如c-Met/HGFR突變體或ALK融合蛋白)的活性,對(duì)發(fā)生c-Met/HGFR基因位點(diǎn)擴(kuò)增或ALK基因位點(diǎn)易位/倒置(如EML4-ALK或NPM-ALK融合變異體)的腫瘤細(xì)胞顯現(xiàn)出強(qiáng)效的選擇性生長抑制活性。ShawAT等進(jìn)行了一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn),實(shí)驗(yàn)將既往一線接受過含鉑方案化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移的ALK陽性的NSCLC患者,隨機(jī)分為口服克唑替尼組,與培美曲塞或多西他賽單藥化療組相比較,化療期間進(jìn)展的患者可轉(zhuǎn)入克唑替尼組作為獨(dú)立研究?？诉蛱婺犸@著延長了中位無進(jìn)展生存期(7.7月VS3.0月,P<0.001),提高了ORR(65%VS20%,P<0.001),但在總生存期的改善上無明顯優(yōu)勢。試驗(yàn)結(jié)果還顯示應(yīng)用克唑替尼較化療能明顯改善患者的生活質(zhì)量,提示ALK重排的晚期NSCLC患者,應(yīng)用克唑替尼治療效果優(yōu)于化療。2血管內(nèi)皮生長因子及其靶向藥物血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是一種同源二聚體糖蛋白,分子量為34-45KD,是血管內(nèi)皮細(xì)胞的特異性絲裂原,VEGF與其受體結(jié)合后,受體膜內(nèi)片段磷酸化,從而激活各種信號(hào)傳導(dǎo)通路,主要有Ras-MAPK(mitogen-activatedproteinkinas,絲裂酶原激活的蛋白激酶)傳導(dǎo)通路、PI3K-PKB-AKT(磷酸肌醇3激酶-蛋白激酶B)傳導(dǎo)通路、FAK-Paxillin(focaladhesionkinase,粘著斑激酶-樁蛋白)傳導(dǎo)通路等,從而具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、加速血管形成的作用。是正常生理過程中血管生成所必須的。VEGF可在很多正常人的組織中表達(dá),但一般水平較低,而在腫瘤細(xì)胞中則可呈過量表達(dá)。貝伐單抗是人工合成的VEGF單克隆抗體,可與VEGF受體結(jié)合,阻斷腫瘤血管的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),抑制腫瘤血管生長、抑制腫瘤細(xì)胞。ECOG-E4599研究首次證明貝伐單抗聯(lián)合化療(紫杉醇+卡鉑)比單用化療能夠顯著提高復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NSCLC的PFS(6.2和4.5個(gè)月)和OS(12.3和10.3個(gè)月),顯示了貝伐單抗在NSCLC中的重要地位。恩度為血管內(nèi)皮抑素,可抑制內(nèi)皮細(xì)胞eNOS的激活,從而抑制VEGF誘導(dǎo)的NO合成和內(nèi)皮細(xì)胞遷移。恩度聯(lián)合長春瑞賓+順鉑方案治療晚期NSCLC患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn),有效率為6.3個(gè)月,比單純化療組的3.6個(gè)月明顯延長,但不良反應(yīng)并未因加入恩度而增加。恩度成為世界上第一個(gè)成功上市的血管內(nèi)皮抑素。沙利度胺通過調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子α和VEGF的表達(dá)抑制新生血管的形成。在一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)中,對(duì)不能手術(shù)治療的III期NSCLC患者進(jìn)行紫杉醇+卡鉑方案化療,同步進(jìn)行胸部放射治療,聯(lián)合應(yīng)用沙利度胺與單純放化療相比較,MST、PFS及OS均無明顯改善(16.0月VS15.3月,P=0.99,7.8月VS7.4月,P=0.96,38.2%VS35.0%,P=0.47)并不能提高患者的總生存期,反而會(huì)增加放化療的副反應(yīng)。3強(qiáng)化免疫抑制劑的作用PI3K/Akt/mTOR傳導(dǎo)路徑是當(dāng)前腫瘤靶向治療的研究熱點(diǎn)之一,該路徑在多種類型的癌中都持續(xù)性激活。一旦活化之后,途經(jīng)Akt的信號(hào)就可以傳遞給mTOR,它是一種絲蘇氨酸激酶,在細(xì)胞生長、增殖和生存的調(diào)控過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。雷帕霉素是mTOR分子的抑制劑。Soria等開展了一項(xiàng)比較厄羅替尼單藥以及厄羅替尼+雷帕霉素治療晚期NSCLC患者有效性與安全性的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。聯(lián)合用藥組和厄羅替尼單藥組的疾病控制率分別為68%(21/31)和45%(13/29)。最佳療效是達(dá)到部分緩解,聯(lián)合用藥組和厄羅替尼單藥組的部分緩解率分別為13%(4/31)和14%(4/29)。聯(lián)合用藥組3/4度的不良反應(yīng)發(fā)生率與厄羅替尼單藥組相比,差異無顯著性。4以細(xì)胞死亡為目標(biāo)的藥物大多數(shù)肺癌都呈現(xiàn)出細(xì)胞凋亡失調(diào)現(xiàn)象,同時(shí)腫瘤在經(jīng)過化療和放療后抗凋亡蛋白和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白產(chǎn)生增多。4.1凋亡蛋白內(nèi)的胞內(nèi)蛋白質(zhì)蛋白酶體是具有多催化活性位點(diǎn)的蛋白酶復(fù)合體,可降解包括細(xì)胞周期調(diào)控蛋白和細(xì)胞凋亡蛋白在內(nèi)的大部分胞內(nèi)蛋白質(zhì)。臨床前研究顯示蛋白酶體抑制劑有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、化放療增敏等作用。Bortezomib是一種選擇性、可逆性的26S蛋白酶抑制劑,可以擾亂體內(nèi)蛋白平衡,從而影響信號(hào)傳導(dǎo)通路,誘發(fā)細(xì)胞凋亡而成為抗腫瘤藥物靶點(diǎn)。4.2啟動(dòng)子激活使核心組蛋白高度乙?；?導(dǎo)致一些基因的啟動(dòng)子激活,致使與細(xì)胞周期有關(guān)的蛋白得到表達(dá),結(jié)果使腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)增生停止、分化、凋亡、轉(zhuǎn)移抑制等變化。5索拉德尼聯(lián)合阿尼尼索拉菲尼是一種小分子的多靶點(diǎn)口服抗癌新藥,通過抑制Raf激酶、VEGFR-2、VEGFR-3、Kit、Fit-3、PDGFR-β抑制腫瘤生長及腫瘤血管新生。54例復(fù)發(fā)或難治性NSCLC患者服用索拉菲尼單藥后,控制率達(dá)60%,