安乃近致不良反應文獻報道

安乃近致不良反應文獻報道

安乃馨是安基苯魯酯和亞硫酸鈉的雜交種。它是一種屬皮哈巴氏合金的解熱鎮(zhèn)痛藥，已經70多年的歷史了。本品解熱鎮(zhèn)痛作用強,作用迅速,臨床應用十分廣泛,但它的不良反應報道較多,甚至有嚴重不良反應發(fā)生。瑞典在1974年、美國FDA于1977年因其潛在性致粒細胞缺乏的嚴重反應而決定從市場上撤出其全部劑型。1982年,我國衛(wèi)生部將復方安乃近片列為淘汰藥品,安乃近的片劑、滴劑及注射劑則仍在使用中。本文就1986年來在國內公開發(fā)表的醫(yī)藥學術期刊上遴選出的35篇有關安乃近引起不良反應的病例報道共92例,2篇安乃近急性中毒反應報道共3例,采用文獻計量學方法進行分析,以期進一步認識安乃近的臨床應用安全性,為其臨床再評價提供文獻依據。1不良反應及急性毒性反應文獻篩選資料來源于1986年9月～2001年4月間國內公開發(fā)表的31種醫(yī)藥學術期刊。通過以‘安乃近’與‘不良反應’以及‘急性中毒反應’為關鍵詞相配查閱中國期刊網(醫(yī)藥部分)及Medline有關安乃近不良反應及急性毒性反應文獻題錄,再檢索1986～2001年國內外醫(yī)藥學術期刊有關文獻,并按各類結果遵照簡單合計的方法進行分析統(tǒng)計。檢索出的文獻按原衛(wèi)生部ADR監(jiān)察中心制定的判定標準以“開始用藥時間與可疑ADR出現有無合理先后關系”及“停藥或減量后,可疑ADR是否消失或減輕”等為原則篩選出不良反應(正常用法用量情況下出現與治療目的無關的反應)文獻35篇,病例92例。同時檢索出急性毒性反應(機體一次攝入超大劑量藥物所致)2篇,3例。通過回顧性分析,認識安乃近引發(fā)不良反應的發(fā)生規(guī)律及急性中毒的臨床表現。2結果2.1病例對照比較35篇不良反應文獻中有個例25篇,2個及以上病例10篇(共67例),其中1篇有46個病例;2篇急性毒性反應文獻中1篇為個例,另1篇有2個病例。2.2急性材料年齡分布情況92例不良反應患者中,男性53例,占57.6%;女性39例,占42.4%。年齡最小的2個月,最大65歲。其中<1歲5例(5.4%),1～19歲73例(79.3%),20～39歲4例(4.3%);40～59歲7例(7.6%),≥60歲3例(3.3%)。3例急性中毒患者男性1例,女性2例。年齡分別為26歲,34歲,37歲。2.3原病史92例不良反應中,感冒、發(fā)熱病例共77例,疼痛(頭痛、關節(jié)痛等)15例,3例安乃近急性中毒病例系服大劑量安乃近自殺病例。2.4患者用藥情況見表1:2,2不良反應的發(fā)生時間有明確記載的89例,≤1h9例(10.1%),≤1d32例(36.0%),1～7d46例(51.7%),>7d2例(2.2%),其中1例患者因關節(jié)酸痛長期服用安乃近已4年余,每天1～2g,服藥2年半后始出現貧血。臨床用藥途徑口服91例(95.8%),肌內注射3例(3.2%),另有1例是肌內注射與口服交替使用。2.5副作用的類型92例患者出現不良反應共98例次。現按不良反應累及的器官系統(tǒng)及病癥分類分別予以統(tǒng)計。2.5.1影響副作用的器官系統(tǒng)安乃近引發(fā)不良反應累及人體器官系統(tǒng)十分廣泛,按不良反應發(fā)生例次多少順序排列,見表1。2.5.2副作用的分類由安乃近引發(fā)的病癥多樣,按累及器官系統(tǒng)的病癥及其發(fā)生頻率順序列表,見表2。2.5.3藥霜及藥物治療92名患者中15例死亡。分別死于過敏性休克(7例)、暴發(fā)性紫癜(3例)、再生障礙性貧血(2例)、急性腎功能衰竭(2例)、大皰性表皮松懈型藥疹(1例)。2.6急性溶血性血紅蛋白3名患者系超大劑量服用安乃近自殺者,導致安乃近急性中毒反應。其中2例分別一次性服用100片和80片安乃近后造成急性溶血性貧血,1例在一次性服用24片安乃近和82片復方磺胺甲唑后造成急性腎功能不全。3人經及時搶救得以治愈。3安乃近事件的發(fā)生機制安乃近引起的不良反應絕大部分發(fā)生在用藥1～7d內。構成比男性略高于女性,但無統(tǒng)計學意義。安乃近所致不良反應中以泌尿系統(tǒng)損害發(fā)生率最高,其中53例發(fā)生于2～14歲的兒童或少年,損害輕微,僅有肉眼血尿的臨床表現。另3例為急性腎功能衰竭,患者年齡分別為20歲,41歲,52歲。病情為腎區(qū)疼痛、尿少、出現洗肉水樣血尿、并伴有休克體征,如面容淡漠,皮膚濕冷。該病的發(fā)生可能與安乃近導致的Ⅰ型變態(tài)反應有關。急性腎功能衰竭病情危重,其中2例死亡。安乃近所致嚴重不良反應是對血液及造血系統(tǒng)的損害,表現為再生障礙性貧血、過敏性紫癜、血小板減少性紫癜及鐵粒幼細胞性貧血,其中再生障礙性貧血發(fā)生較多,病情嚴重,預后多不良,有2例死亡。此外,有8例發(fā)生遍及全身的過敏性紫癜,其中3例死亡,屬重度血管炎型藥疹,是由細胞介導的Ⅲ型變態(tài)反應導致的彌散性血管內凝血所引起,主要表現為全身皮膚大片紫癜,且常伴斑疹與水皰,甚至局部壞死。安乃近對皮膚的損害較常見,包括全身剝脫性皮炎、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病、出血性皮疹、乃至危及生命的中毒性表皮松解型藥疹。重癥藥疹發(fā)展較快,還可能伴有多器官功能衰竭,其中1例死亡,需引起高度重視。10例過敏性休克患者中有3例為肌內注射,7例在口服后出現。休克往往在給藥后不久即發(fā)生。這是由IgE所介導的速發(fā)型超敏反應所引起,病情嚴重,其中7例死亡。安乃近對消化系統(tǒng)的損害5例患者均系兒童。表現有消化道潰瘍穿孔和上消化道大出血,其發(fā)生與兒童消化道粘膜功能較低下,且安乃近抑制前列腺素的合成,使胃酸分泌增高,胃粘膜缺血,造成對胃粘膜損害有關。上述國內文獻資料分析表明,安乃近引發(fā)多種類型不良反應,其中以泌尿系統(tǒng)損害多見,而以對血液及造血系統(tǒng)損害和引發(fā)過敏性休克等反應最為嚴重。國外對安乃近引發(fā)的不良反應非常重視,認為其引發(fā)血液及造血系統(tǒng)損害最為常見,其中尤以粒細胞缺乏的發(fā)生率最高。國際曾進行粒細胞缺乏及再生障礙性貧血研究項目(IAAAS),該項目于1980～1986年在德國、意大利、匈牙利、西班牙、以色列、瑞典和保加利亞進行病例對照研究,結果每百萬人口的安乃近短期使用者每周粒細胞缺乏的總危險度差異(globalecessrisk)為0.10,遠高于阿司匹林的0.019。并且由安乃近所引起的總死亡率(globalmortality)也主要源于粒細胞缺乏。另外,為了研究藥物所致粒細胞缺乏在某一國家整體的發(fā)生情況,1987～1990年在荷蘭作過一個基于人口的例-群研究(population-basedcase-cohortstudy),發(fā)現安乃近與甲狀腺抑制藥、復方磺胺甲唑、柳氮磺吡啶、氯丙咪嗪一樣是引發(fā)粒細胞缺乏危險度最高的藥品。值得注意的是,國外研究者還發(fā)現安乃近用于短期緩解輕、中度疼痛時,與同等劑量的其它解熱鎮(zhèn)痛藥相比,其致死的總危險度(globalriskofmortality)卻較低:阿司匹林為1.7人/百萬,雙氯芬酸為1.7人/百萬,而安乃近僅為0.11人/百萬。正因為如此,1995年瑞典重新批準安乃近50mg片劑和500mg/ml注射劑用于短期治療組織損傷(例如手術、創(chuàng)傷)后的急性中、重度疼痛和急性中、重度絞痛(例如尿道和膽道絞痛)。由于安乃近不良反應的上述特性,它在世界上一些國家(包括我國)仍在廣泛使用。但該藥具有的導致嚴重粒細胞缺乏、再生障礙性貧血和中毒性表皮松解型藥疹等危及生命的不良反應的潛在危險性卻是不可忽視的事實。綜上所述,臨床醫(yī)生使用安乃近