精準醫(yī)療與糖尿病課件1

1WHO:控制糖尿病,刻不容緩

糖尿病(T2D)是四大非傳染病之一,是僅次于心腦血管疾病和癌癥的第三位死亡原因;

全球每9秒鐘就有1人死于糖尿病,每年約死亡400萬人,失明約1500萬人;

使心臟病與腦卒中增加3~4倍(US,CDC2007);

僅2010年全球為此支出3,780億美元,占全球支出的12%!

錢榮立中國糖尿病雜志2010;18:881~882━2010聯合國糖尿病日;中國藍光行動1WHO:控制糖尿病,刻不容緩糖尿病(T2D)是四大非傳染2糖尿病嚴重威脅人類健康

Source:WHOandIDF

流行性日益加劇……20002030死亡3+million截肢1+million腎衰500,000+失明300,000+醫(yī)療開支

USD156+billion糖尿病每年給全球帶來的巨大損失全球糖尿病患者（百萬）2糖尿病嚴重威脅人類健康 Source:WHOandI3中國糖尿病患者居全球之首“PrevalenceofDiabetesamongMenandWomeninChina”

中國成年人中糖尿病發(fā)病率為9.7%(遠高于全球平均患病率6.4%),現有患者9,240萬例,約占全球糖尿病患者1/3,居全球之首,第二位為印度,5080萬例;

WenyingYangetal.NEnglJMed2010;362:1090-1101

CDS與IDF聯合調研結果指出:我國糖尿病治療費用每年高達1,734億元(約250億美元),是非糖尿病人的3~4倍;占全國醫(yī)療總支出的13%!

2010,11,14第4個聯合國糖尿病日 IDF主席Mbanya報告

3中國糖尿病患者居全球之首“PrevalenceofDi4全球現有十一大類抗糖尿病藥1,胰島素及其衍生物;2,磺脲類;3,雙胍類;4,噻唑烷二酮類;5,α-糖苷酶抑制劑;6,格列奈類胰島素促泌劑(Meglitinides);7,胰島淀粉樣肽(Amylinanalogues);普蘭林肽注射液

8,腸促胰島素激素擬似藥(Incretinhormonemimetics);

艾塞那肽注射液9,二肽基肽酶Ⅵ抑制劑(DPP4-I);西他列汀10,胰高血糖素樣肽受體激動劑(GLP-1);利拉魯肽11,鈉-葡萄糖共同轉運體抑制劑(Sodium-GlucoseCo-TransportInhibitors;SGLTs-I

)。注:黃色標記藥物系目前認為與基因多態(tài)性密切相關者4全球現有十一大類抗糖尿病藥1,胰島素及其衍生物;注:黃色標5

當前T2D的控制率僅約40%,而T2D

卻占全部糖尿病患者的90%~95%!

PresentedbyTrudyN.GriffithBSc.Pharm(Hons)13August20105 當前T2D的控制率僅約40%,而T2D

6服用降糖藥的患者40%未能達標

尤其是單一藥物!

過去的10年,約40%T2D患者的糖化血紅蛋白(glycosylatedhemoglobin,HbA1c)未能達到<7%!尤其是服用單一藥物不能控制血糖在最佳水平!

Pharmaceuticals2010,3,2610-26466服用降糖藥的患者40%未能達標

尤其是單一藥物! 過去的7為什么藥物的有效率不盡人意?鎮(zhèn)痛劑(COX-2)80%抑郁癥 62%哮喘 60%心律失常 60%糖尿病 57%偏頭痛(急性) 52%偏頭痛(預防) 50%丙型肝炎 47%尿失禁 40%阿茨海默病 30%腫瘤 25%7為什么藥物的有效率不盡人意?鎮(zhèn)痛劑(COX-2)Furthermore,patientswithatleastonecopyoftheCYP2C9*2or*3allelewerelesslikelytoexperiencesulfonylureamonotherapytreatmentfailure2,針對藥物受體的KCNJ11;7,胰島淀粉樣肽(Amylinanalogues);普蘭林肽注射液CYP2C19基因多態(tài)性對格

列齊特PK的影響(多劑量)4-fold[95%CI2.PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:279–91僅2010年全球為此支出3,780億美元,占全球支出的12%!lipoproteinlipasegene:其基因變異有S447S和S447X攜帶雜合子CYP2C9*1/*2和純合子CYP2C9*3/*3的患者,與攜帶野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,可分別減少甲苯磺丁脲、格列本脲以及格列吡嗪的腎清除率16%、50%和20%,OCT1的基因多態(tài)性,使肝細胞不能或減少攝取二甲雙胍發(fā)揮降糖作用,故療效顯著降低。P450的基因多態(tài)型（Geneticpolymorphism）使藥物代謝存在著種族和個體差異，尤其是CYP2C19和2D6。9,二肽基肽酶Ⅵ抑制劑(DPP4-I);西他列汀“PrevalenceofDiabetesamongMenandWomeninChina”使心臟病與腦卒中增加3~4倍(US,CDC2007);正常代謝型EM,又稱快代謝型中華醫(yī)學會糖尿病學分會2011年2月11日在“諾和諾德糖尿病論壇”上公布的一項糖尿病患者調查結果顯示：糖化血紅蛋白(HbA1C)以７％為標準，有６５％的受訪者不達標；在肝臟起效;轉運體或肝功能影響很大2009;87(1):52–56ADIPOQ:其基因變異有rs1501288和rs2241766截肢1+million8國人服用降糖藥77%未達標中華醫(yī)學會糖尿病學分會2011年2月11日在“諾和諾德糖尿病論壇”上公布的一項糖尿病患者調查結果顯示：糖化血紅蛋白(HbA1C)以７％為標準，有６５％的受訪者不達標；如以６,５％為標準，則有77％的受訪者血糖控制不達標。

這項調查啟動于２００９年，全國共有４１７家醫(yī)院、143,123名患者參與。中華醫(yī)學會糖尿病學分會主任委員紀立農介紹說，這是國際上迄今規(guī)模最大的２型糖尿病患者調查，也突破了國內以往局限于大城市大醫(yī)院的調查范圍，受訪患者來自全國各地各級醫(yī)院。Furthermore,patientswithat9抗糖尿病藥長期服用(5年)的無效率知多少? Kahnetal報告長期服用(5年)的無效率:

羅格列酮15%

二甲雙胍21%

格列苯脲34%

N.Engl.J.Med.2006,355,2427-2443.9抗糖尿病藥長期服用(5年)的無效率知多少? Kahne1059%藥物的不良反應與基因變異相關

據報告,在美國不良反應發(fā)生率最高的27種藥物中,有16種(59%)的發(fā)生原因是其代謝時至少有一種藥酶存在基因多態(tài)性,主要是慢代謝型(PM)患者;而一般常見藥物代謝酶的基因變異發(fā)生率為7%to22%!之間,其范圍有極顯著差異.(P=.006-P.001).JAMA2001;286:2270-2279

1059%藥物的不良反應與基因變異相關 據報告,在美國不良反11T2DM是多基因/多因素疾病Nature.2009October8;461(7265):747–753.11T2DM是多基因/多因素疾病Nature.2009O攜帶雜合子CYP2C9*1/*2和純合子CYP2C9*3/*3的患者,與攜帶野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,可分別減少甲苯磺丁脲、格列本脲以及格列吡嗪的腎清除率16%、50%和20%,(空腹血糖降低不超過10%;12%患者HbA1c僅降低0.為什么20%歐洲人的二甲雙胍療效差?5,α-糖苷酶抑制劑;1998;338:265-6.AUC和Cmax降低40%艾塞那肽注射液磺脲類與TCF7L2的變異CYP2C9,CYP2C19:SU的代謝;MATE:MultidrugandtoxinextrusiongeneCYP2C9*2:是單核苷酸中的外顯子3位由CT), 其活性僅是正常功能者的40%左右;關于藥酶的基因多態(tài)性Furthermore,patientswithatleastonecopyoftheCYP2C9*2or*3allelewerelesslikelytoexperiencesulfonylureamonotherapytreatmentfailure2007;11(5):291-3021994,11,953-960PGx是影響藥物PK/PD的重要因素Invest2007:17:1422-1431是由于作用于KATP通道的、分別由KCNJ11和ABCC8編碼的Kir6.Pharmaceuticals(Basel).中間代謝型IM（IntermediateMetabolizer,占10- 15%)(此型介于EM與PM之間）。12

PGx使T2D的藥物治療邁向個體化

PharmacogenomicsintypeIIdiabetesmellitusmanagement:

Stepstowardpersonalizedmedicine

迄今,經全基因組掃描(genome-wideassociationscans)和侯選基因*(candidategene)的研究表明,糖尿病藥物治療的個體差異,目前認為至少與四類降糖藥相關.

*候選基因:一個位于被懷疑與某疾病有關的染色體區(qū)域中的一段基因,由轉錄出來的蛋白質推測為造成疾病的基因.PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:279–91攜帶雜合子CYP2C9*1/*2和純合子CYP2C9*3/13※

Pharmacogenetics:研究單個基因與個體藥物 反應差異的相關性※

Pharmacogenomics:研究多個基因或整個基因 組與個體藥物反應差異的相關性

目前已將二者統(tǒng)一稱為PGx.

什么是藥物基因學與藥物基因組學?13※Pharmacogenetics:研究單個基因與個體14基因是影響藥物作用的關鍵因素14基因是影響藥物作用的關鍵因素15PGx是影響藥物PK/PD的重要因素

藥代動力學:Absorption(吸收)Distribution(分布)Metabolism(代謝)Excretion(排泄)

藥效動力學:受體離子通道酶信息通路免疫系統(tǒng)ADME15PGx是影響藥物PK/PD的重要因素藥代動力學:ADM16基因多態(tài)性表現在何處?

藥物代謝酶:如影響藥物代謝的細胞色素Ｐ450等 的多態(tài)性;

藥物轉運蛋白:如影響藥物吸收、分布和排泄的 Ｐ-糖蛋白的多態(tài)性;

受體或靶位:如β２腎上腺素能受體的多態(tài)性;

離子通道:如鈣離子通道的多態(tài)性;

信息通路的靶點:如酪氨酸激酶等;

這些都是生物標記物(Biomarkers),它們的多態(tài)性導致了藥物治療中的藥效和不良反應的多樣性。16基因多態(tài)性表現在何處?藥物代謝酶:如影響藥物代謝的細胞17

關于藥酶的基因多態(tài)性

P450的基因多態(tài)型（Geneticpolymorphism）使藥物代謝存在著種族和個體差異，尤其是CYP2C19和2D6。目前分為4種表型：

正常代謝型

EM,又稱快代謝型 （ExtensiveMetabolizer，占75-85%）;

缺乏代謝型

PM,又稱慢代謝型 （PoorMetabolizer,占5-10%）;

超速代謝型

UM（UltrarapidMetabolizer,占1-10%);

中間代謝型

IM（IntermediateMetabolizer,占10- 15%)(此型介于EM與PM之間）。17關于藥酶的基因多態(tài)性 18Transportersexpressedinthehumanhepatocyte18Transportersexpressedinth19甲苯磺丁脲CYP2C9CYP2C9*3清除率降低SUR1Exon18C/T或

T/T＋Exon16C/T或t/T聯合突變血漿C肽反應和胰島素反應均下降格列美脲CYP2C9CYP2C9*3血濃度升高CYP2C9CYP2C9*3血濃度升高，胰島素分泌增多，降糖效應增強二甲雙胍苯乙雙胍OCT1OCT2SLC22A1408Met>Val突變病人的有效率降低羅格列酮PPAR

PPAR

Pro12Ala突變者療效更佳易發(fā)生藥源性水腫瑞格列奈OATP1B1SLCO1B1T521CAUC增高CYP2C8CYP2C8*3AUC和Cmax降低40%那格列奈OATP1B1SLCO1B1T521CCmax和AUC增高CYP2C9CYP2C9*3血漿清除率下降發(fā)生低血糖的機率增高涉及降糖藥的PGx19甲苯磺丁脲CYP2C9CYP2C9*3清除率降低SUR120

為什么有些人應用二甲雙胍無效?

FDA;199520 為什么有些人應用二甲雙胍無效?

FDA;199521

二甲雙胍是治療T2D的一線藥物

減少肝糖的輸出

增加胰島素敏感

降低LDL和TG

降低C反應蛋白

減輕體重或保持

不引發(fā)低血糖風險

可引發(fā)惡心痙攣及腹瀉

罕見乳酸中毒

禁忌證:CHF,腎功不良,>80歲老人!21二甲雙胍是治療T2D的一線藥物減少肝22

在服用二甲雙胍的患者中,

有35-40%

禁食血糖水平未達標!

Diabet.Care1994,17,1100-1109 Diabet.Med.1994,11,953-960 Metforminisnotwithoutadverseeventssuchasdiarrheaandnauseathatoccurinabout30%ofpatients;oramoreseriousbutveryraresideeffect,lacticacidosis.Despiteanexceptionalefficacyandsafetyprofile,severalT2Ds(about38%)stillfailtoreachglycemicgoalsinmetformintherapy. PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:279–9122 在服用二甲雙胍的患者中,

有35-40%4-fold[95%CI2.5,α-糖苷酶抑制劑;“PrevalenceofDiabetesamongMenandWomeninChina”DiabetesCare2010;33:501~506如以６,５％為標準，則有77％的受訪者血糖控制不達標。TCF7L2:直接影響SU的療效;1,胰島素及其衍生物;MATE:MultidrugandtoxinextrusiongeneOCT1:由SLC22A1編碼,承載肝攝取;Furthermore,patientswithatleastonecopyoftheCYP2C9*2or*3allelewerelesslikelytoexperiencesulfonylureamonotherapytreatmentfailure小結:PGx與口服抗高血糖藥攜帶CYP2C9*3/*3的患者與攜帶野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,可增加低血糖的風險,特別是那格列奈劑量超過120mg時!如以６,５％為標準，則有77％的受訪者血糖控制不達標。IRS1:直接影響SU的療效;目前已將二者統(tǒng)一稱為PGx.ThereareseveralotherKCNJ11variants(whichincludeF333I,F35V,R201H,R201C,Q52R,I296L,L164P,G53S,G53R)andABCC8variants(whichincludeI182V,H1023Y,I1424Y,F132L)PGC-1α,peroxisomeproliferatoractivatedreceptorγcoactivator1α;lipoproteinlipasegene:其基因變異有S447S和S447XOCT1的基因多態(tài)性可使葡萄糖耐量試驗顯著降低。兩種最重要的CYP2C9基因多態(tài)性23臨床證明單用二甲雙胍易出現繼發(fā)性失效SecondaryFailureofMetforminMonotherapyinClinicalPractice

作者報告,在2004~2006年間,用二甲雙胍共治療T2D患者1,799例,以<7%HbA1C為指標,隨療程進展每年平均有17%的患者無效,即HbA1C>7%!

注:繼發(fā)性失效定義1,需加用或換用第二種降糖藥; 2,隨后的HbA1C≥7.5%。

DiabetesCare2010;33:501~5064-fold[95%CI2.23臨床證明單用二甲雙胍易24二甲雙胍在體內的轉運

二甲雙胍為一親水性有機陽離子(pKa12.4),是有機陽離子轉運體(organiccationtransporters;OCTs)包括OCT1,OCT2的底物,OCT1主要在肝細胞表達,OCT2則在腎細胞中表達,二者分別將二甲雙胍轉運至肝細胞內和腎臟上皮細胞內. Pharmaceuticals2010;3:2610-264624二甲雙胍在體內的轉運 二甲雙胍為一親水性有機陽離子(p25二甲雙胍的攝取及其作用機制LKB,aliasofserine-threoninekinase11(STK11);PGC-1α,peroxisomeproliferatoractivatedreceptorγcoactivator1α;TORC2,targetofrapamycincomplex2.J.Clin.Invest2007:17:1422-143125二甲雙胍的攝取及其作用機制LKB,aliasofs26涉及二甲雙胍的PGx

━轉運體基因多態(tài)性

OCTs

:Organiccationtransportergene (有機陽離子轉運體基因)

OCT1:由SLC22A1編碼,承載肝攝取;

OCT2:由SLC22A2編碼,承載腎排泄;

MATE:Multidrugandtoxinextrusiongene (多藥與毒素外排基因)

MATE1:由SLC47A1編碼,承載從肝細胞轉運 至膽汁;

MATE2:由SLC47A2編碼,承載腎排泄.

ActaPharm60;387~40626涉及二甲雙胍的PGx

━轉運體基因多態(tài)性OCTs:27OCTs的表達及其基因多態(tài)性

OCT1主要在肝細胞和腸上皮細胞表達,介導二甲雙胍在這些細胞的攝取;

OCT2,主要在遠端腎小管細胞表達,介導、促進包括二甲雙胍在內的許多生物異源性物質在尿中的排泄

OCT1的變異已知有12個:S14F,R61C,F160L,S189L,G220V,P341L,R342H,G401S,V408M,420del,G465R,R488M,其中標記為蘭色者為功能降低的轉運體。

PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:279–9127OCTs的表達及其基因多態(tài)性OCT1主要在肝細胞和28為什么二甲雙胍必需個體化給藥?

應用最廣泛;在美國處方量排名前15位!

治療指數窄;

為多因素病;

療效差異大;有的有效,有的無效,有的甚至發(fā)生乳酸中毒!

(MALArangefromthreetoninecasesper100,000patient-years)onceit develops,ithasbeenassociatedwitha50%to75%mortalityrate.

NEnglJMed.1998;338:265-6.Letter;

DiabetesCare.1999;22:925-7. Ellenhorn'smedicaltoxicology:

1997;728-731.

在肝臟起效;轉運體或肝功能影響很大

主經腎排泄;轉運體或腎功能影響很大28為什么二甲雙胍必需個體化給藥?應用最廣泛;在美國處方量29OCT1等位基因對二甲雙胍攝取的影響*P<0.01J.Clin.Invest2007:17:1422-143129OCT1等位基因對二甲雙胍攝取的影響*P<0.01J30OCT1等位基因對二甲

雙胍降糖作用的影響*P=0.012J.Clin.Invest2007:17:1422-143130OCT1等位基因對二甲

雙胍降糖作用的影響*P=0.31OCT1基因多態(tài)性顯著降低二甲雙胍的療效人體OCT1的基因多態(tài)性很多,其中有7個S14F,R61C,S189L,G220V,G401S,420del,G465R功能是降低的,如美國白人OCT1-420del約占20%;OCT1-R61C在美國人約占7%;OCT1的基因多態(tài)性,使肝細胞不能或減少攝取二甲雙胍發(fā)揮降糖作用,故療效顯著降低。OCT1的基因多態(tài)性可使葡萄糖耐量試驗顯著降低。

J.Clin.Invest2007:17:1422-143131OCT1基因多態(tài)性顯著降低二甲雙胍的療效人體OCT1的基32OCTs基因多態(tài)性顯著降低二甲雙胍的療效

凡攜帶OCTs

(SLC22A1)變異型等位基因者,口服二甲雙胍2h后,較攜帶野生型(正常人功能正常者)患者的AUC增大,血糖水平升高,尤其是攜帶420del者,終致二甲雙胍的療效更顯著降低! Pharmaceuticals2010;3:2610~264632OCTs基因多態(tài)性顯著降低二甲雙胍的療效 凡攜帶OCT33為什么20%歐洲人的二甲雙胍療效差?

研究表明,歐洲血統(tǒng)的患者中有20%是攜帶變異的OCT1基因,即使服用二甲雙胍,禁食血糖水平仍難以達標.33為什么20%歐洲人的二甲雙胍療效差? 研究表明,歐洲血34 OCT1基因多態(tài)性在中國和

日本人群的表達及其影響

中國和日本人群中極少數人可攜帶功能降低下的3個OCT1

等位基因:Q97K,P117LandR206C,則分別顯著降低肝細胞攝取二甲雙胍作用的62±4.3%;55±6.8%和22±1.5%,

JPharmacolExpTher.2010Oct;335(1):42-50.

34 OCT1基因多態(tài)性在中國和

日本人群的表35原發(fā)性磺脲類無效與繼發(fā)性磺脲類無效服用磺脲類藥物的患者中有10-20%,既使服用最大推薦劑量血糖水平仍然不能達標,稱為原發(fā)性磺脲類無效(“primarysulfonylureafailure”

Lancet1998,352,837-853服用磺脲類藥物的患者中有5-10%開始有效,以后逐漸無效,接近正常水也難以維持平,稱為繼發(fā)性磺脲類無效(“secondarysulfonylureafailure”)Diabet.Med.1998,15,297-303.是由于作用于KATP通道的、分別由KCNJ11

和ABCC8編碼的Kir6.2andSUR1受體以及代謝磺脲類藥物的CYP2C9發(fā)生變異;35原發(fā)性磺脲類無效與繼發(fā)性磺脲類無效服用磺脲類藥物的患者中36磺脲類的療效差異很大據報告,每年有5–7%服用磺脲類的患者發(fā)生繼發(fā)性無效;一項大規(guī)模隨機試驗━ADOPT(ADiabetesOutcomeProgressionTrial)表明,單用磺脲類5年失效率(禁食血糖>180mg/dl)高達34%,而羅格列酮為15%;二甲雙胍為21%;UKPDS試驗表明,每年約有1%服用磺脲類的患者發(fā)生嚴重低血糖!.

N.Engl.J.Med.2006;355(23):2427–244336磺脲類的療效差異很大據報告,每年有5–7%服用磺脲類的患Diabet.ActaPharm2010;60:387~406Metabolism(代謝)ACDCgene:adipocyteC1qandcollagendomain-containing (ACDC)gene,編碼adiponectin其基因變異有SNP45,SNP276,Cmax和AUC增高如以６,５％為標準，則有77％的受訪者血糖控制不達標。“PrevalenceofDiabetesamongMenandWomeninChina”（ExtensiveMetabolizer，占75-85%）;GeorgetownUniversityMedicalSchool脂蛋白酯酶(LDL)基因

多態(tài)性對TZDs的影響lipoproteinlipasegene:其基因變異有S447S和S447XFurthermore,patientswithatleastonecopyoftheCYP2C9*2or*3allelewerelesslikelytoexperiencesulfonylureamonotherapytreatmentfailureP450的基因多態(tài)型（Geneticpolymorphism）使藥物代謝存在著種族和個體差異，尤其是CYP2C19和2D6。Diabetes56:2178–2182,2007OCTs基因多態(tài)性顯著降低二甲雙胍的療效2,隨后的HbA1C≥7.TORC2,targetofrapamycincomplex2.Ratner,MD2007;11(5):291-302CYP2C19基因多態(tài)性對格

列齊特PK的影響(多劑量)37

磺脲類降糖機制

SchematicRepresentationofthePancreaticBetaCell,IllustratingtheRoleoftheATP-SensitivePotassium(KATP)ChannelinInsulinSecretion.NEnglJMed2004;350:1838-49.Diabet.37

磺脲類降糖機制

Schematic38

影響磺脲類作用的基因多態(tài)性ActaPharm.60(2010)387–406[transcriptionfactor1(TCF1]

[transcriptionfactor2(TCF2)]38 影響磺脲類作用的基因多態(tài)性ActaPharm.39涉及磺脲類的基因多態(tài)性

Kir6.2pore:為KATPchannels的亞單位,由KCNJ11gene編碼,系SU的靶點;

SUR1subunits:為KATPchannels的亞單位由ABCC8gene編碼,系SU的靶點; Inactivatingmutationscausethechanneltobeclosedandthustheβ-cellstoover-secreteinsulin,causinghyperinsulinaemic hypoglycaemia.Activatingmutationscausetheβ-celltobeunresponsivetoglucoseandthereforeareacauseofneonatal diabetesmellitus(NDM)

TCF7L2:直接影響SU的療效;

CYP2C9,CYP2C19:SU的代謝;

HNF1α&HNF1β:直接影響SU的療效;

IRS1:直接影響SU的療效;

NOS1AP:降低SU的療效. ActaPharm2010;60:387~40639涉及磺脲類的基因多態(tài)性Kir6.2pore:為40兩種最重要的CYP2C9基因多態(tài)性

CYP2C9*2:

是單核苷酸中的外顯子3位由CT), 其活性僅是正常功能者的40%左右;

CYP2C9*3:是單核苷酸中的外顯子7位由AC) , 其活性僅是正常功能者的10%左右;40兩種最重要的CYP2C9基因多態(tài)性 CYP2C9*2:41CYP2C9基因多態(tài)性顯著降低磺脲類的療效

Arecentpopulation-basedstudyofincidentsulfonylureausersfoundthatType2diabetespatientswithCYP2C9*2/*2,*2/*3or*3/*3genotypeswere3.4-times

morelikelytoachieveatreatmentHbA1coflessthan7%comparedwithCYP2C9wild-typehomozygotes.Furthermore,patientswithatleastonecopyoftheCYP2C9*2or*3allelewerelesslikelytoexperiencesulfonylureamonotherapytreatmentfailure

Clin.Pharmacol.Ther.2009;87(1):52–56

41CYP2C9基因多態(tài)性顯著降低磺脲類的療效 Arec42CYP2C9基因多態(tài)性顯著增加磺脲類的ADR CYP2C9polymorphismsmayalsoserveasusefulpredictorsofadverseeffects.Forexample,adifferentstudyshowedthatsulfonylurea-treatedpatientswhopossessedtheCYP2C9*3/*3or*2/*3genotypehad5.2-timestheoddsofaseverehypoglycemiceventthantheotherCYP2C9genotypegroups.

Br.J.Clin.Pharmacol.2005;60(1):103–106.

42CYP2C9基因多態(tài)性顯著增加磺脲類的ADR CYP2OCT2,主要在遠端腎小管細胞表達,介導、促進包括二甲雙胍在內的許多生物異源性物質在尿中的排泄1,胰島素及其衍生物;超速代謝型UM（UltrarapidMetabolizer,占1-10%);2007,64,67-74.“PrevalenceofDiabetesamongMenandWomeninChina”二甲雙胍21%ThereareseveralotherKCNJ11variants(whichincludeF333I,F35V,R201H,R201C,Q52R,I296L,L164P,G53S,G53R)andABCC8variants(whichincludeI182V,H1023Y,I1424Y,F132L)5,α-糖苷酶抑制劑;Pharmaceuticals(Basel).ActaPharm2010;60:387~4068,腸促胰島素激素擬似藥(Incretinhormonemimetics);4-fold[95%CI2.2007;11(5):291-302OCT2,主要在遠端腎小管細胞表達,介導、促進包括二甲雙胍在內的許多生物異源性物質在尿中的排泄全球現有十一大類抗糖尿病藥USD156+billion6,格列奈類胰島素促泌劑(Meglitinides);在肝臟起效;轉運體或肝功能影響很大(多藥與毒素外排基因)格列苯脲的療效與CYP2C9的基因多態(tài)性密切相關,如與攜帶純合子CYP2C9*3/*3,的患者,與攜帶野生型純合子CYP2C9*1/*1的患者相比,其口服清除率減少>1/2,依此給患者調整劑量極為重要。43CYP2C9基因多態(tài)性影響磺脲類的療效

攜帶雜合子CYP2C9*1/*2的患者可輕度減少格列 本脲的腎清除,較攜帶純合子CYP2C9*2/*2者降 低10%;

攜帶雜合子CYP2C9*1/*3和CYP2C9*2/*3的患 者可減少甲苯磺丁脲腎清除率50%;

攜帶純合子CYP2C9*3/*3的患者可顯著減少格 列本脲的腎清除。

ActaPharm2010;60:387~406OCT2,主要在遠端腎小管細胞表達,介導、促進包括二甲雙44

攜帶雜合子CYP2C9*1/*2和純合子CYP2C9*3/*3的患者,與攜帶野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,可分別減少甲苯磺丁脲、格列本脲以及格列吡嗪的腎清除率16%、50%和20%,

攜帶純合子CYP2C9*2/*2的患者,與攜帶野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,可分別減少甲苯磺丁脲、格列本脲的腎清除率75%和90%。CYP2C9基因多態(tài)性影響磺脲類的療效44 攜帶雜合子CYP2C9*1/*2和純合子CYP245為什么有些國人應用磺脲類易發(fā)生ADR?

Br.J.Clin.Pharmacol.2007,64,67-74.

因為亞洲人的PM占10-25%,而白人僅有2-6%。 如攜帶CYP2C19

PM的中國男性患者,服用格列齊特后的AUC,與攜帶野生型CYP2C9*1/*1的患者相比增加3.4-fold[95%CI2.5,4.7;P

<

0.01]

;其半衰期也從15.1h延長至44.5h(P

<

0.01);

相似的差別,在多劑量研究時也同樣存在,攜帶CYP2C19PM的患者與攜帶野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,AUCss,AUC0–∞andCmax分別增加

3.4倍

(95%CI2.9,4.0)、4.5倍(95%CI3.8,5.4)和2.9倍(95%CI2.4,3.4),(P

<

0.01),其半衰期也從13.5h延長至24.6

h(P

<

0.01).

45為什么有些國人應用磺脲類易發(fā)生ADR? Br.J.C46格列苯脲與CYP2C9基因多態(tài)性

(glyburideglyburide;優(yōu)降糖)

格列苯脲的療效與CYP2C9的基因多態(tài)性密切相關,如與攜帶純合子CYP2C9*3/*3,的患者,與攜帶野生型純合子CYP2C9*1/*1的患者相比,其口服清除率減少>1/2,依此給患者調整劑量極為重要。 ActaPharm.2010;60:387–406

近期Zeller等提岀將格列苯脲淘汰岀局,因顯著增加AMI死亡率。是否與患者基因變異相關? 《JCEM2010;95;4993~5002》

46格列苯脲與CYP2C9基因多態(tài)性

(glyburide10,胰高血糖素樣肽受體激動劑(GLP-1);利拉魯肽攜帶純合子CYP2C9*3/*3的患者可顯著減少格 列本脲的腎清除。4倍(95%CI2.BritishJournalofDiabetes&VascularDisease201111:10CYP2C8其基因變異有CYP2C8*3二甲雙胍的攝取及其作用機制DiabetesCare2010;33:501~506ADIPOQ:其基因變異有rs1501288和rs2241766涉及磺脲類的基因多態(tài)性兩種最重要的CYP2C9基因多態(tài)性TORC2,targetofrapamycincomplex2.為什么有些人應用二甲雙胍無效?攜帶雜合子CYP2C9*1/*2的患者可輕度減少格列 本脲的腎清除,較攜帶純合子CYP2C9*2/*2者降 低10%;全球現有十一大類抗糖尿病藥CYP2C9polymorphismsmayalsoserveasusefulpredictorsofadverseeffects.GeorgetownUniversityMedicalSchoolTransportersexpressedinthehumanhepatocyteLKB,aliasofserine-threoninekinase11(STK11);2010Oct;335(1):42-50.藥物代謝酶:如影響藥物代謝的細胞色素Ｐ450等 的多態(tài)性;LKB,aliasofserine-threoninekinase11(STK11);SLCO1B1有三個等位基因:521TT,521TC,521CC;47CYP2C9基因多態(tài)性與磺脲類等的清除率10,胰高血糖素樣肽受體激動劑(GLP-1);利拉魯肽47C48

相關生物標記物的基因多態(tài)性

對磺脲類作用的重要影響ThereareseveralotherKCNJ11variants(whichincludeF333I,F35V,R201H,R201C,Q52R,I296L,L164P,G53S,G53R)andABCC8variants(whichincludeI182V,H1023Y,I1424Y,F132L)PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:279–9148 相關生物標記物的基因多態(tài)性

對磺脲類作用的49CYP2C19基因多態(tài)性對格

列齊特PK的影響(單劑量)Br.J.Clin.Pharmacol.2007,64,67-7449CYP2C19基因多態(tài)性對格

列齊特PK的影響(單劑量)50CYP2C19基因多態(tài)性對格

列齊特PK的影響(多劑量)Br.J.Clin.Pharmacol.2007,64,67-7450CYP2C19基因多態(tài)性對格

列齊特PK的影響(多劑量51

磺脲類與TCF7L2變異

GoDARTS(GeneticsofDiabetesAuditandResearchTayside)study

方法:1997~July2006,901例口服磺脲類,945例口服二甲雙胍,研究轉錄因子7-相似物2(Transcriptionfactor7-like2;TCF7L2)的等位基因

rs12255372和rs7903146是否影響兩類藥物的作用;無效指標是用藥3~12個月后HbA1C>7%。

Diabetes56:2178–2182,200751 磺脲類與TCF7L2變異

GoDARTS52磺脲類與TCF7L2的變異

結果:

攜帶rs12255372T/T等位基因的患者與攜帶rs12255372G/G的患者相比,無效率的Oddsratio(OR)為1.95(95%CI1.23–3.06;P0.005),如以基線HbA1C相比,則OR為2.16[95%CI1.21–3.86], P=0.009);

攜帶rs7903146等位基因的患者其結果相似;

在二甲雙胍組未見此相關性。

Diabetes56:2178–2182,200752磺脲類與TCF7L2的變異 結果:53涉及格列奈類/二甲雙胍/

噻唑烷二酮的基因多態(tài)性ActaPharm.60(2010)387–40653涉及格列奈類/二甲雙胍/

噻唑烷二酮的基因多態(tài)性Act54涉及格列奈類的基因多態(tài)性CYP2C9其基因變異有CYP2C9*3CYP2C8其基因變異有CYP2C8*3SLCO1B1:solutecarrierorganicaniontransporterfamily,member1B1)其基因變異有521TT,521TC,521CCOATP:其基因變異有OATP

1B1IGF2BP2(insulin-likegrowthfactor2mRNAbindingprotein2)

Pharmaceuticals(Basel).2010August1;3(8):2610–2646 PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:279–9154涉及格列奈類的基因多態(tài)性CYP2C9其基因變異有CYP255

PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:279–91轉運體/藥酶基因多態(tài)性影響格列奈類的療效55PharmacogenomicsandPer562C9基因多態(tài)性影響格列奈類的清除

研究表明CYP2C9*3可減少格列奈類的清除,而CYP2C8*3則增加格列奈類的清除。

MolDiagnTher.2007;11(5):291-302562C9基因多態(tài)性影響格列奈類的清除 研究表明CYP2“PrevalenceofDiabetesamongMenandWomeninChina”Pharmacol.CYP2C19基因多態(tài)性對格

列齊特PK的影響(單劑量)7,胰島淀粉樣肽(Amylinanalogues);普蘭林肽注射液2007,64,67-74.凡攜帶OCTs(SLC22A1)變異型等位基因者,口服二甲雙胍2h后,較攜帶野生型(正常人功能正常者)患者的AUC增大,血糖水平升高,尤其是攜帶420del者,終致二甲雙胍的療效更顯著降低!截肢1+millionPharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:279–91━2010聯合國糖尿病日;中國藍光行動1999;22:925-7.OCT1的基因多態(tài)性可使葡萄糖耐量試驗顯著降低。T2DM是多基因/多因素疾病使心臟病與腦卒中增加3~4倍(US,CDC2007);為什么藥物的有效率不盡人意?7,胰島淀粉樣肽(Amylinanalogues);普蘭林肽注射液(多藥與毒素外排基因)這項調查啟動于２００９年，全國共有４１７家醫(yī)院、143,123名患者參與。PGC-1α,peroxisomeproliferatoractivatedreceptorγcoactivator1α;13August2010LKB,aliasofserine-threoninekinase11(STK11);ActaPharm2010;60:387~406OCT2,主要在遠端腎小管細胞表達,介導、促進包括二甲雙胍在內的許多生物異源性物質在尿中的排泄57 2C9基因多態(tài)性影響格列奈類的療效

攜帶CYP2C9*3的患者,可顯著降低那格列奈的清除率;而攜帶CYP2C9*2的患者,其藥動學參數與攜帶野生型CYP2C9*1的患者卻相似;

攜帶CYP2C9*3/*3的患者與攜帶野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,可增加低血糖的風險,特別是那格列奈劑量超過120mg時!

MolDiagnTher.2007;11(5):291-302“PrevalenceofDiabetesamong58

SLCO1B1基因多態(tài)性對格列奈類的影響

SLCO1B1有三個等位基因:521TT,521TC,521CC;

攜帶雜合子521TC和純合子521CC的患者與攜帶純合子521TT相比,可分別顯著增加那格列奈的血濃度83%和76%;半衰期延長78%,(p=0.036);

提示SLCO1B1基因多態(tài)性可顯著增加那格列奈血濃度,可能是減少了肝細胞的攝取所致。58SLCO1B1基因多態(tài)性對格列奈類的影響SLCO1B59涉及噻唑烷二酮類的基因多態(tài)性PPAR-γgene:過氧化物體增殖激活受體-γ基因變異有PPAR-γheterozygousgenotype(rs1801282;Pro12Ala)和

homozygousgenotype(Pro12Pro).lipoproteinlipasegene:其基因變異有S447S和S447XCYP2C8gene:其基因變異有CYP2C8*1/*3

CYP2C8*3/*3

ACDCgene:adipocyteC1qandcollagendomain-containing (ACDC)gene,編碼adiponectin其基因變異有SNP45,SNP276, SNP11377SLCO1B1:solutecarrierorganicaniontransporter family,member1B1)其基因變異有521TT,521TC,521CCADIPOQ:其基因變異有rs1501288和rs2241766PGC-1α(PPAR-γcoactivator):其基因變異有Thr394和Gly482

Pharmaceuticals(Basel).2010August1;3(8):2610–2646 PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:279–9159涉及噻唑烷二酮類的基因多態(tài)性PPAR-γgene:過氧60為什么有些患者TZDs無效?

TZDs未達標率:

羅格列酮(2mg/bid;26week)45.8%

羅格列酮(4mg/bid;26week) 36.1%

吡格列酮(45mg/d

;≥26weeks)

25.0% (空腹血糖降低不超過10%;12%患者HbA1c僅降低0.5%~1.0%)

TheJournalofClinicalEndocrinology&Metabolism200186:280-288

DiabetesCare2003;26:825~83160為什么有些患者TZDs無效? TZDs未達標率:61ACDC/S447S基因多態(tài)性對TZDs的影響PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:279–9161ACDC/S447S基因多態(tài)性對TZDs的影響Pharm62

脂蛋白酯酶(LDL)基因

多態(tài)性對TZDs的影響

研究發(fā)現,中國T2D患者服用吡格列酮,如攜帶純合子S447S,其達標率較攜帶其他基因多態(tài)性者更高,反之如攜帶S447X,則達標率較攜帶S447S患者降低>1/2,提示檢測LPL基因多態(tài)性可預測吡格列酮的療效。62 脂蛋白酯酶(LDL)基因

多態(tài)性對TZDs的影響63

脂聯素ADIPOQ等位基因

對羅格列酮療效的影響Pharmaceuticals(Basel).2010Aug1;3(8):2610-2646.63 脂聯素ADIPOQ等位基因

64PGx與噻唑烷二酮類的療效

首先,過氧化物體增殖激活受體-γ(PPAR-γ)基因變異有heterozygousgenotype(rs1801282;Pro12Ala)和

homozygousgenotype(Pro12Pro).

如攜帶Pro/Ala者,較攜帶Pro/Pro者顯著降低羅格列酮的禁食血糖水平和HbA1c水平;如攜帶Pro12Ala,

則PPAR-γ增加7.2倍

MolDiagnTher.2007;11(5):291-302 Pharmacogenomics2007;8:917~93164PGx與噻唑烷二酮類的療效 首先,過氧化物體增殖激活受65 CYP2C8/SLCO1B1基因多態(tài)性

對羅格列酮療效的影響

研究表明攜帶CYP2C8基因多態(tài)性者,可顯著改變羅格列酮的PK,并提高療效,而SLCO1B1

則否;

HumanGenomics2008;3:7~1665 CYP2C8/SLCO1B1基因多態(tài)性

66小結:PGx與口服抗高血糖藥BritishJournalofDiabetes&VascularDisease201111:10

66小結:PGx與口服抗高血糖藥BritishJourna67美國糖尿病協(xié)會2010年會重點

研討PGx與T2D的相關性 70th:PGxAbstractsfromtheAmericanDiabetesAssociation'sAnnualScientificSessions July07,2010 investigatingSNPsshowingvariablepatientresponsestocommonlyprescribedmedications;andanalyzinggeneticriskforconditionsthatcanheightenpeople'schancesofdevelopingdiabetes.67美國糖尿病協(xié)會2010年會重點

研討PGx與T2D的相關68PGx&抗高血糖藥

━主要關注三個基因多態(tài)性1,針對藥物ADME的OCT1和2C9/8/193A4;2,針對藥物受體的KCNJ11;3,針對疾病發(fā)展的TCF7L268PGx&抗高血糖藥

━主要關注三個基因多態(tài)性1,針對藥物69防治糖尿病達標

━我們的目的是什么?如何做得更好!

AchievingDiabetesTargets

Wherearewe,andhowcanwedobetter?RobertE.Ratner,MDMedStarResearchInstituteGeorgetownUniversityMedicalSchoolWashington,DC69防治糖尿病達標

━我們的目的是什么?如何做得更好! AOCT1的變異已知有12個:S14F,R61C,F160L,S189L,G220V,P341L,R342H,G401S,V408M,420del,G465R,R488M,其中標記為蘭色者為功能降低的轉運體。1,胰島素及其衍生物;國人服用降糖藥77%未達標Ellenhorn'smedicaltoxicology:1997;728-731.截肢1+millionCYP2C9基因多態(tài)性影響磺脲類的療效二甲雙胍的攝取及其作用機制國人服用降糖藥77%未達標CYP2C8/SLCO1B1基因多態(tài)性

對羅格列酮療效的影響━2010聯合國糖尿病日;中國藍光行動據報告,每年有5–7%服用磺脲類的患者發(fā)生繼發(fā)性無效;2C9基因多態(tài)性影響格列奈類的清除OCT1主要在肝細胞和腸上皮細胞表達,介導二甲雙胍在這些細胞的攝取;Diabetes56:2178–2182,2007影響磺脲類作用的基因多態(tài)性4-fold[95%CI2.注:黃色標記藥物系目前認為與基因多態(tài)性密切相關者這項調查啟動于２００９年，全國共有４１７家醫(yī)院、143,123名患者參與。受體或靶位:如β２腎上腺素能受體的多態(tài)性;攜帶rs12255372T/T等位基因的患者與攜帶rs12255372G/G的患者相比,無效率的Oddsratio(OR)為1.70

代結束語

UnaGlamoclijaprofessor:

Geneticpolymorphismsindiabetes:

Influenceontherapywithoralantidiabetics

迄今資料顯示,一系列基因影響著口服降糖藥的療效,為此,有關糖尿病個體化治療的成績與日俱增,特別是關注的焦點集中在如何保證劑量準確的領域,即防止因過量或不合理用藥所致的低血糖! PGx的發(fā)展為改善糖尿病的預后提供了科學依據,今后將更深入研究發(fā)展。

ActaPharm.60(2010)387–406OCT1的變異已知有12個:S14F,R61C,F71根據您的基因而選用藥物!基因身份證71根據您的基因而選用藥物!基因身份證72謝謝大家參與!72謝謝大家參與!73全球現有十一大類抗糖尿病藥1,胰島素及其衍生物;2,磺脲類;3,雙胍類;4,噻唑烷二酮類;5,α-糖苷酶抑制劑;6,格列奈類胰島素促泌劑(Meglitinides);7,胰島淀粉樣肽(Amylinanalogues);普蘭林肽注射液

8,腸促胰島素激素擬似藥(Incretinhormonemimetics);

艾塞那肽注射液9,二肽基肽酶Ⅵ抑制劑(DPP4-I);西他列汀10,胰高血糖素樣肽受體激動劑(GLP-1);利拉魯肽11,鈉-葡萄糖共同轉運體抑制劑(Sodium-GlucoseCo-TransportInhibitors;SGLTs-I

)。注:黃色標記藥物系目前認為與基因多態(tài)性密切相關者73全球現有十一大類抗糖尿病藥1,胰島素及其衍生物;注:黃色74國人服用降糖藥77%未達標中華醫(yī)學會糖尿病學分會2011年2月11日在“諾和諾德糖尿病論壇”上公布的一項糖尿病患者調查結果顯示：糖化血紅蛋白(HbA1C)以７％為標準，有６５％的受訪者不達標；如以６,５％為標準，則有77％的受訪者血糖控制不達標。

這項調查啟動于２００９年，全國共有４１７家醫(yī)院、143,123名患者參與。中華醫(yī)學會糖尿病學分會主任委員紀立農介紹說，這是國際上迄今規(guī)模最大的２型糖尿病患者調查，也突破了國內以往局限于大城市大醫(yī)院的調查范圍，受訪患者來自全國各地各級醫(yī)院。74國人服