藥物化學第七版第三章-外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物課件

第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

人民衛(wèi)生出版社第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

人民衛(wèi)生出版社1第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物局部麻醉藥組胺受體拮抗劑

腎上腺素受體激動劑

抗膽堿藥擬膽堿藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物局部麻醉藥組胺2神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)外周神經(jīng)中樞神經(jīng)抑制藥：鎮(zhèn)靜催眠藥等中樞興奮藥：咖啡因等傳入神經(jīng)：局部麻醉藥傳出神經(jīng)：傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥概述神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)外周神經(jīng)中樞神經(jīng)抑制藥：鎮(zhèn)靜催眠藥等中樞興奮3傳出神經(jīng)運動神經(jīng)—骨骼肌植物神經(jīng)—心肌、血管平滑肌、腺體傳出神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)去甲腎上腺素()乙酰膽堿()遞質(zhì)()：當神經(jīng)沖動到達神經(jīng)末梢時，在突觸部位從末梢釋放出的化學傳遞物。遞質(zhì)傳遞神經(jīng)的沖動和信號，與受體結合產(chǎn)生效應。傳出神經(jīng)運動神經(jīng)—骨骼肌植物神經(jīng)—心肌、血管平滑肌、腺體傳出4第一節(jié)擬膽堿藥

第一節(jié)擬膽堿藥

5簡介一類具有與乙酰膽堿相似作用的藥物按其作用環(huán)節(jié)和機制的不同，可分為：膽堿受體激動劑乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿的生物合成途徑簡介一類具有與乙酰膽堿相似作用的藥物乙酰膽堿的生物合成途6一、膽堿受體激動劑受體：位于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應器細胞膜上存在膽堿受體，對毒蕈堿（）較為敏感。受體：位于神經(jīng)節(jié)細胞和骨骼肌細胞膜上的膽堿受體，對煙堿（）比較敏感。膽堿受體激動劑：受體激動劑和受體激動劑臨床使用的是受體激動劑。膽堿酯類：乙酰膽堿的合成類似物；生物堿類：植物來源的生物堿及合成類似物。

毒蕈堿煙堿一、膽堿受體激動劑受體：位于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應器7.膽堿酯類受體激動劑名稱結構式臨床應用乙酰膽堿

—醋甲膽堿

口腔黏膜干燥癥；支氣管哮喘診斷劑卡巴膽堿

青光眼；縮瞳氯貝膽堿

腹氣脹；尿潴留.膽堿酯類受體激動劑名稱結構式臨床應用乙酰膽堿—醋甲8乙酰膽堿結構改造對所有膽堿能受體部位無選擇性，導致產(chǎn)生副作用。為季銨結構，不易透過生物膜，因此生物利用度極低?；瘜W穩(wěn)定性較差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。乙酰膽堿結構改造對所有膽堿能受體部位無選擇性，導致產(chǎn)生副作9膽堿酯類受體激動劑的構效關系膽堿酯類受體激動劑的構效關系10選擇性作用于受體，口服有效，且構型異構體的活性大大高于構型異構體。對胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高，對心血管系統(tǒng)的作用幾無影響。不易被膽堿酯酶水解，作用較乙酰膽堿長。臨床主要用于手術后腹氣脹、尿潴留以及其他原因所致的胃腸道或膀胱功能異常。代表藥物：氯貝膽堿選擇性作用于受體，口服有效，且構型異構體的活性大大高于構型異11.生物堿類受體激動劑名稱結構式臨床應用毒蕈堿

—毛果蕓香堿

青光眼檳榔堿驅(qū)絳蟲藥，瀉藥.生物堿類受體激動劑名稱結構式臨床應用毒蕈堿—毛果蕓12代表藥物：毛果蕓香堿叔胺類化合物，但在體內(nèi)仍以質(zhì)子化的季銨正離子為活性形式。具有膽堿受體激動作用，對汗腺、唾液腺的作用強大，造成瞳孔縮小，眼內(nèi)壓降低。臨床用其硝酸鹽或鹽酸鹽制成滴眼液，用于治療原發(fā)性青光眼。代表藥物：毛果蕓香堿叔胺類化合物，但在體內(nèi)仍以質(zhì)子化的季銨13毛果蕓香堿的穩(wěn)定性內(nèi)酯環(huán)在堿性條件下可被水解開環(huán)，生成無藥理活性的毛果蕓香酸鈉鹽而溶解。在堿性條件下，位發(fā)生差向異構化，生成無活性的異毛果蕓香堿。毛果蕓香堿的穩(wěn)定性內(nèi)酯環(huán)在堿性條件下可被水解開環(huán)，生成無藥理14毛果蕓香堿的衍生藥物前藥：生物利用度，化學穩(wěn)定性氨甲酸酯類似物：長效毛果蕓香堿的衍生藥物前藥：生物利用度，化學穩(wěn)定性氨甲酸酯類似15.選擇性受體亞型激動劑西維美林（）年上市，口腔干燥癥呫諾美林（）阿爾茨海默病.選擇性受體亞型激動劑西維美林（）16二、乙酰膽堿酯酶抑制劑膽堿能神經(jīng)興奮時釋放進入神經(jīng)突觸間隙的未結合于受體上的游離乙酰膽堿，會被乙酰膽堿酯酶（，）迅速催化水解，終結神經(jīng)沖動的傳遞。抑制將導致乙酰膽堿的積聚，從而延長并增強乙酰膽堿的作用。不與膽堿受體直接相互作用，屬于間接擬膽堿藥。在臨床上主要用于治療重癥肌無力和青光眼。新近開發(fā)上市的乙酰膽堿酯酶抑制劑類藥物，則主要用于抗老年性癡呆。二、乙酰膽堿酯酶抑制劑膽堿能神經(jīng)興奮時釋放進入神經(jīng)突觸間隙的17.乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機制可逆復合物乙?；笍V義堿催化乙?；傅乃庥坞x酶.乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機制乙?；笍V義堿催化乙18.乙酰膽堿的生物合成及降解在中，由構成的催化三聯(lián)體負責水解底物乙酰膽堿。首先三聯(lián)體之間的氫鍵作用使的羥基進攻乙酰膽堿的羰基碳，形成過渡態(tài)。此過渡態(tài)不穩(wěn)定，分解形成膽堿和乙?；浮Ｒ坏┨幱邗；癄顟B(tài)，就不能再與其他乙酰膽堿分子結合，因而是非活性的。乙酰化酶可迅速經(jīng)水解重新產(chǎn)生原來的活性和乙酸。這最后一步稱為酶的復活，對開發(fā)抗膽堿酯酶藥具有重要意義。.乙酰膽堿的生物合成及降解在中，由構成的催化三聯(lián)體負責水19.可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑生物堿類：毒扁豆堿

季銨類：溴新斯的明.可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑生物堿類：毒扁豆堿20代表藥物：溴新斯的明可逆性膽堿酯酶抑制劑，臨床供口服；甲硫酸新斯的明供注射用；用于重癥肌無力和術后腹氣脹及尿潴留。大劑量時可引起惡心、嘔吐、腹瀉、流淚、流涎等，可用阿托品對抗。代表藥物：溴新斯的明21溴新斯的明的發(fā)現(xiàn)溴新斯的明的發(fā)現(xiàn)22溴新斯的明與乙酰膽堿酯酶的相互作用過程在體內(nèi)與結合后，形成二甲氨基甲?；浮Ｓ捎诘瞎码娮訉Φ膮⑴c，其水解釋出原酶和二甲氨基甲酸的速度很慢，需要幾分鐘，而乙?；傅乃庵恍枰獛资撩?。因此導致乙酰膽堿的積聚，延長并增強了乙酰膽堿的作用，屬于可逆抑制劑。溴新斯的明與乙酰膽堿酯酶的相互作用過程在體內(nèi)與結合后，形成23溴新斯的明的結構特點化學結構由三部分組成季銨堿陽離子部分香環(huán)部分氨基甲酸酯部分陰離子部分可以是或溴新斯的明的結構特點化學結構由三部分組成24溴新斯的明同型藥物溴新斯的明溴吡斯的明芐吡溴銨地美溴銨溴新斯的明同型藥物溴新斯的明溴吡斯的明芐吡溴25第二節(jié)抗膽堿藥

第二節(jié)抗膽堿藥

26一、受體拮抗劑可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應器上的受體，呈現(xiàn)抑制腺體（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。臨床用于治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導致的內(nèi)臟絞痛等。分類：天然茄科生物堿類及其半合成類似物合成受體拮抗劑一、受體拮抗劑可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應器上的受體，27.茄科生物堿類受體拮抗劑阿托品

東莨菪堿

山莨菪堿

樟柳堿

.茄科生物堿類受體拮抗劑阿托品東莨菪堿山莨菪堿樟柳堿28托品的立體化學椅式構象船式構象托烷（莨菪烷）有兩個手性碳原子和，但由于內(nèi)消旋而無旋光性。托品有個手性碳原子、和，由于內(nèi)消旋也無旋光性。托品的立體化學椅式構象船式構象托烷（莨菪烷）29硫酸阿托品具有外周及中樞受體拮抗作用，但對和受體缺乏選擇性。解除平滑肌痙攣、抑制腺體分泌、抗心律失常、抗休克，臨床用于治療各種內(nèi)臟絞痛、麻醉前給藥、盜汗、心動過緩及多種感染中毒性休克。眼科用于治療睫狀肌炎癥及散瞳。還用于有機磷酸酯類中毒的解救。毒副作用：中樞興奮性。硫酸阿托品具有外周及中樞受體拮抗作用，但對和受體缺乏選30托品酸的立體化學天然：()托品酸托品酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋化，故為外消旋體。左旋體抗膽堿作用比消旋體強倍。左旋體的中樞興奮作用比右旋體強倍，毒性更大。所以臨床用更安全、也更易制備的外消旋體。托品酸的立體化學天然：()托品酸31阿托品的半合成類似物溴甲阿托品異丙托溴銨

后馬托品季銨鹽不能進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，分別用于消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)短時作用藥，用于眼科散瞳阿托品的半合成類似物溴甲阿托品32茄科生物堿類中樞作用阿托品

東莨菪堿

山莨菪堿

樟柳堿

氧橋的存在使中樞抑制作用增強，而羥基使分子極性增強，中樞作用減弱。茄科生物堿類中樞作用阿托品東莨菪堿山莨菪堿樟柳堿氧橋的33.合成受體拮抗劑藥效基本結構：氨基乙醇酯?；系拇蠡鶊F：阻斷受體功能合成受體拮抗劑的結構通式阿托品.合成受體拮抗劑藥效基本結構：氨基乙醇酯合成受體拮抗劑的34合成受體拮抗劑的構效關系和部分為較大基團，通過疏水性力或范德華力與受體結合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結合。當和為碳環(huán)或雜環(huán)時，可產(chǎn)生強的拮抗活性，兩個環(huán)不一樣時活性更好。和也可以稠合成三元氧蒽環(huán)。但環(huán)狀基團不能過大，如和為萘基時則無活性。格隆溴銨奧芬溴銨合成受體拮抗劑的構效關系和部分為較大基團，通過疏水性力或范德35合成受體拮抗劑的構效關系可以是，，或。由于為或時，可通過形成氫鍵使與受體結合增強，比為時抗膽堿活性強，所以大多數(shù)受體強效拮抗劑的為。鹽酸苯海索丙環(huán)定合成受體拮抗劑的構效關系可以是，，或。由于為或時，可通過形成36合成受體拮抗劑的構效關系是酯鍵，氨基醇酯類是，氨基醚類將去掉且為，氨基醇類將去掉且為，為酚苯基氨基酚類是酰胺或?qū)⑷サ羟覟榧柞０?，氨基酰胺類合成受體拮抗劑的構效關系是酯鍵，37合成受體拮抗劑的構效關系氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結構。、通常以甲基、乙基或異丙基等較小的烷基為好。上取代基也可形成雜環(huán)。環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離，以為最好，碳鏈長度一般在個碳原子之間，再延長碳鏈則活性降低或消失。合成受體拮抗劑的構效關系氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結構。、通38代表藥物：溴丙胺太林季銨化合物，不易透過血腦屏障，中樞副作用??；外周抗膽堿作用較強，神經(jīng)節(jié)阻斷作用弱。特點是對胃腸道平滑肌有選擇性，主要用于胃腸道痙攣和胃及十二指腸潰瘍的治療。代表藥物：溴丙胺太林季銨化合物，不易透過血腦屏障，中樞副作39溴丙胺太林的合成溴丙胺太林的合成40受體亞型選擇性拮抗劑哌侖西平替侖西平，，胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎受體亞型選擇性拮抗劑哌侖西平替侖西平，，胃及十二指41受體亞型選擇性拮抗劑奧騰折帕

喜巴辛

，竇性心動過緩，心傳導阻滯受體亞型選擇性拮抗劑奧騰折帕喜巴辛，竇性心動過緩，心傳42受體亞型選擇性拮抗劑索利那新

達非那新

，治療尿頻、尿失禁咪達那新

受體亞型選擇性拮抗劑索利那新達非那新，治療尿頻、尿失43二、受體拮抗劑受體的結構及功能：神經(jīng)節(jié)阻斷劑，在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗受體，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，現(xiàn)多被其他降壓藥取代。神經(jīng)肌肉阻斷劑，與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的運動終板膜上的受體結合，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，導致骨骼肌松弛。臨床用作麻醉輔助藥。二、受體拮抗劑受體的結構及功能：44神經(jīng)肌肉阻斷劑去極化型（）：肌松藥與受體結合并激動受體，使終板膜及鄰近肌細胞膜長時間去極化，阻斷神經(jīng)沖動的傳遞，導致骨骼肌松弛。非去極化型（）：肌松藥和乙酰膽堿競爭，與受體結合，因無內(nèi)在活性，不能激活受體，但是又阻斷了乙酰膽堿與受體的結合及去極化作用，使骨骼肌松弛，因此又稱為競爭性肌松藥?？山o予抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)。神經(jīng)肌肉阻斷劑去極化型（）：肌松藥與受體結合并激動受體，使終45合成膽堿受體拮抗劑四氫異喹啉類受體拮抗劑苯磺阿曲庫銨甾類受體拮抗劑泮庫溴銨合成膽堿受體拮抗劑四氫異喹啉類受體拮抗劑46苯磺阿曲庫銨避免了對肝、腎代謝的依賴性，解決了其他神經(jīng)肌肉阻斷劑應用中的一大缺陷－蓄積中毒問題。非去極化型肌松作用強度高，起效快（），維持時間短（約半小時），不影響心、肝、腎功能，無蓄積性，是比較安全的肌松藥。苯磺阿曲庫銨避免了對肝、腎代謝的依賴性，解決了其他神經(jīng)47阿曲庫銨的主要代謝方式:消除反應:酯水解反應阿曲庫銨的主要代謝方式:消除反應:酯水解反應48阿曲庫銨的同型藥物分子結構中有個手性中心，以，的苯磺順阿曲庫銨（）活性最強，為的倍，無引起組胺釋放和心血管副作用，已用于臨床。阿曲庫銨的同型藥物分子結構中有個手性中心，以，的苯磺順49阿曲庫銨的同型藥物多庫氯銨（）和米庫氯銨（），前者起效稍慢（），維持長（），為一長效藥物；而后者起效快（），維持短（），為一短效藥物。兩者均較安全。阿曲庫銨的同型藥物多庫氯銨（）和米庫氯銨（），前者起效稍50泮庫溴銨結構中環(huán)和環(huán)部分，各存在一個乙酰膽堿樣的結構片段，屬于雙季銨結構的肌松藥。雖為雄甾烷衍生物，卻無雄性激素作用。肌松作用較高，起效時間（），持續(xù)時間（），無神經(jīng)節(jié)阻滯作用，不促進組胺釋放，治療劑量時對心血管系統(tǒng)影響較小。大手術輔助藥首選藥物泮庫溴銨結構中環(huán)和環(huán)部分，各存在一個乙酰膽堿樣的結構片段51泮庫溴銨的同型藥物維庫溴銨羅庫溴銨哌庫溴銨瑞帕庫溴銨泮庫溴銨的同型藥物維庫溴銨羅庫溴銨哌庫溴銨52第三節(jié)腎上腺素受體激動劑

第三節(jié)腎上腺素受體激動劑

53簡介腎上腺素能神經(jīng)在調(diào)節(jié)血壓，心率，心力，胃腸運動和支氣管平滑肌張力等起很重要作用。腎上腺素能受體：能與去甲腎上腺素或腎上腺素結合的受體的總稱。腎上腺素能效應都以α，β受體為中介。α受體：α（α，α，α）α（α，α，α）β受體：β，β，β腎上腺素受體的所有已知亞型都屬于蛋白偶聯(lián)受體超家族。簡介腎上腺素能神經(jīng)在調(diào)節(jié)血壓，心率，心力，胃腸運動和支氣54腎上腺素的生物合成途徑由酪氨酸羥化酶（）將酪氨酸苯環(huán)位羥化生成多巴，再由芳香氨基酸脫羧酶將多巴脫羧生成多巴胺。之后在多巴胺羥化酶作用下生成去甲腎上腺素。在腎上腺髓質(zhì)會繼續(xù)發(fā)生甲基化生成腎上腺素。酪氨酸的羥化是此過程的限速步驟。腎上腺素的生物合成途徑由酪氨酸羥化酶（）55受體分布興奮結果興奮受體藥物的用途阻斷受體藥物的用途受體皮膚，黏膜，內(nèi)臟和腺體)引起血管、子宮收縮;)外周阻力增加，血壓升高止血、升壓、抗休克改善微循環(huán)，治療外周血管痙攣及血栓閉塞性脈管炎。受體心臟心肌興奮，收縮力增加，心率加快，排血量增加，血壓增加心臟驟停(一般不用)用于治療心律失常、緩解心絞痛及降低血壓。受體支氣管支氣管平滑肌松弛、擴張血管平喘、改善微循環(huán)受體分布興奮結果興奮受體藥物的用途阻斷受體藥物的用途56按作用方式分類:.直接作用藥可直接與腎上腺素受體結合，興奮受體而產(chǎn)生作用的藥物；即腎上腺素受體激動劑。.間接作用藥不與腎上腺素受體結合，但能促進腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)，增加受體周圍去甲腎上腺素濃度而發(fā)揮作用。.混合作用藥兼有直接和間接作用的藥物。

β苯乙胺衍生物

擬腎上腺素藥物的結構通式：按作用方式分類: 57代表性擬腎上腺素藥物

腎上腺素去甲腎上腺素()異丙腎上腺素多巴胺()沙丁胺醇麻黃堿代表性擬腎上腺素藥物58.腎上腺素性質(zhì)：分子中存在鄰苯二酚結構。遇空氣或其他弱氧化劑、日光、熱及微量金屬離子均能使其氧化生失活。加入抗氧劑如焦亞硫酸鈉可防止氧化。儲藏時應避光且避免與空氣接觸。β碳上的醇羥基通過形成氫鍵與受體相互結合，其立體結構對活性有顯著影響。腎上腺素：構型是構型的倍。.腎上腺素性質(zhì)：59腎上腺素的合成腎上腺素的合成60臨床應用腎上腺素易被消化液分解，不宜口服，常成鹽酸鹽或酒石酸注射使用。腎上腺素可以興奮α和β受體，用于過敏性休克、心臟驟停和支氣管哮喘的急救。制止鼻黏膜和牙齦出血。臨床應用腎上腺素易被消化液分解，不宜口服，常成鹽酸鹽或酒石酸61.去甲腎上腺素作用于α受體，對β受體作用很弱；強烈的收縮血管作用，臨床上用于升高血壓，靜注治療各種休克；興奮心臟和抑制平滑肌作用較弱。.去甲腎上腺素作用于α受體，對β受體作用很弱；62.多巴胺體內(nèi)合成去甲腎上腺素和腎上腺素的前體。作用于α和β受體，對心臟的β受體有一定的選擇性。用于慢性心功能不全和休克的急救。.多巴胺體內(nèi)合成去甲腎上腺素和腎上腺素的前體。63.麻黃堿從麻黃中分離提取得到；對α和β受體都有激動作用；極性降低，親脂性增加，易透過血腦屏障進入，具有較強的中樞興奮作用；口服有效，治療支氣管哮喘、過敏性反應、鼻塞及低血壓等。苯環(huán)上無酚羥基，α碳上帶有一個甲基，空間位阻增大，不易被代謝，穩(wěn)定性增加，活性低于腎上腺素，但作用時間比腎上腺素大大延長。.麻黃堿從麻黃中分離提取得到；苯環(huán)上無酚羥基，α碳上帶有64四個光學異構體中只有()麻黃堿(，)有顯著活性，為左旋體。四個光學異構體中只有()麻黃堿(，)有顯著活性，為左旋體。65作用于β(β,β）受體，擴張支氣管，加快心率。臨床上用于治療支氣管哮喘，但會產(chǎn)生心臟興奮的副作用。.異丙腎上腺素作用于β(β,β）受體，擴張支氣管，加快心率。.異丙腎上腺素66.沙丁胺醇選擇性β受體激動劑。對心臟β受體激動作用弱?？诜行?，作用時間較長。臨床上用于治療支氣管哮喘，哮喘型支氣管炎和肺氣腫患者的支氣管痙攣。療效肯定，安全可靠，劑型齊全，屬于重鎊炸彈藥物。.沙丁胺醇選擇性β受體激動劑。67沙丁胺醇的合成沙丁胺醇的合成68取代基對α，β受體的選擇性有顯著影響，若無取代基主要是α受體樣作用，取代基逐漸增大，β受體效應變強。β起平喘作用，β有心臟毒性。不同的取代基對β受體的亞型有選擇性，如叔丁基只對β受體有作用，而異丙基對一般的β受體都有作用，如異丙腎上腺素。沙丁胺醇結構中的叔丁氨基對其作用的選擇性至關重要。取代基對α，β受體的選擇性有顯著影響，若無取代基主要是α受體69增大取代側(cè)鏈的藥物：沙甲胺醇、沙美特羅長而無極性的側(cè)鏈也使作用強而持久，為目前治療哮喘夜間發(fā)作和哮喘維持治療的理想藥物。沙甲胺醇（）沙美特羅（）沙丁胺醇的同類藥物增大取代側(cè)鏈的藥物：沙甲胺醇、沙美特羅沙甲胺醇（）沙美特羅（70其他受體激動劑吡布特羅特布他林克侖特羅福莫特羅其他受體激動劑吡布特羅特布他林克侖特羅福莫特羅71苯乙醇胺類擬腎上腺素藥物的構效關系苯乙醇胺類擬腎上腺素藥物的構效關系72第四節(jié)組胺受體拮抗劑

第四節(jié)組胺受體拮抗劑

73簡介組胺是由組氨酸脫羧酶催化使組氨酸脫羧形成的。是體內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì)，參與很多復雜的生理過程，通常與肝素蛋白質(zhì)形成粒狀復合物存在于肥大細胞中，受到外界刺激時，向細胞間液中釋放組胺。分布于肺、胃腸道和皮膚；當變態(tài)反應或理化刺激(如食物，動物毛發(fā)，花粉，灰塵或多糖蛋白質(zhì)等)時，釋放組胺，肝素，蛋白水解酶，等，引起變態(tài)反應性或過敏性反應；這是由于游離組胺與肌體中相應的受體作用而產(chǎn)生的生理反應。簡介組胺是由組氨酸脫羧酶催化使組氨酸脫羧形成的。74組胺與組胺各種受體亞型作用可產(chǎn)生不同效應：：存在于支氣管、胃腸道平滑肌及其他多種組織。影響腸道、子宮、支氣管等平滑肌收縮，毛細管壁舒張，血管壁滲透壓增加，產(chǎn)生水腫和癢感。：存在于胃及十二指腸細胞膜。促使胃酸增加，潰瘍形成。：存在于腦神經(jīng)細胞及肥大細胞上，作用機制尚未完全確定。組胺與組胺各種受體亞型作用可產(chǎn)生不同效應：75與組胺受體相對應，抗組胺藥分為：受體拮抗劑：用于治療變態(tài)反應性疾病如過敏性哮喘，鼻炎和蕁麻疹以及暈動癥如暈車、船等。受體拮抗劑：用于胃潰瘍的治療，與質(zhì)子泵抑制劑一起構成抗消化性潰瘍藥，在消化系統(tǒng)藥物中介紹。與組胺受體相對應，抗組胺藥分為：76抗組胺藥可阻斷組胺釋放，也可阻斷組胺與受體結合。經(jīng)典的抗組胺藥物（第一代）：脂溶性很高，通過血腦屏障進入中樞，產(chǎn)生中樞抑制的副作用。另外對受體的針對性不強，出現(xiàn)了抗其他神經(jīng)遞質(zhì)的副作用。非鎮(zhèn)靜的受體拮抗劑（第二代）：中樞抑制作用很小或沒有?？菇M胺藥可阻斷組胺釋放，也可阻斷組胺與受體結合。經(jīng)典的抗組胺77受體拮抗劑的分類受體拮抗劑的分類78.乙二胺類受體拮抗劑具有如下基本結構，式中可為苯基、對位取代苯基或噻吩基；’常為苯基或吡啶基，及’常為甲基，也可環(huán)合成雜環(huán)。抗組胺作用弱于其他結構類型，并具有中等程度的中樞鎮(zhèn)靜作用，還可引起胃腸道功能紊亂，局部外用可引起皮膚過敏。.乙二胺類受體拮抗劑具有如下基本結構，式中可為苯基、對位取代79.乙二胺類受體拮抗劑芬苯扎胺美吡拉敏

曲吡那敏安他唑啉

.乙二胺類受體拮抗劑芬苯扎胺80.氨基醚類受體拮抗劑用（’）代替乙二胺類的（’）部分就成為氨基醚類。第一代氨基醚類受體拮抗劑有明顯的中樞鎮(zhèn)靜作用和抗膽堿作用，常見嗜睡、頭暈、口干等不良反應，但胃腸道反應的發(fā)生率較低。部分藥物在常用量時就可治療失眠。對于兩個芳基不同的氨基醚類手性藥物，其構型體的活性通常高于構型體。.氨基醚類受體拮抗劑用（’）代替乙二胺類的（’）部分就成為氨81.氨基醚類受體拮抗劑苯海拉明茶苯海明氯馬斯汀司他斯汀非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，屬于第二代抗組胺藥物常用抗暈動病藥.氨基醚類受體拮抗劑苯海拉明82.丙胺類受體拮抗劑乙二胺類中的（’）被（’）置換，或?qū)被杨愔械娜サ簦统蔀楸奉惪菇M胺藥。與乙二胺類、氨基醚類、三環(huán)類等傳統(tǒng)抗組胺藥相比，丙胺類抗組胺作用較強而中樞鎮(zhèn)靜作用較弱，產(chǎn)生嗜睡現(xiàn)象較輕。.丙胺類受體拮抗劑乙二胺類中的（’）被（’）置換，或?qū)被?3代表藥物：馬來酸氯苯那敏抗組胺作用較強，用量少，副作用小，適用于小兒。臨床主要用于過敏性鼻炎，皮膚黏膜的過敏，蕁麻疹，血管舒張性鼻炎，枯草熱，接觸性皮炎以及藥物和食物引起的過敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。因含有一個手性中心，存在一對光學異構體。其構型的右旋體的活性比消旋體約強二倍，急性毒性也較小。構型的左旋體的活性僅為消旋體的。撲爾敏為消旋的。代表藥物：馬來酸氯苯那敏抗組胺作用較強，用量少，副作用小，84馬來酸氯苯那敏的合成馬來酸氯苯那敏的合成85.丙胺類受體拮抗劑烯丙酸基使其具有相當?shù)挠H水性而難以進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，故無鎮(zhèn)靜作用。型（反式）異構體的活性大大高于型（順式）體。臨床適用于過敏性鼻炎、花粉病、蕁麻疹、皮膚劃痕癥等。阿伐斯汀

.丙胺類受體拮抗劑烯丙酸基使其具有相當?shù)挠H水性而難以進入中樞86.三環(huán)類受體拮抗劑將上述各類分子中的兩個芳環(huán)的鄰位相互連結，即構成三環(huán)類受體拮抗劑。為氮原子，為硫原子時，即成為吩噻嗪類變成雜化的碳原子，為生物電子等排體基置換，即成為賽庚啶將賽庚啶進一步衍化，產(chǎn)生氯雷他定賽庚啶.三環(huán)類受體拮抗劑將上述各類分子中的兩個芳環(huán)的鄰位相互連結，87代表藥物：氯雷他定（氯二氫苯并[]環(huán)庚烷[]吡啶亞基羧酸乙酯為強效選擇性受體拮抗劑，但沒有抗膽堿能活性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用，屬于第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。與其他三環(huán)類抗組胺藥的主要區(qū)別是，用中性的氨基甲酸酯代替了堿性叔胺結構，此變化被認為直接導致其中樞鎮(zhèn)靜作用的降低。代表藥物：氯雷他定（氯二氫苯并[]環(huán)庚烷[]吡啶亞基羧酸乙88代表藥物：氯雷他定在肝臟迅速而廣泛地代謝，代謝產(chǎn)物主要為去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定，），仍具有受體拮抗作用，結合后經(jīng)腎消除。代表藥物：氯雷他定在肝臟迅速而廣泛地代謝，代謝產(chǎn)物主要為去乙89氯雷他定的合成氯雷他定的合成90.哌嗪類受體拮抗劑用（’）代替乙二胺類的（’），并將兩個氮原子組成一個哌嗪環(huán)，就構成了哌嗪類抗組胺藥。此類藥物除具有較強的受體拮抗劑作用外，又各有特點，有的有平喘效果；有的具有抗暈動作用；還有的具有鈣離子通道阻斷作用。.哌嗪類受體拮抗劑用（’）代替乙二胺類的（’），并將兩個91代表藥物：鹽酸西替利嗪[[（氯苯基）苯基甲基]哌嗪基]乙氧基乙酸二鹽酸鹽由于易離子化，不易透過血腦屏障，進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的量極少，屬于非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，是第二代抗組胺藥的代表藥物之一。服藥后，很快和很好地被吸收，作用時間長。絕大部分未起變化而經(jīng)腎消除。未見心臟毒副作用。代表藥物：鹽酸西替利嗪[[（氯苯基）苯基甲基]哌嗪基]乙氧92.哌嗪類受體拮抗劑美克洛嗪桂利嗪氟桂利嗪.哌嗪類受體拮抗劑美克洛嗪93.哌啶類受體拮抗劑限制藥物進入中樞和提高藥物對受體的選擇性，使設計和尋找新型抗組胺藥的指導思想，并由此發(fā)展出了非鎮(zhèn)靜性（）受體拮抗劑。前述的（氨基醚類）、（丙胺類）、（三環(huán)類）和（哌嗪類）都屬于非鎮(zhèn)靜性受體拮抗劑。和就是通過引入親水性基團使藥物難以通過血腦屏障進入中樞，克服鎮(zhèn)靜作用的。而和則是對外周受體有較高的選擇性，避免中樞副作用。其他的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥大多屬于哌啶類選擇性外周受體拮抗劑。.哌啶類受體拮抗劑限制藥物進入中樞和提高藥物對受體的選擇性，94代表藥物：咪唑斯汀不具中樞鎮(zhèn)靜作用，但優(yōu)于其他第二代受體拮抗劑具有雙重作用：組胺受體拮抗劑；有效抑制其他炎性介質(zhì)的釋放。不良反應極少，無顯著的抗膽堿能樣作用，對體重的影響極弱，特別是當劑量增加達推薦劑量的倍也未發(fā)現(xiàn)明顯的心臟副作用。主要代謝途徑為在肝中的葡萄糖醛酸化，不經(jīng)Ｐ代謝，且其代謝物無抗組胺活性。代表藥物：咪唑斯汀不具中樞鎮(zhèn)靜作用，但優(yōu)于其他第二代受體拮抗95咪唑斯汀的合成咪唑斯汀的合成96組胺受體拮抗劑的結構特點組胺受體拮抗劑的結構特點97第五節(jié)局部麻醉藥

第五節(jié)局部麻醉藥

98全身麻醉藥和局部麻醉藥麻醉藥分為全身麻醉藥和局部麻醉藥。全身麻醉藥作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括吸入性麻醉藥和靜脈注射麻醉藥，使其受到可逆性抑制，從而使意識、感覺特別是痛覺消失和骨骼肌松弛。局部麻醉藥作用于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干，可逆性地阻斷感覺神經(jīng)沖動的傳導，在意識清醒的條件下引起局部組織暫時痛覺消失，以便順利地進行外科手術。全身麻醉藥和局部麻醉藥麻醉藥分為全身麻醉藥和局部麻醉藥。99局部麻醉藥以普魯卡因為代表的酯類和以利多卡因為代表的酰胺類為主。還包括氨基醚類、氨基酮類、氨基甲酸酯類、脒類等多種結構類型。構效關系不明顯。局麻藥發(fā)展提供了從天然活性產(chǎn)物入手進行藥化研究的經(jīng)典例證。局部麻醉藥以普魯卡因為代表的酯類和以利多卡因為代表的酰胺類為100年從古柯樹葉中提取到一種生物堿，命名為可卡因（），年作為局麻藥應用?？煽ㄒ蛴信d奮中樞的作用，已成為國際上主要的毒品之一。年從古柯樹葉中提取到一種生物堿，命名為可卡因（），年作101用其他羧酸代替，麻醉作用降低或消失——藥效基團。甲氧羰基去掉有活性，說